第17章抗帕金森病和治療阿爾茨海默病藥.ppt

1、2020/8/1,第十七章抗帕金森病和治療阿爾茨海默病藥,神經(jīng)退行性疾病（neurodegenerative diseases),是大腦和脊髓的神經(jīng)元細(xì)胞喪失的疾病狀態(tài)。大腦和脊髓的細(xì)胞一般是不會再生的，所以過度的損害可能是毀滅性的，不可逆轉(zhuǎn)的。慢性、進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。 帕金森?。≒arkinsons disease, PD) 阿爾茨海默?。ˋlzhemiers disease, AD) 肌萎縮側(cè)索硬化癥 亨廷頓病 脊髓小腦共濟(jì)失調(diào),2020/8/1,2020/8/1,帕金森病 （震顫麻痹）,進(jìn)行性錐體外系功能障礙，臨床主要表現(xiàn)為運(yùn)動遲緩、肌肉強(qiáng)直、靜止震顫及共濟(jì)失調(diào),第一節(jié)抗帕金森病藥,2

2、020/8/1,原發(fā)性： 慢性進(jìn)行變性，病因不明，與年齡 老化、環(huán)境因素或家族遺傳因素有關(guān) 繼發(fā)性： 腦血管病、藥源性、中毒、腦炎、 腦外傷、腦腫瘤、基底節(jié)鈣化、神經(jīng)系統(tǒng)變性病的部分表現(xiàn)。 老年性血管硬化、腦炎后遺癥及長期服用抗精神病藥等均可引起類似帕金森病的癥狀，稱為帕金森綜合征，其藥物治療與帕金森病相似。,2020/8/1,靜止震顫： 肌肉僵直: 鉛管(齒輪)樣強(qiáng)直 面具臉 運(yùn)動遲緩、共濟(jì)失調(diào)、姿勢反射受損: 慌張步態(tài) 寫字過小征 植物神經(jīng)功能障礙： 汗液、唾液及皮脂分泌過多 頑固性便秘 精神癥狀和智能障礙： 抑郁 智能缺陷，嚴(yán)重時癡呆,2020/8/1,圖17-1 黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神

3、經(jīng)通路,2020/8/1,黑質(zhì) 多巴胺能神經(jīng)元 發(fā)出上行纖維到達(dá)紋狀體（尾核及殼核），其末梢與尾-殼核神經(jīng)元形成突觸，以多巴胺為遞質(zhì)，對脊髓前角運(yùn)動神經(jīng)元起抑制作用。 尾核 膽堿能神經(jīng)元，與尾-殼核神經(jīng)元所形成的突觸以乙酰膽堿為遞質(zhì)，對脊髓前角運(yùn)動神經(jīng)元起興奮作用。 正常：兩種遞質(zhì)平衡狀態(tài)，共同調(diào)節(jié)運(yùn)動機(jī)能。 黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路病變, 使紋狀體內(nèi)缺乏多巴胺 。,發(fā)病機(jī)制 多巴胺（DA）學(xué)說（公認(rèn)）,2020/8/1,DA,DA,ACh,ACh,正常人,帕金森病人,2020/8/1,帕金森病 黑質(zhì)病變，多巴胺合成減少，使紋狀體內(nèi)多巴胺含量降低 黑質(zhì)-紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)功能減弱，膽堿

4、能神經(jīng)功能相對占優(yōu)勢，錐體外系的平衡被打破 脊髓前角運(yùn)動神經(jīng)元的興奮性增高，病人出現(xiàn)肌張力增高等帕金森病的癥狀。,支持“多巴胺學(xué)說”的事實(shí)依據(jù)：,尸檢PD者紋狀體DA含量低 耗竭遞質(zhì)DA、神經(jīng)毒素MPTP選擇性破壞黑質(zhì)DA神經(jīng)元可致PD DA或受體、膽堿受體阻斷藥可緩解PD的某些癥狀,Arvid Carlsson,2000年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎,Arvid Carlsson得獎原因,為左旋多巴的臨床應(yīng)用奠下基礎(chǔ) 時至今日仍是治療帕金森氏病最有效的方法之一,2020/8/1,發(fā)病機(jī)制,DA的氧化應(yīng)激-自由基學(xué)說,正常時，DA代謝產(chǎn)生H2O2，需過氧化氫酶等清除；老年人，酶的含量活性減少（PD病人更少

5、），H2O2在Fe2+ 催化下氧自由基生成增加，攻擊DA能神經(jīng)元。,2020/8/1,抗帕金森病藥,擬多巴胺藥 抗膽堿藥,【體內(nèi)過程】,左旋多巴,多巴胺 （不良反應(yīng)）,1%透過血腦屏障,外周氨基酸脫羧酶,小腸載體吸收,左旋多巴,（-）,卡比多巴,MAO COMT,代謝產(chǎn)物,2020/8/1,作用及應(yīng)用 1抗帕金森病 左旋多巴起效 必須進(jìn)入腦內(nèi)，在腦內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶?，補(bǔ)充紋狀體中多巴胺的不足。 患者黑質(zhì)-紋狀體通路中殘存的多巴胺能神經(jīng)元仍有儲存多巴胺的能力。 紋狀體多巴脫羧酶仍有足夠的酶活性可使左旋多巴轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶贰?2020/8/1,外源性L-多巴治療的機(jī)制,外周L-多巴,血腦屏障,紋狀體突觸前

