Ch10-Gangan生化課件+-+脂類代謝+09-1-4.ppt

1、生物化學,脂類代謝,張廣獻,2/80,主要內容,脂類化學 脂類的分布和生理功能 脂類的消化和吸收 血脂 甘油三酯的中間代謝 類脂的代謝 之類代謝紊亂,3/80,目的要求,掌握 血漿脂蛋白的分類、組成及功能； 甘油三酯的分解代謝； 酮體的生成和利用； 膽固醇的轉化 理解 脂肪酸-氧化和脂肪酸合成的過程、磷脂的代謝 了解 血漿脂蛋白的代謝、脂類代謝紊亂,4/80,脂類化學,5/80,脂類,概念： 是脂肪和類脂的總稱 是一類不溶于水而易溶于有機溶劑，并能為機體利用的有機化合物。,6/80,脂類,脂肪,類脂,磷脂,糖脂,類固醇：膽固醇、 膽固醇酯、糞固醇,甘油磷脂,鞘磷脂,磷脂酰膽堿（卵磷脂）,磷脂酰

2、乙醇胺（腦磷脂）,二磷脂酰甘油（心磷脂）,：又稱三脂肪酸甘油酯或甘油三酯,分類：,脂類,7/80,脂類,脂類的結構 脂肪（甘油三酯） 甘油 脂肪酸,8/80,脂類,脂類的結構 類脂-磷脂（甘油、脂肪酸、磷酸、取代基團）,X:水、膽堿、乙醇胺、絲氨酸、甘油、磷脂酰甘油、肌醇等,9/80,脂類,脂類的結構 類脂-膽固醇（酯）,10/80,脂類的分布和生理功能,11/80,脂類的分布,脂肪 主要分布在皮下、腹腔大網膜、腸系膜、內臟周圍等脂肪組織中。這些儲存脂肪的部位稱為脂庫（動態(tài)平衡的可變脂） 類脂（Steroids） 是構成各種生物膜的基本成分，約占體重的5%左右（基本脂/固定脂）,人體脂肪分布圖

3、 （綠色為體表脂肪; 黃色為體內脂肪; 紅色為肌肉）,12/80,脂類的生理功能,脂肪 主要是儲能和供能。1g脂肪徹底氧化產生37.7KJ能量。脂肪是一種氧化供能多，所占體積小的理想供能物質和儲能物質 脂肪不易導熱，皮下脂肪保持體溫。保護、固定內臟、減少器官間的摩擦、緩沖機械性沖擊的作用。 脂肪是脂溶性維生素的溶劑，脂溶性維生素A、D、E、K和胡蘿卜素等必須溶解在脂肪中與脂肪一同吸收、運輸、和儲存。 提供必需脂肪酸（亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸）,13/80,類脂(steroids) 主要是磷脂和膽固醇，是構成細胞膜、線粒體膜、核膜、神經髓鞘等各種生物膜的重要組成成分 磷脂中不飽和脂肪酸有利于膜

4、的流動性，飽和脂肪酸和膽固醇有利于膜的堅固性 膽固醇在體內可轉化成膽汁酸鹽、7-脫氫膽固醇、類固醇激素等,脂類的生理功能,14/80,脂類的消化和吸收,15/80,脂類的消化和吸收,膽汁酸鹽的乳化作用,16/80,脂類的消化,參與脂類消化的主要酶類,17/80,18/80,脂肪在小腸內消化和吸收的主要方式,19/80,脂肪代謝概要,20/80,血脂,21/80,血脂的組成與含量,血漿中的脂類統(tǒng)稱為血脂。 總 脂 400700mg/dl (5 g/L) 甘油三酯 10150mg/dl (0.11 1.69 mmol/L) 總 磷 脂 150250mg/dl (48.44 80.73 mmol/L

