臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià).ppt

1、,臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià),主講人：,學(xué)習(xí)目的,了解臨床試驗(yàn)的概念 了解ICH-GCP的概念 了解臨床試驗(yàn)方案的主要內(nèi)容 了解臨床試驗(yàn)的各期別概念 了解臨床試驗(yàn)的主要設(shè)計(jì)原則 了解臨床試驗(yàn)的評(píng)價(jià)內(nèi)容,臨床試驗(yàn)的定義,臨床試驗(yàn)的定義,什么是臨床試驗(yàn)? 臨床試驗(yàn)是在人體上進(jìn)行的醫(yī)學(xué)試驗(yàn) 可理解為嚴(yán)密的臨床觀察,屬于臨床科研 的范疇。,臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（Good Clinical Practice，GCP ）,是臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施、執(zhí)行、監(jiān)查、稽查、記錄、分析和報(bào)告的標(biāo)準(zhǔn)，它為數(shù)據(jù)和所報(bào)告結(jié)果的可信性和準(zhǔn)確性提供了保證，并保護(hù)試驗(yàn)受試者的權(quán)利、完整性和機(jī)密性。,GCP的歷史發(fā)展,Tusekegee梅毒研

2、究（1932-1972） 磺胺酏劑(含二甘醇)事件 （1937） 聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法( 1938） 納粹集中營(yíng)試驗(yàn)（1939-1945） 紐倫堡法案（1947）首次提出知情同意，保護(hù)受試者 美國(guó)NIH第一部聯(lián)邦政策（1953） 反應(yīng)停事件（1960） 赫爾辛基宣言（1964）指導(dǎo)臨床試驗(yàn)的原則 貝爾蒙特報(bào)告（1979）確立倫理三個(gè)基本原則 美國(guó)聯(lián)邦人體研究試驗(yàn)法律（1980） WHO GCP （1995） ICH-GCP （1996）,ICH的概念,The International Conference on Harmonisation of Technical Requirement

3、s for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) 人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議,ICH成立背景,許多國(guó)家在六、七十年代分別制定了各自的藥品注冊(cè)的法規(guī)、條例和指導(dǎo)原則。 各國(guó)藥品注冊(cè)的技術(shù)要求不同，以至制藥行業(yè)要在國(guó)際市場(chǎng)銷售一個(gè)藥品，需要長(zhǎng)時(shí)間和昂貴的多次重復(fù)試驗(yàn)和重復(fù)申報(bào)，導(dǎo)致新藥研究和開發(fā)的費(fèi)用逐年提高，醫(yī)療費(fèi)用也逐年上升。 因此，由美國(guó)、日本和歐盟三方的政府藥品注冊(cè)部門和制藥行業(yè)在1990年發(fā)起ICH,ICH,ICH文件分為質(zhì)量、安全性、有效性和綜合學(xué)科4類。 -安全性（safety，包括藥理、毒理、藥代等試驗(yàn)） -質(zhì)

4、量（Quality，包括穩(wěn)定性、驗(yàn)證、雜質(zhì)、規(guī)格等） -有效性（Efficacy，包括臨床試驗(yàn)中的設(shè)計(jì)、研究報(bào)告、GCP等） -綜合學(xué)科（Multidisciplinary，包括術(shù)語(yǔ)、管理通訊等,藥物臨床試驗(yàn)/研究的定義(ICH GCP),在人類受試者進(jìn)行的任何意在發(fā)現(xiàn)或證實(shí)一種試驗(yàn)用藥品的臨床、藥理學(xué)和/或其他藥效學(xué)作用；和/或確定一種試驗(yàn)用藥品的任何不良反應(yīng)；和/或研究一種試驗(yàn)用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，以確定藥物的安全性和/或有效性的研究。,臨 床 試 驗(yàn) 方 案,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的重要性,確保受試者的權(quán)益和確保臨床試驗(yàn)的科學(xué)性 試驗(yàn)?zāi)芊耥樌M(jìn)行 結(jié)果是否正確 結(jié)論是否可靠,臨床試驗(yàn)

