疾病的單基因遺傳 - 副本.ppt

1、05疾病單基因Monogenic Inheritance，疾病單基因，系統(tǒng)分析常染色體顯性遺傳病遺傳常染色體隱性遺傳病遺傳x鏈顯性遺傳病遺傳x鏈隱性遺傳病遺傳y鏈遺傳病遺傳影響單基因病分析的因素，序言單基因病人基因病分類多基因單基因遺傳病(single-gene disorder，monogenic disorder )疾病的發(fā)生主要由一對(duì)等位基因控制，它們的傳遞方式遵循孟德爾遺傳律。 單基因遺傳病分類：常染色體遺傳常染色體顯性遺傳常染色體顯性遺傳x伴性遺傳x伴性遺傳x伴性遺傳顯性遺傳y連鎖遺傳、系統(tǒng)系統(tǒng)分析(pedigree analysis )、系統(tǒng)系統(tǒng)以先證者(proband )開始，追

2、溯調(diào)查了其全家人(直系親屬和旁系親屬)， 先證者(proband )是某家族中首次被醫(yī)生或遺傳研究者發(fā)現(xiàn)的患有某種遺傳病的患者或具有某種性狀的成員。 常染色體顯性遺傳病遺傳(autosomal dominant inheritance )、一、常染色體顯性遺傳典型系統(tǒng)、二、染色體顯性遺傳病雜合子患者與正常人的婚姻圖解、三、常染色體完全顯性遺傳的特點(diǎn)是病原基因在常染色體上的系統(tǒng)譜中可見(jiàn)本病的連續(xù)傳遞， 也就是說(shuō)，通常連續(xù)幾代出現(xiàn)患者的父母沒(méi)有生病的時(shí)候，孩子一般不會(huì)生病(除非發(fā)生新的基因突變)。 常染色體顯性遺傳病例，家族性高膽固醇血癥急性間歇性卟啉癥骨形成不全神經(jīng)纖維瘤多發(fā)性家族性結(jié)腸息肉蛋白

3、生成障礙性貧血肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良，如蜘蛛樣指綜合征、主動(dòng)脈畸形，如蜘蛛樣指綜合征，如神經(jīng)纖維瘤常染色體隱性遺傳病的遺傳，一、 常染色體隱性遺傳典型系統(tǒng)、三、常染色體完全隱性遺傳的特征是，由于基因在常染色體上，所以無(wú)論其發(fā)生在性別上，男女的發(fā)病機(jī)會(huì)都是相等的。 系統(tǒng)譜中患者的分布經(jīng)常發(fā)布，通常未見(jiàn)連續(xù)傳遞現(xiàn)象，有時(shí)整個(gè)系統(tǒng)譜中只有先證者一個(gè)患者的患者父母表型通常正常，但都是病原基因攜帶者，此時(shí)患兒出生的可能性約占1/4，患兒正常同胞稱這是因?yàn)樗麄儊?lái)自共同的祖先，往往有共同的基因。 二、常染色體隱性遺傳病雜合子患者與正常人的婚姻圖解，四、常染色體隱性遺傳病例，長(zhǎng)狀細(xì)胞貧血嬰兒黑朦朧性白癡貧血無(wú)同型半

4、胱氨酸尿癥富家族性共濟(jì)失調(diào)半乳糖血癥肝豆?fàn)詈俗冃哉扯嗵抢鄯e癥型，如嬰兒黑朦朧性癡呆如肝豆?fàn)詈俗冃?、x連鎖顯性遺傳病的遺傳x連鎖顯性遺傳病典型系統(tǒng)，二、x連鎖顯性遺傳病結(jié)婚圖解，三、x連鎖顯性遺傳特征：人群中的女性患者比男性患者多約兩倍，前者病情較輕的患者父母中必有一人是該病患者的男性患者的女兒都是患者，兒子都是正常女性患者(雜合子)的孩子中各50個(gè)系譜常見(jiàn)連續(xù)傳遞現(xiàn)象，這與常染色體顯性遺傳一致。x連鎖顯性遺傳病的例子，口指綜合征型高氨血癥型(缺少鳥氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶) Alport綜合征色素失調(diào)癥，例如色素失調(diào)，例如抗維生素d佝僂病，例如抗維生素d佝僂病，例如口指綜合征父母沒(méi)有生病時(shí)，兒子是發(fā)