6、,DA能神經(jīng)末梢,AADC,DA,外周AADC,95 ,DA,治療作用,副作用,左旋芳香族氨基酸脫羧酶（AADC),2020/8/1,左旋多巴的抗帕金森病作用特點(diǎn)是： 對輕癥、較年輕患者療效重癥及老弱患者 肌肉僵直、運(yùn)動困難肌肉震顫癥狀; 作用較慢:23周改善，16月最大療效， 對帕金森綜合征有效。 對抗精神病藥引起椎體外系癥狀無效。 （中樞DA受體被阻斷，而非DA產(chǎn)生不足）,2020/8/1,2治療肝昏迷 腦內(nèi)轉(zhuǎn)變?nèi)ゼ啄I上腺素?；謴?fù)腦正常神經(jīng)活動，昏迷轉(zhuǎn)為蘇醒。 但不能改善肝功能，作用只是暫時性的。,【不良反應(yīng)】,1、早期反應(yīng) （1）胃腸道反應(yīng)： 外周DA,胃腸道,中樞DA,嘔吐中樞,D2,

7、厭食、 惡心、嘔吐,（2）心血管反應(yīng)：治療初期，約30%患者出現(xiàn)輕度體位性低血壓，原因未明。此外，多巴胺對受體有激動作用，可引起心動過速或心律失 常。,2020/8/1,長期治療反應(yīng),精神癥狀 失眠、焦慮、幻覺、夜間譫妄和 精神錯亂等。（可能DA作用邊緣葉）。 需減量或停藥。 長期用藥不自主異常運(yùn)動 運(yùn)動障礙（亦稱運(yùn)動過多癥）：持續(xù)服藥2年以上 高齡：多種頭面部不自主運(yùn)動，年輕：出現(xiàn)舞蹈樣異常運(yùn)動。 黑質(zhì)紋狀體變性引起脫神經(jīng)過敏 服藥后紋狀體內(nèi)DA濃度過高有關(guān)。 “開關(guān)現(xiàn)象”：多發(fā)生于初期療效好，持續(xù)服藥1年以上 突然多動不安（開），而后又出現(xiàn)肌強(qiáng)直運(yùn)動不能（關(guān)），持續(xù)10min至數(shù)小時后又突

8、然自然恢復(fù)良好狀態(tài)（開狀態(tài)）。一旦發(fā)生應(yīng)減量或停用。腦內(nèi)DA儲存能力下降,2020/8/1,藥物相互作用 1維生素B6 是多巴脫羧酶的輔基，可增強(qiáng)左旋多巴的外周副作用。 2抗精神病藥能引起帕金森綜合征，又能阻斷中樞多巴胺受體，所以能對抗左旋多巴的作用。 3.利血平可耗竭黑質(zhì)紋狀體中的DA，降低左旋多巴的療效。,2020/8/1,療效,應(yīng)用L-dopa治療的數(shù)年內(nèi)，患者療效穩(wěn)定，近乎達(dá)到完全改善的程度 長期服藥的效果有較大的個體差異。服藥6年后，約半數(shù)病人失效，只有25患者仍可獲得良好效果 據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，與未服L-dopa的PD患者比較，服用者明顯延長生命時間，提高生活質(zhì)量,2020/8/1,

9、左旋多巴的增效藥 卡比多巴（carbidopa）* 是較強(qiáng)的L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑，不易通過血腦屏障 合用左旋多巴，抑制外周多巴脫羧酶的活性，減少多巴胺在外周組織的生成，提高腦內(nèi)多巴胺的濃度。 輔助左旋多巴： 提高的療效，減輕其外周的副作用,2020/8/1,卡比多巴單獨(dú)應(yīng)用基本無藥理作用。將卡比多巴與左旋多巴按1：10的劑量合用 芐絲肼（benserazide） 與卡比多巴有同樣的效應(yīng)，它與左旋多巴按1：4制成的復(fù)方制劑稱 美多巴（madopar），應(yīng)用于臨床。,2020/8/1,司立吉林 selegiline,選擇性和不可逆性MAO-B（單胺氧化酶）抑制藥。黑質(zhì)紋狀體內(nèi)以MAO-B為主

10、，主要代謝DA。 抑制黑質(zhì)-紋狀體的超氧陰離子和羥自由基生成，對延緩帕金森病患者神經(jīng)元變性和病情發(fā)展。 合用左旋多巴，緩解癥狀，延長患者壽命，減少甚至消除長期單獨(dú)使用左旋多巴的“開-關(guān)”現(xiàn)象。,2020/8/1,溴隱亭bromocriptine多巴胺受體激動藥,大劑量：激動黑質(zhì)紋狀體通路的多巴胺受體，主要用于左旋多巴療效差或不能耐受者。 不良反應(yīng)較L-dopa和卡比多巴多見。 小劑量：激動結(jié)節(jié)漏斗部的多巴胺受體，減少催乳素和生長激素釋放。 臨床治療：回乳、催乳素分泌過多引起的乳溢、閉經(jīng)、經(jīng)前期綜合征，也可治療肢端肥大癥和女性不孕癥。,2020/8/1,金剛烷胺（amantadine）：促多巴胺