5、方案（Protocol）,詳細(xì)說(shuō)明研究目的及如何進(jìn)行試驗(yàn) 科學(xué)設(shè)計(jì)部分:背景、目的、假設(shè)、所選設(shè)計(jì)等 操作部分：實(shí)驗(yàn)步驟的詳細(xì)說(shuō)明 遵守赫爾辛基宣言原則，符合GCP要求和我國(guó)藥品監(jiān)督管理當(dāng)局有關(guān)法規(guī) 符合專業(yè)與統(tǒng)計(jì)學(xué)理論 符合倫理道德,臨床試驗(yàn)方案（Protocol）,由申辦者（Sponsor）和主要研究者（PI）共同討論制定 編寫研究方案需要較高的專業(yè)水平，由多方面的專家參加，其中統(tǒng)計(jì)學(xué)方面的專家尤為必要。 GCP 規(guī)定了臨床試驗(yàn)方案應(yīng)包括的內(nèi)容,臨床試驗(yàn)研究方案的內(nèi)容 （I）,臨床試驗(yàn)的題目(首頁(yè)） 方案內(nèi)容摘要 研究背景 試驗(yàn)的目的 試驗(yàn)的總體設(shè)計(jì) 受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出試驗(yàn)的

6、標(biāo)準(zhǔn),臨床試驗(yàn)研究方案的內(nèi)容 （II）,治療方案 臨床試驗(yàn)的實(shí)施步驟 臨床試驗(yàn)療效評(píng)價(jià) 臨床試驗(yàn)安全性評(píng)價(jià) 統(tǒng)計(jì)分析 質(zhì)量控制和保證,臨床試驗(yàn)研究方案的內(nèi)容 （III）,倫理學(xué)要求 數(shù)據(jù)管理、資料的保存 臨床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度和完成日期 各方承擔(dān)的職責(zé)和論文發(fā)表等規(guī)定 主要研究者簽名和日期 附錄 參考文獻(xiàn),1. 首頁(yè),題目:簡(jiǎn)明扼要準(zhǔn)確地概括 試驗(yàn)藥物、疾病 方法：隨機(jī)、對(duì)照、盲法，多中心 目標(biāo)：療效評(píng)價(jià)、安全性評(píng)價(jià) 如：評(píng)價(jià)沙美特羅/丙酸氟替卡松復(fù)合干粉劑對(duì)照布地奈德都保干粉吸入劑治療成人哮喘的臨床有效性和安全性研究-一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放、平行對(duì)照臨床試驗(yàn) A Phase I, Single

7、Center, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Study to Investigate the Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of Oral * Tablets Once Daily for 6 Days in Healthy Chinese vVolunteers. 方案號(hào)、版本號(hào)、日期 PI（研究單位）、申辦者、CRO,2.方案摘要,題目 試驗(yàn)分期 研究目的 研究對(duì)象、樣本數(shù)、中心數(shù) 研究設(shè)計(jì) 試驗(yàn)藥物名稱、劑型、劑量：治療組和對(duì)照組 療程,3.背景,試驗(yàn)的意義 疾病發(fā)生率、

8、發(fā)病因素、對(duì)病人的影響 目前主要治療方法，優(yōu)缺點(diǎn) 該藥物的作用機(jī)理、已有的臨床研究結(jié)果 可能的副作用和療效,4.試驗(yàn)?zāi)康?試驗(yàn)?zāi)康臎Q定了： 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 數(shù)據(jù)收集 分析方法 結(jié)論、解釋 所以必需十分明確,4.試驗(yàn)?zāi)康?目的：評(píng)價(jià)、估計(jì)、比較. 試驗(yàn)用藥的名稱、劑量、方法、給藥途徑 疾病名稱 病人類型：病情、分型 總體目標(biāo)：安全性、有效性 如：沙美特羅/丙酸氟替卡松復(fù)合干粉劑50/100ug/泡/次，每日兩次吸入，對(duì)照普米克都保(布地奈德)400ug/次，每日兩次吸入，評(píng)估其治療成人輕、中度哮喘病人的臨床有效性和安全性,5.臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),研究終點(diǎn) (主要,次要研究終點(diǎn) ) 分期 (,II,III,

9、IV) 統(tǒng)計(jì)原則 (A,B,C) 設(shè)計(jì)類型(平行,交叉設(shè)計(jì)) 假設(shè)檢驗(yàn)類型 (等效,非劣效,優(yōu)效) 樣本量（多中心試驗(yàn)）,5.臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),研究終點(diǎn) (主要,次要研究終點(diǎn) ) 分期 (,II,III, IV) 統(tǒng)計(jì)原則 (A,B,C) 設(shè)計(jì)類型(平行,交叉設(shè)計(jì)) 假設(shè)檢驗(yàn)類型 (等效,非劣效,優(yōu)效) 樣本量（多中心試驗(yàn)）,研究終點(diǎn),不同治療領(lǐng)域和疾病有不同的主要研究終點(diǎn) 主要研究終點(diǎn)通常只有一個(gè) 次要研究終點(diǎn)可以有多個(gè),5.臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),研究終點(diǎn) (主要,次要研究終點(diǎn) ) 分期 (,II,III, IV) 統(tǒng)計(jì)原則 (A,B,C) 設(shè)計(jì)類型(平行,交叉設(shè)計(jì)) 假設(shè)檢驗(yàn)類型 (等效,非劣效,優(yōu)效