5、) 總膽固醇 100250mg/dl (2.59 6.47 mmol/L) 游離脂酸 520mg/dl (0.195 0.805 mmol/L) 血脂的含量受飲食、種族、性別、年齡、生理狀態(tài)及激素水平等多因素影響,22/80,血脂的來源和去路,血漿中脂類的含量受許多因素的影響，但正常人的血脂含量在4.07.0g/L波動。因為血脂的來源和去路維持著動態(tài)平衡,23/80,血漿脂蛋白（Lipoprotein）,血脂是與血漿中的蛋白質結合，以脂蛋白(lipoprotein)形式而運輸。 血漿脂蛋白分類與命名 電泳法：由于各類脂蛋白的蛋白質不同、表面電荷不同、顆粒大小差異，故在電場中的遷移率也不同,24

6、/80,血漿脂蛋白分類與命名,超速離心法：各類脂蛋白中脂類及蛋白質的含量不同，因而密度也就各不同 乳糜微粒（chylomicron, CM）; 極低密度脂蛋白（VLDL）；低密度脂蛋白（LDL）；高密度脂蛋白（HDL）,25/80,血漿脂蛋白的組成及功能,血漿脂蛋白顆粒中的脂類 甘油三酯、磷脂、膽固醇及其酯 載脂蛋白（apolipoprotein，apo） 血漿脂蛋白中的蛋白質部分稱為載脂蛋白 主要功能是結合及轉運脂質。,26/80,疏水性較強的TG及膽固醇酯位于內核。,具極性及非極性基團的載脂蛋白、磷脂、游離膽固醇，以單分子層借其非極性疏水基團與內部疏水鏈相聯系，極性基團朝外。,血漿脂蛋白的

7、結構特點,27/80,血漿脂蛋白的代謝及功能,乳糜微粒（Chylomicron, CM）： 形成及組成：在小腸粘膜細胞中形成。含甘油三酯80%95%，其他還有磷脂、膽固醇、載脂蛋白(apoA, C, B48, E) 功能：CM是運輸外源性甘油三酯的主要形式(influx) CM在血漿中代謝迅速（30min）飯后1214小時血漿中不再含有CM。,28/80,29/80,CM代謝,(脂蛋白脂酶),30/80,血漿脂蛋白的代謝及功能,極低密度脂蛋白（VLDL）： 形成及組成：由肝臟形成的。含甘油三酯（由糖、食物及脂肪動員產生的脂肪酸轉化來）50%70%。其他含磷脂、膽固醇、載脂蛋白（apoB100，

8、E） 功能：VLDL是運輸內源性甘油三酯的主要形式（efflux）,31/80,HTGL,內源性VLDL的代謝,32/80,血漿脂蛋白的代謝及功能,低密度脂蛋白（LDL）： 形成：LDL是在血漿中由VLDL轉變來的。是正常人空腹時主要的血漿脂蛋白 組成：LDL主要含膽固醇，占其總量的50%，其中2/3左右為膽固醇酯(CE)。它幾乎僅含有apoB100的脂蛋白 功能：轉運肝合成的內源性膽固醇（efflux） 紊亂：心血管疾病相關,33/80,ACAT：脂酰CoA-膽固醇?；D移酶,LDL受體代謝途徑,34/80,LDL非受體代謝途徑,血漿LDL還可被修飾，修飾的LDL如氧化修飾LDL (ox-L

9、DL)可被清除細胞如單核吞噬細胞系統(tǒng)中的單核-巨噬細胞、內皮、平滑肌和肝細胞清除。這些細胞膜表面具有清道夫受體(scavenger receptor, SR)，攝取清除血漿中的修飾LDL（SRA） 正常人每天降解45%的LDL，其中2/3經LDL受體途徑降解，1/3由清除細胞清除,35/80,LDL的非受體代謝途徑,36/80,血漿脂蛋白的代謝及功能,高密度脂蛋白（HDL）： 形成及組成：主要在肝臟合成，其次在小腸亦可合成。主要由磷脂、膽固醇和載脂蛋白(apoA, C, E)等組成。 功能：HDL能將肝外組織中的膽固醇逆向轉運到肝臟，經肝臟的代謝轉化后排出體外，阻止膽固醇在動脈壁等組織的沉積，