5、病兒子發(fā)病的話，母親確實(shí)是攜帶者，女兒也有1/2的可能性是攜帶者。 男性患者的兄弟、祖父、姑姑、姑姑的表姐、侄子、孫子等如果也有可能患者的女性是患者，那么父親也一定是患者，母親也一定是攜帶者。 x鏈隱性遺傳病的例子，色盲魚鱗癬Lesch-Nyhan綜合征眼白化癥Hunter綜合征無(wú)c型球蛋白血癥Fabry病(糖鞘脂積存癥) Wiskott-Aldrich綜合征G-6-PD缺乏癥腎性尿崩癥慢性肉芽腫病b，例如魚鱗癥，例如色盲、y鏈遺傳y連鎖遺傳病的遺傳典型系統(tǒng)，三、y連鎖遺傳病的遺傳特征：具有y連鎖基因者均為男性，這些基因與y染色體一起傳遞，父轉(zhuǎn)子、子代傳孫，故稱為全男性遺傳。 y連鎖遺傳病的遺

6、傳例如外耳道多毛、影響單基因遺傳病分析的因子、表達(dá)度expressivity在基因個(gè)體中的表達(dá)程度，或在具有同一基因型的個(gè)體或同一個(gè)體的不同部位，根據(jù)各自的遺傳背景表達(dá)程度不同。 例如，多指癥的病原基因可以表現(xiàn)左右手指數(shù)的多少差異。 外顯率penetrance是某顯性基因(雜態(tài))或純顯性基因在一組中表達(dá)的比例。 外顯率等于100時(shí)，小于“完全外顯”(complete penetrance) 100時(shí)為外部顯示不全或不完全外部顯示(incomplete penetrance )。 以多指(腳趾)癥為例，調(diào)查了某個(gè)集團(tuán)，推定擁有該病原基因的個(gè)體數(shù)為25人，實(shí)際上擁有多指(腳趾)表型的人有20人。

7、因此，調(diào)查對(duì)象組中該病原基因的外顯率為20/25100=80。 模擬表型phenocopy由于環(huán)境要素的作用，個(gè)體的表型與某特定基因的表型正好相同或相似，這種環(huán)境要素的表型稱為模擬表型。 例如先天性聾啞/藥物聾啞，基因多效性genetic pleiotropy一個(gè)基因可以決定或影響多個(gè)性狀。 例如半乳糖血癥：智力低下黃疸腹水肝硬化白內(nèi)障肝豆?fàn)詈俗冃愿螕p傷神經(jīng)異常肝豆?fàn)詈俗冃曰颊呱窠?jīng)組織病變肝豆?fàn)詈俗冃曰颊吒闻K病變，遺傳異質(zhì)性genetic heterogeneity例如智力低下： Tay-Sachs/PKU/半乳糖血癥，遺傳早顯antant 一些遺傳病(通常是顯性遺傳病)是指連續(xù)幾代的遺傳中，

8、發(fā)病年齡早，病情嚴(yán)重程度增加。 例如，延遲顯性delayed dominance異質(zhì)結(jié)子在生命初期，原因基因未表達(dá)或表達(dá)但不足以引起明顯的臨床表達(dá)，僅在達(dá)到一定年齡后才表達(dá)疾病，這種顯性形式稱為延遲顯性。 例如，亨廷頓舞蹈病在3040歲之間經(jīng)常發(fā)病。 從屬性遺傳sex-conditioned inheritance位于常染色體上的基因，根據(jù)性別的不同，男女的分布比例的不同和基因表達(dá)的程度的不同。 例如脫毛，有限的基因sex-limited inheritance常染色體上的基因，由于基因表達(dá)的性別限制，只能用一種性別表達(dá)，而用另一種性別完全不能表達(dá)。 例如，女性子宮陰道積水癥、男性前列腺癌等。