10、) 樣本量（多中心試驗(yàn)）,藥物臨床試驗(yàn)的分期,新藥的臨床試驗(yàn)分為 I、II、III、IV期 I期:臨床藥理學(xué)毒理學(xué)研究 II期：療效的初步臨床研究 III期：全面的療效評(píng)價(jià) IV期：上市后的監(jiān)測(cè),期,期,期,期,藥物臨床開發(fā)過(guò)程,新藥第一次作用于人體，評(píng)價(jià)安全性,對(duì)治療作用的初步評(píng)價(jià),進(jìn)一步評(píng)價(jià)有效性和安全性,上市后的研究,藥物臨床試驗(yàn)的分期,I期臨床試驗(yàn),初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。,期臨床試驗(yàn),研究?jī)?nèi)容 人體耐受性試驗(yàn) (tolerance trial) 人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn) (pharmacokinetics t

11、rial),期臨床試驗(yàn)(人體耐受性試驗(yàn)),研究目的 觀察人體對(duì)新藥的耐受程度（如不良反應(yīng)的發(fā)生情況，劑量與不良反應(yīng)的關(guān)系，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常與劑量的關(guān)系），得到人體能夠耐受新藥的劑量范圍，為期臨床試驗(yàn)提供參考的給藥劑量范圍。,設(shè)計(jì)要點(diǎn) 1、單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì) 起始劑量估計(jì)；最大劑量的估計(jì)； 遞增方案（爬坡試驗(yàn)） 最大耐受劑量 終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn) 受試者例數(shù) 2、多次給藥試驗(yàn)設(shè)計(jì) 試驗(yàn)預(yù)設(shè)組及劑量；療程與間隔,期臨床試驗(yàn)(人體耐受性試驗(yàn)),研究目的和內(nèi)容 目的：考察新藥在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄特征，求算主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（Cmax、Tmax、t1/2、Vd、Cls 、AUC等），為期臨床試驗(yàn)提供該

12、新藥給藥方案。 內(nèi)容：?jiǎn)未谓o藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn) 多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn),期臨床試驗(yàn)(藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)),II期新藥臨床試驗(yàn),治療作用初步評(píng)價(jià)階段。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn),III期新藥臨床試驗(yàn),治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充份的依據(jù)。試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。,IV期新藥臨床試驗(yàn),新藥上市后；由申請(qǐng)人自主進(jìn)行的應(yīng)

13、用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等。,5.臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),研究終點(diǎn) (主要,次要研究終點(diǎn) ) 分期 (,II,III, IV) 統(tǒng)計(jì)原則 (A,B,C) 設(shè)計(jì)類型(平行,交叉設(shè)計(jì)) 假設(shè)檢驗(yàn)類型 (等效,非劣效,優(yōu)效) 樣本量（多中心試驗(yàn)）,臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)原則,設(shè)計(jì)原則 隨機(jī)：保證受試者情況在各組間的均衡性 盲法 對(duì)照：去除隨機(jī)變異和其他非研究因素的影響，凸顯研究藥物的效果,隨機(jī)（Allocation at Random）,Fisher在1935年首先提出隨機(jī)化概念并應(yīng)用在農(nóng)業(yè)實(shí)驗(yàn)中。 隨機(jī)化的目的： 通過(guò)隨

14、機(jī)，均衡干擾因素的影響，使試驗(yàn)組和對(duì)照組具有可比性，避免主觀安排帶來(lái)的偏性； 隨機(jī)化是統(tǒng)計(jì)分析的基礎(chǔ) 總體的每一個(gè)觀察單位都有同等的機(jī)會(huì)被選入樣本中來(lái)，并有同等的機(jī)會(huì)進(jìn)行分組。（這里的總體是符合根據(jù)假設(shè)規(guī)定的入選標(biāo)準(zhǔn)的有限總體）,隨機(jī)化原則,隨機(jī)隨便 病人的選擇性：對(duì)醫(yī)院、治療醫(yī)生、藥物 醫(yī)生的選擇性：對(duì)病人分組 其他：疾病自身的規(guī)律、病人的年齡、性別等 后果：影響療效的判斷；由于不隨機(jī)，各組差異不符合概率論和統(tǒng)計(jì)學(xué)原理，使統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果無(wú)效,設(shè)盲（Blinding）,單盲（病人不知道所用的藥物是試驗(yàn)藥還是對(duì)照藥） 雙盲（研究者、病人都不知道所用的藥物是試驗(yàn)藥還是對(duì)照藥） 雙盲雙模擬,設(shè)盲的理