11、釋放藥 抗流感病毒 抗帕金森病的作用： 左旋多巴金剛烷胺膽堿受體阻斷藥。 見效快而持效短，用藥數(shù)天即可獲最大療效，但連用68周后療效逐漸減弱。與左旋多巴合用有協(xié)同作用。 機(jī)制： 促使紋狀體中殘存的完整多巴胺能神經(jīng)元釋放多巴胺；并抑制再攝?。?直接激動多巴胺受體的作用 較弱的抗膽堿作用。,2020/8/1,二、中樞抗膽堿藥,在L-dopa問世前的一個多世紀(jì)時期，抗膽堿藥一直是治療PD最有效的。目前抗膽堿藥已經(jīng)降為次要位置 阻斷中樞M受體，減弱紋狀體中乙酰膽堿的作用，療效不如L-dopa 抗膽堿藥與L-dopa合用，可使半數(shù)以上的患者得到進(jìn)一步改善 適用范圍 不能耐受L-dopa或禁用L-dopa

12、患者； 輕癥患者 抗膽堿藥對抗精神病藥引起的PD也有效,2020/8/1,苯海索tribexyphenidyl *（安坦，Artane）,通過阻斷膽堿受體而減弱黑質(zhì)-紋狀體通路中ACh的作用 抗震顫療效好,改善僵直，對動作遲緩的患者療效較差 輕度口干、散瞳和視力模糊等副作用 偶見精神紊亂、激動、譫妄和幻覺等。 禁用：青光眼和前列腺肥大病人,苯扎托品（benzatropine）（芐托品 benztropine）,用于治療PD和藥物引起的PD癥狀，外周副作用較輕 作用近似阿托品，還具有抗組胺和局部麻醉作用,2020/8/1,第二節(jié) 治療阿爾茨海默病藥,阿爾茨海默?。ˋlzheimers disea

13、se,AD）即所謂的老年癡呆癥。是一種進(jìn)行性發(fā)展的致死性神經(jīng)退行性疾病。 臨床表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進(jìn)行性減退，并有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。 病理學(xué)特征：腦萎縮，特征性神經(jīng)元纖維纏結(jié)，腦組織內(nèi)老年斑沉積以及腦動脈淀粉樣變性等。 AD病人腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元、ACh合成以及M2受體數(shù)量均減少，M1受體與藥物的親和力降低。,2020/8/1,現(xiàn)在人們普遍認(rèn)為AD的主要原因是膽堿能神經(jīng)功能不足,膽堿能增強(qiáng)藥是目前主要的治療藥物 對老年性癡呆癥也應(yīng)配合使用促腦功能恢復(fù)藥如胞磷膽堿和吡拉西坦等、改善腦循環(huán)藥如雙氫麥角堿和尼莫地平等。,一、乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑,他克林(tac

14、rine) 第一代可逆性中樞AChE抑制藥，對組織和血漿的AChE均可抑制。 機(jī)制 激動M-R和N-R； 促進(jìn)ACh的釋放； 增加NMDA、5-HT等遞質(zhì)的濃度； 促進(jìn)腦組織對葡萄糖的利用，改善由藥物、缺氧、老化等引起的實(shí)驗(yàn)動物學(xué)習(xí)記憶能力的降低。,體內(nèi)過程： 口服或注射給藥，個體差異大，食物可影響吸收 脂溶性高，極易透過 血腦屏障 肝代謝失活 臨床應(yīng)用： 通常與卵磷脂合用，可延緩病程612月，提高認(rèn)知和自理能力 不良反應(yīng) 肝毒性是中止治療的原因,2020/8/1,多奈哌齊 donepezil,屬第二代可逆性中樞乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制藥，對中樞AChE的選擇性高。 口服吸收良好，生物利用

15、度100，t 1/2約70h，故可每日服用一次。 臨床用于輕、中、重度AD患者，改善認(rèn)知功能，延緩病情發(fā)展。 與同類藥物他克林常見的嚴(yán)重肝毒性和外周抗膽堿副作用相比，多奈哌齊更具優(yōu)越性。,石杉堿甲（哈伯因, huperzine）,特點(diǎn)： 強(qiáng)效、可逆性AChE抑制藥；有很強(qiáng)的擬膽堿活性 具有顯著改善衰老性記憶障礙、老年癡呆的記憶和認(rèn)知功能 不良反應(yīng) 惡心、頭暈、多汗、腹痛、視力模糊等,2020/8/1,加蘭他敏 galantamine,石蒜科植物中提取，第二代AChE抑制藥，對神經(jīng)元中AChE有高度選擇性 治療輕、中度AD 療效與他克林相當(dāng)，但沒有肝毒性 目前在許多國家被推薦為治療AD的首選藥,二、 M膽堿