9、不完全顯性遺傳incomplete dominace也被稱為半顯性(semi-dominance )遺傳。 這是因?yàn)楫愘|(zhì)結(jié)Dd的表達(dá)介于顯性同質(zhì)結(jié)Dd和隱性同質(zhì)結(jié)Dd的表型之間，即異質(zhì)結(jié)Dd中顯性基因d和隱性基因d的作用在一定程度上表達(dá)。 例如，PTC品味能力TTTTTTPTTPTC品味者雜合品味者的食盲1/7500001/3000000 1/50000 1/24000是由于不規(guī)則顯性基因或異質(zhì)結(jié)基因的顯性基因由于某種原因不顯示相應(yīng)的性狀，在系統(tǒng)中出現(xiàn)隔世的共顯性(CCD 例如，ABO血型(IA和IB的共顯性)血型基因型AB型IA IB A型IA i /IA IA B型IB i/IB IB O

10、型ii，基因模板基因打印越來(lái)越多的研究是一個(gè)個(gè)體的相同染色體(或?qū)?yīng)的一對(duì)等位基因) 為了表示的是功能上的不同，它們變化時(shí)，形成的表型也不同，這種現(xiàn)象被稱作遺傳印記或基因組印記(genomic imprinting )、親印記(parental imprinting )。 例如，Huntington舞蹈病的母親未呈現(xiàn)早發(fā)現(xiàn)象的父親呈現(xiàn)早發(fā)現(xiàn)象，x染色體使X inactivation即Lyon假說(shuō)失活，女性的2條x染色體從胚胎發(fā)育初期隨機(jī)失去其中1條，因此與女性的2條x染色體有嵌合現(xiàn)象。 同一基因發(fā)生不同變異同一基因的不同變異引起顯性或隱性遺傳病。例如，珠蛋白基因突變導(dǎo)致地中海貧血127谷氨酰胺

11、脯氨酸、-Houston-地中海貧血AD 26谷氨酸賴氨酸、-E-地中海貧血、AR、同一基因產(chǎn)生顯性或隱性突變的例子， 遺傳病名稱基因名稱常染色體顯性病例常染色體隱性病例全身性甲狀腺激素受體-1 3p24.3全身性甲狀腺素抵抗性全身性甲狀腺素抵抗性(THRB，甘340精) (THRB，外顯子4-10缺損)營(yíng)養(yǎng)不良型大膠原蛋VII型(COL7A1； 3p21.3 )顯性營(yíng)養(yǎng)不良型大皰性隱性營(yíng)養(yǎng)不良型大皰性表皮松弛表皮松弛(COL7A1，甜2040絲) (COL7A1，甲硫氨酸)和垂體激素垂體特異性轉(zhuǎn)錄因子(PIT1； 3p11 )垂體激素缺乏癥聯(lián)合垂體激素缺乏癥聯(lián)合(PIT1，精271色) (P

12、IT1，精172終止)視網(wǎng)膜色素視紫質(zhì)(RHO； 3q21-q24 )改性視網(wǎng)膜色素改性-4視網(wǎng)膜色素改性(視紫質(zhì)相關(guān)視網(wǎng)膜(RHO、內(nèi)含子4色素改性、RHO、層23組) (RHO、內(nèi)含子4給藥、1，G-T )先天性肌強(qiáng)直氯離子通道7q35 )先天性肌強(qiáng)直Thomsen型先天性肌強(qiáng)直beckecken 11p15.5) -Houston-地中海貧血-E-地中海貧血(HBB，谷氨酰胺127層) (HBB，谷氨酰胺26層) Von Willebrand病vwf(12p13.3)vonwiill精854谷氨酰胺(VWF，蘇28甲硫基) bernn 17p )綜合征常染色體顯性bernardsoulier綜合征bernardsoulier病17q22-q24 )生長(zhǎng)激素缺乏癥生長(zhǎng)激素缺乏癥(IGHDII； GH1，(GH 1，2 BP缺失)內(nèi)含子4供體