15、由,偏性的避免： 醫(yī)生的偏性 病人的偏性 評(píng)定者的偏性,臨床試驗(yàn)中設(shè)盲的必要性,醫(yī)生方面： 知道病人用的是新藥或舊藥可能會(huì)影響到： 評(píng)定的偏性（對(duì)新療法的傾向）； 檢查病人的頻度； 輔助治療的應(yīng)用； 護(hù)士的關(guān)心程度； 暗示的程度對(duì)病人病情的影響。,臨床試驗(yàn)中雙盲的必要性,病人方面：心理作用 知道自己用的是新藥或舊藥可能會(huì)影響到： 對(duì)治療的態(tài)度； 對(duì)研究的配合； 對(duì)問(wèn)題的回答； 影響病情。,雙盲試驗(yàn)的困難,由于倫理問(wèn)題不能進(jìn)行雙盲： 不可行： 手術(shù)與保守療法的比較。 腫瘤化療需要經(jīng)常調(diào)節(jié)劑量。 藥物反應(yīng)對(duì)雙盲有時(shí)有影響,盲法實(shí)施過(guò)程 盲底產(chǎn)生 應(yīng)急信件準(zhǔn)備 盲底保存 揭盲規(guī)定,盲法設(shè)計(jì),開放和盲

16、法,開放（open label)本應(yīng)當(dāng)是指不設(shè)盲。國(guó)內(nèi)常用于指不設(shè)對(duì)照。 不設(shè)對(duì)照常用于第四期臨床試驗(yàn)。,對(duì)照（Control Groups）,空白對(duì)照：試驗(yàn)組用新藥（療法），對(duì)照組不給任何藥物或處理，易導(dǎo)致心理差異 安慰劑對(duì)照：試驗(yàn)組用新藥（療法），對(duì)照組給安慰劑（與試驗(yàn)藥性狀相同但不含有效成分 ） 其他有效藥物對(duì)照：試驗(yàn)組用新藥（療法），對(duì)照組給原有的有效藥物或療法 自身對(duì)照： 其它：歷史對(duì)照、文獻(xiàn)對(duì)照（缺乏可比性：病人來(lái)源和試驗(yàn)條件）,5.臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),研究終點(diǎn) (主要,次要研究終點(diǎn) ) 分期 (,II,III, IV) 統(tǒng)計(jì)原則 (A,B,C) 設(shè)計(jì)類型(平行,交叉設(shè)計(jì)) 假設(shè)檢驗(yàn)類型

17、 (等效,非劣效,優(yōu)效) 樣本量（多中心試驗(yàn)）,B,A,Subject,設(shè)計(jì)類型,平行設(shè)計(jì),交叉設(shè)計(jì),Subject,A,B,B,A,5.臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),研究終點(diǎn) (主要,次要研究終點(diǎn) ) 分期 (,II,III, IV) 統(tǒng)計(jì)原則 (A,B,C) 設(shè)計(jì)類型(平行,交叉設(shè)計(jì)) 假設(shè)檢驗(yàn)類型 (等效,非劣效,優(yōu)效) 樣本量（多中心試驗(yàn)）,假設(shè)檢驗(yàn)類型,等效檢驗(yàn) 非劣效檢驗(yàn) 優(yōu)效檢驗(yàn),優(yōu)效性檢驗(yàn),優(yōu)效性試驗(yàn)的假設(shè)檢驗(yàn)是無(wú)效假設(shè) H0: A藥的療效-B藥的療效備擇假設(shè) H1: A藥的療效-B藥的療效結(jié)論： 如P0.025,按單側(cè)0.025的檢驗(yàn)水準(zhǔn)不能拒絕H0假設(shè)，即無(wú)法判斷A藥優(yōu)于B藥； 如P0.0

18、25，則拒絕H0假設(shè)，接受H1假設(shè)，可以認(rèn)為A藥優(yōu)于B藥。,假設(shè)檢驗(yàn) 無(wú)效假設(shè) H0: A藥的療效-B藥的療效 - 備擇假設(shè) H1： A藥的療效-B藥的療效 - 判斷結(jié)論： 如P0.025, 按單側(cè)0.025的檢驗(yàn)水準(zhǔn)不能拒絕H0假設(shè)，即無(wú)法判斷A藥不差于B藥 P0.025，則拒絕H0假設(shè)（或，接受H1假設(shè)）， 可以認(rèn)為A藥不差于B藥 非劣效性檢驗(yàn) H0：12 H1：12 拒絕H0， 說(shuō)明試驗(yàn)組非劣于對(duì)照組。 不拒絕H0 ， 說(shuō)明試驗(yàn)組不是非劣于對(duì)照組,非劣效性檢驗(yàn),等效性檢驗(yàn),等效性試驗(yàn)的假設(shè)檢驗(yàn)是二個(gè)： （一）無(wú)效假設(shè) H0: A藥的療效-B藥的療效-， 備擇假設(shè) H1： A藥的療效-B藥

19、的療效 - （二） 無(wú)效假設(shè) H0: A藥的療效-B藥的療效 備擇假設(shè) H1： A藥的療效-B藥的療效 如P10.025 且 P20.025，則同時(shí)拒絕二個(gè)H0假設(shè)， 接受二個(gè)H1假設(shè)，可以認(rèn)為A藥等效于B藥。,誤解,無(wú)顯著性 (活性對(duì)照的優(yōu)效性試驗(yàn)),非劣效性/等效性,三種檢驗(yàn)之間的關(guān)系,5.臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),研究終點(diǎn) (主要,次要研究終點(diǎn) ) 分期 (,II,III, IV) 統(tǒng)計(jì)原則 (A,B,C) 設(shè)計(jì)類型(平行,交叉設(shè)計(jì)) 假設(shè)檢驗(yàn)類型 (等效,非劣效,優(yōu)效) 樣本量（多中心試驗(yàn)）,研究例數(shù)的估算,1. 按統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)算 2. 我國(guó)藥物臨床研究最低要求： I期：2030例 II期：100

20、對(duì) III期： 300例 IV期：2000例,樣本量計(jì)算,主要研究終點(diǎn) 假設(shè)檢驗(yàn)類型(等效,非劣效,優(yōu)效) 研究設(shè)計(jì)(平行,交叉設(shè)計(jì)) 顯著性水平（1% or 5% ） 功效（80% or 90%） 其他因素（如分層； 1:1 or 2:1 ratio等）,6. 研究對(duì)象的選擇（受試對(duì)象的確定）,入組標(biāo)準(zhǔn) 排除標(biāo)準(zhǔn) 退組標(biāo)準(zhǔn),入排標(biāo)準(zhǔn),入選標(biāo)準(zhǔn) 臨床公認(rèn)的疾病適應(yīng)征的診斷標(biāo)準(zhǔn) 特殊診斷標(biāo)準(zhǔn)特殊疾病說(shuō)明要求 病程和病情輕重程度的選擇 排除標(biāo)準(zhǔn) 具有特異性及合理性 疾病：患有試驗(yàn)藥物適應(yīng)征以外的疾病 對(duì)試驗(yàn)藥物易產(chǎn)生毒性反應(yīng)的人群,入選標(biāo)準(zhǔn),年齡、性別 診斷 分型、分期 心肝腎功能 簽署知情同意,

21、病例入選標(biāo)準(zhǔn)（例）,病理確診的初治肺癌,病理類型腺癌 年齡1875歲 功能狀態(tài)（ECOG） ：02 III B、IV期 依從性良好，可定期隨診 WBC4.0X109/L, PLT100X109 ALT或AST2.5N，總膽紅素、血肌酐1.5N 能理解和簽署知情同意書,排除標(biāo)準(zhǔn)（例）,1.妊娠及哺乳期婦女(孕齡期：HCG檢查) 2. 伴有其它抗腫瘤治療 3. 伴有活動(dòng)性結(jié)核、肝炎等感染性疾病 4. 有其他惡性腫瘤病史 5. 對(duì)本藥成分過(guò)敏者 6. ,退出試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)（例）,疾病進(jìn)展 病人堅(jiān)持退出試驗(yàn) 嚴(yán)重不良事件 發(fā)生其他可能影響病人治療結(jié)果的疾病 服用了該研究禁止的藥物 主要研究者認(rèn)為有理由退出

22、,7 治療方案,藥物治療 試驗(yàn)用藥 隨機(jī)編盲、分配方法 治療方法 藥品的管理 合并用藥的規(guī)定 非藥物治療的處理：手術(shù)、放療、護(hù)理治療等,7.1 試驗(yàn)藥物,名稱: 試驗(yàn)藥、對(duì)照藥 對(duì)照藥選擇（應(yīng)當(dāng)是已在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品）。 （1）原開發(fā)企業(yè)的品種； （2）具有明確臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的同品種； （3）活性成分和給藥途徑相同，但劑型不同的品種 （4）作用機(jī)制相似，適應(yīng)癥相同的其他品種,7.1 試驗(yàn)藥物,試驗(yàn)藥物描述 劑型 規(guī)格 儲(chǔ)存條件,7.2隨機(jī)編盲、分配方法,隨機(jī)化方法：隨機(jī)數(shù)字表 隨機(jī)信封 聯(lián)網(wǎng)隨機(jī) IVRS電話隨機(jī)系統(tǒng) 編盲和揭盲的規(guī)定 盲底保存,盲底的保存,隨機(jī)數(shù)、產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)的參數(shù)及試驗(yàn)用藥物

23、編碼統(tǒng)稱為雙盲臨床試驗(yàn)的盲底, 用于編盲的隨機(jī)數(shù)產(chǎn)生時(shí)間應(yīng)盡量接近于藥物分配包裝的時(shí)間，編盲過(guò)程應(yīng)有相應(yīng)的監(jiān)督措施和詳細(xì)的編盲記錄，完成編盲后的盲底應(yīng)一式二份密封，分別交臨床研究負(fù)責(zé)單位和藥物注冊(cè)申請(qǐng)人保存。,緊急破盲,為了在緊急情況下醫(yī)生能知道病人所用藥物以便進(jìn)行搶救。應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)備好外面有病人編號(hào)，內(nèi)部有所用藥物的應(yīng)急信封。以便醫(yī)生在緊急情況是拆開，這稱為緊急破盲。,應(yīng)急信件,為了提供醫(yī)生在緊急情況時(shí)能及時(shí)知道病人服用的是何種藥物，可制備“應(yīng)急信件”。 應(yīng)急信件內(nèi)包括病人的編號(hào)及所用藥物名稱。應(yīng)急信件隨所分配的藥物一起送交研究者。應(yīng)急信件為密封信件。打開應(yīng)急信件時(shí)要在信封上寫上打開應(yīng)急信件的日期

24、、簽名和理由并立即通知主要研究者及申辦者。,7.3 治療方法,劑量、給藥方法與療程 劑量調(diào)整 基礎(chǔ)治療、輔助治療的規(guī)定（禁忌藥應(yīng)明確規(guī)定）,7.3.1 劑量、給藥方法與療程,以藥代動(dòng)力學(xué)研究作為理論基礎(chǔ) 由I、II期試驗(yàn)確定 申辦者應(yīng)提供科學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，并應(yīng)經(jīng)過(guò)充分討論,7.3.2 劑量調(diào)整,對(duì)長(zhǎng)期用藥的試驗(yàn)，要考慮不良反應(yīng)、修改劑量甚至終止用藥： 療效不明顯的病人應(yīng)考慮調(diào)整劑量 高血壓病人：根據(jù)血壓調(diào)整劑量 化療試驗(yàn)：根據(jù)血象、不良事件等調(diào)整劑量，包括終止用藥 應(yīng)預(yù)先規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)和劑量,7.3.3 輔助治療,基礎(chǔ)治療如果是必須的應(yīng)規(guī)定： 如高血壓、糖尿病治療 合并用藥：在治療過(guò)程中，由于病人的其他

25、一些疾病和不良反應(yīng)，有必要應(yīng)用一些不屬于研究的藥物，為合并用藥。 可能對(duì)研究療效有干擾 應(yīng)事先確定哪些可以用，哪些不可用 對(duì)療效有明顯影響的輔助治療應(yīng)明確規(guī)定 如：放療,7.4 藥物的管理,發(fā)放 清點(diǎn) 回收,8. 臨床試驗(yàn)的實(shí)施步驟,流程圖： 隨訪時(shí)間和檢查項(xiàng)目表 每項(xiàng)檢查的具體內(nèi)容、觀察指標(biāo) 每個(gè)受試者的試驗(yàn)程序 提前退出病人的處理,制定療效的主要評(píng)定指標(biāo) 應(yīng)選擇反應(yīng)適應(yīng)征的特異性癥狀、體征的指標(biāo) 不應(yīng)選擇與疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致的臨床、癥狀體征來(lái)作為主要效應(yīng)指標(biāo) 盡量采用國(guó)際、國(guó)內(nèi)普遍推行的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 選擇權(quán)威性機(jī)構(gòu)頒布、全國(guó)性專業(yè)學(xué)會(huì)和權(quán)威性著作標(biāo)準(zhǔn) 注意標(biāo)準(zhǔn)的公認(rèn)、先進(jìn)、可行，并注明來(lái)源

26、,9 臨床試驗(yàn)療效評(píng)價(jià),療效指標(biāo) 癥狀 體征 實(shí)驗(yàn)室檢查 影像學(xué)檢查(實(shí)體瘤RECIST 標(biāo)準(zhǔn),WHO標(biāo)準(zhǔn)） 生存時(shí)間，疾病進(jìn)展時(shí)間 主要指標(biāo)與次要指標(biāo) 全局指標(biāo)：痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無(wú)效,臨床試驗(yàn)療效評(píng)價(jià)（效應(yīng)指標(biāo)）,10. 安全性評(píng)價(jià),不良事件定義 不良事件 不良反應(yīng) 不良事件(Adverse vent，)：受試者在接受藥物治療或研究時(shí)所發(fā)生的，未能預(yù)見的醫(yī)療事件，但與所用藥物不一定存在因果關(guān)系。事件可以是癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果異常。 不良反應(yīng)（Adverse Drug Reaction， ADR） 當(dāng)一種不良事件經(jīng)評(píng)價(jià),有理由與所研究的藥物有關(guān),則稱為藥物的不良反應(yīng)。 二者的區(qū)別關(guān)鍵在于是

27、否與試驗(yàn)用藥物有關(guān),AE,ADR,藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法中的評(píng)價(jià)方法 肯定 很可能 可能 可能無(wú)關(guān) 與用藥有合理的時(shí)間順序 + + + 該藥已知的反應(yīng)類型 + + 停藥或減量，反應(yīng)消失或減輕 + + ？ ？ 再次給藥，反應(yīng)再次出現(xiàn) + ？ ？ ？ 是否可用疾病、合用藥等解釋 ？ ？ 注：表示肯定； 表示否定； 表示難以肯定或否定；？表示不明 待評(píng)價(jià)：需要補(bǔ)充材料才能評(píng)價(jià) 無(wú)法評(píng)價(jià)：評(píng)價(jià)的必須資料無(wú)法獲得,不良事件記錄 程度：輕、中、重（例如NCI CTC,WHO) 治療措施：無(wú)需治療、需處理 、停藥 相關(guān)性：肯定有關(guān)、可能有關(guān)、可能無(wú)關(guān)、肯定 無(wú)關(guān)、無(wú)法判定 起止時(shí)間： 轉(zhuǎn)歸：,不良反

28、應(yīng)的處理及記錄,11. 統(tǒng)計(jì)分析,統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集 ITT （Intention To Treat ）人群：經(jīng)過(guò)隨機(jī)化，至少服用一次研究藥物，且至少有一次服藥后療效記錄 PP （Per Protocol Set）人群：按方案完成全部隨訪觀察，無(wú)違背方案的情況的病例（有效病例） 安全性人群：經(jīng)過(guò)隨機(jī)化，至少服用一次研究藥物，不論有無(wú)療效記錄 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃,12. 試驗(yàn)質(zhì)量控制和保證,監(jiān)查和稽查 文件的管理和保存 試驗(yàn)方案的同意程序、變更程序,13.倫理學(xué)要求,倫理委員會(huì)的批準(zhǔn) 獲取知情同意書的時(shí)間、程序 受試者權(quán)益保護(hù)、個(gè)人資料保密 傷害賠償,14.數(shù)據(jù)收集和管理,填寫、修改和收集CRF的規(guī)定 數(shù)

29、據(jù)安全保管,其他,臨床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度和完成日期 各方承擔(dān)的職責(zé)和論文發(fā)表等規(guī)定 主要研究者簽名和日期 附錄 參考文獻(xiàn),謝 謝 !,Study Design,Open-label, randomised, multicentre International Phase III study All centres in E and SE Asia 1212 subjects (selected population) Subjects will be randomised in a 1:1 ratio to receive either gefitinib followed by carbopla

30、tin / paclitaxel OR carboplatin / paclitaxel Non inferiority study with opportunity to detect superiority, PFS primary endpoint, intensive monitoring until PD After PD subjects then followed up for survival,Study Flow,ARM B,ARM A,SUBSEQUENT TREATMENT ACCORDING TO,INVESTIGATOR DISCRETION,RANDOMISATIO

31、N,Gefitinib 250mg per day,a,Carboplatin / paclitaxel,doublet chemotherapy for,a maximum of 6 cycles,OBJECTIVE DISEASE PROGRESSION,Discontinuation from first line study treatment,SCREENING,Carboplatin / paclitaxel Doublet chemotherapy for a maximum of 6 cycles,SURVIVAL FOLLOW UP,Objectives,Primary Pr

32、ogression-free survival Secondary Overall survival Objective Response rate (CR 37:825-829.,Exclusion Criteria (1),Known severe hypersensitivity to gefitinib , carboplatin, to paclitaxel or any excipients Known severe hypersensitivity to pre-medications required for treatment with carboplatin / pacli

33、taxel doublet chemotherapy Newly diagnosed Central Nervous System (CNS) metastases that have not yet been definitively treated with surgery and/or radiation. Patients with previously diagnosed and treated CNS metastases or spinal cord compression may be considered if they are clinically stable and h

34、ave been discontinued from steroid therapy for at least 4 weeks prior to first dose of study medication History or presence of any other malignancy with the exception of basal cell carcinoma or cervical cancer in situ Past medical history of interstitial lung disease, drug-induced interstitial disea

35、se, radiation pneumonitis which required steroid treatment or any evidence of clinically active interstitial lung disease,Exclusion Criteria (2),Pre-existing idiopathic pulmonary fibrosis evidence by CT scan at baseline Any unresolved chronic toxicity greater than CTCAE grade 2 from previous antican

36、cer therapy Absolute neutrophil counts (ANC) less than 2.0 x 109/L (2,000/mm3), platelets less than 100 x 109/L (100,000/mm3) or haemoglobin less than 10g/dl Serum bilirubin greater than 1.5 times the upper limit of reference range (ULRR) Serum creatinine greater than 1.5 times the ULRR or creatinin

37、e clearance less than or equal to 60ml/min As judged by the investigator, any evidence of severe or uncontrolled systemic disease (eg, unstable or uncompensated respiratory, cardiac, hepatic or renal disease),Exclusion Criteria (3),Evidence of any other significant clinical disorder or laboratory fi

38、nding that makes it undesirable for the patient to participate in the study Alanine amino transferase (ALT) or aspartate amino transferase (AST) greater than 2.5 times the ULRR if no demonstrable liver metastases or greater than 5 times the ULRR in the presence of liver metastases Pregnancy or breas

39、t-feeding Insufficient lung function as determined by either clinical examination or an arterial oxygen tension (PaO2) of 70 Torr,Exclusion Criteria (4),Unable to tolerate carboplatin / paclitaxel doublet chemotherapy, as judged by the investigator Life expectancy of less than 12 weeks Concomitant u

40、se of phenytoin, carbamazepine, rifampicin, barbiturates, or St Johns Wort Treatment with a non-approved or investigational drug within 30 days before Day 1 of study treatment Involvement in the planning and conduct of the study (applies to both AstraZeneca staff or staff at the investigational site

41、),Previous enrolment or randomization of treatment in the present study The patient who had the measurement of at least one of the following biomarker status Tumour EFGR gene copy number by FISH analysis Tumour EGFR gene mutation status by sequencing Tumour EGFR protein expression by IHC,Exclusion C

42、riteria (5),Criteria for Discontinuation of Study Drug,Patient has received maximum number of protocoled carboplatin / paclitaxel cycles Dose delay or interruption for 14 days Symptomatic deterioration as judged by the investigator Voluntary discontinuation by the patient Safety reasons as judged by

43、 the investigator and/or AstraZeneca Severe non-compliance to protocol as judged by the investigator and/or AstraZeneca Objective progression of disease,Study Medication,Gefitinib 250mg tablet orally once daily, administered continuously Doublet Chemotherapy Carboplatin AUC 5.0 or 6.0 on day 1 every

44、 3 weeks And Paclitaxel 200mg/m2 on day 1 every 3 weeks,Example of visit schedules,-21,1,8,22,15,31,43,Day on Study,Interval between visits,52,64,21,1,8,1,15,10,1,10,1,73,85,10,1,94,106,10,1,115,127,10,21,Equivalent day of 21 day cycle,Equivalent cycle number,1,2,3,4,5,6,169,N/A,42,Tumour Assessment

45、,*,*,*,*,*,Pre-progression follow up,225,N/A,56,Post-progression follow up,Chemotherapy administration,*,*,*,*,*,*,Gefitinib dispensing,*,*,Objective Progression,Toxicity Management Gefitinib (1),First approach manage toxicity Dose interruptions of up to 14 days are allowed. No dose reduction,Toxici

46、ty Management Gefitinib(2),Manage toxicity, interrupt dose max 14 days. No dose reduction Skin-rashoften improves with time, no standard treatment: steroid, antihistamines, occasionally retinoid creams. Diarrhoea grade 3 or 4: discontinue gefitinib for up to 2 weeks, plus standard medication LFTs Gr

47、ade 1/2, follow up. Grade 2, discontinue up to 2 weeks ILDIf suspected, investigate. If confirmed, discontinue permanently. Other any grade 3 or 4 discontinue for up to 2 weeks until =1 (or baseline) then reintroduce,Ne,utrophil and/or platelet,-,based dose modification,Paclitaxel and carboplatin dose,Paclitaxel = 200 mg/m,2,Carboplatin =,AUC 5,Paclitaxel = 160 mg/ m,2,Carboplatin = AUC 4,Recommended Dose modifications Carboplatin / Paclitaxel,ANC nadir of last,course,Platelet nadir of,la