10、有防止動脈粥樣硬化的作用（influx）,37/80,LCAT：卵磷脂膽固醇酯酰轉移酶; CETP：膽固醇酯轉運蛋白,HDL的代謝,38/80,丹吉爾?。═D）,是一種膽固醇轉化的遺傳障礙疾病，它由弗吉尼亞海岸丹吉爾孤島而得名 。 TD是由9q31染色體上ABC1（ATP binding carrier，束縛ATP的盒）的基因突變所致，ABC1編碼一種幫助細胞擺脫過量膽固醇的蛋白質，由血中的HDL微粒接納過量的膽固醇并把它攜帶至肝臟，經肝臟加工膽固醇被整個身體細胞備用，患有TD病的個體不能從細胞中消除膽固醇，導致在扁桃體和起它器官中類積,39/80,血 漿 脂 蛋 白 代 謝 總 圖,40/8

11、0,血漿脂蛋白的組成特點,41/80,血漿脂蛋白的代謝及功能,42/80,甘油三酯的中間代謝,43/80,甘油三酯代謝概況,外源性TG,內源性TG,44/80,甘油三酯的分解代謝,脂肪動員 脂肪酸的-氧化 脂肪酸的其他氧化方式 酮體的生成和利用,45/80,甘油三酯的分解代謝,脂肪動員 儲存在脂肪細胞中的甘油三酯，水解為脂肪酸及甘油釋放入血，以供給全身各組織氧化利用的過程，稱為脂肪動員 脂肪酸與清蛋白結合成脂肪酸-清蛋白復合體運輸；甘油溶于水 催化甘油三酯水解的酶統(tǒng)稱為脂肪酶 甘油三酯脂肪酶是脂肪分解的限速酶。其活性受多種激素的調節(jié)，又稱為激素敏感性甘油三酯脂肪酶（HSL）,46/80,脂肪動

12、員反應,甘油三酯脂肪酶 甘油二酯脂肪酶 甘油三酯 甘油二酯 甘油一酯 H2O FFA H2O FFA 甘油一酯脂肪酶 甘油一酯 甘油 H2O FFA,47/80,脂肪動員,肝細胞 心細胞,48/80,脂肪動員的激素調節(jié) 脂解激素：胰高血糖素、腎上腺素、去甲腎上腺素、腎上腺皮質激素和甲狀腺素 抗脂解激素：胰島素,甘油三酯的分解代謝,49/80,脂肪動員產物的去向,甘油 甘油直接運至肝、腎、腸等組織。主要在肝、腎進行糖異生 脂肪酸 主要由腦外組織攝取，氧化利用,50/80,脂肪酸的-氧化,定義： 脂肪酸先活化成脂酰CoA，而后進入線粒體逐步氧化降解成乙酰CoA，在通過TAC徹底氧化成CO2和H2O

13、并釋放大量能量。由于氧化是從脂酰基的碳原子開始，所以稱-氧化。 部位： 肝及肌肉最活躍,51/80,脂肪酸的-氧化,步驟： 脂酸的活化脂酰CoA的生成 脂酰CoA進入線粒體 脂酸的-氧化 脂酸氧化的能量生成,52/80,脂肪酸的-氧化,脂酸的活化脂酰CoA的生成 在胞液中進行 反應不可逆 消耗2個ATP,53/80,脂肪酸的-氧化,脂酰CoA進入線粒體-肉堿（carnitine）,-氧化限速酶,54/80,脂肪酸的-氧化過程,脫氫：脂酰CoA脫氫酶 (FAD+ FADH2) 加水：烯脂酰CoA水化酶 脫氫：-羥脂酰CoA脫氫酶 (NADH+H+) 硫解： -酮脂酰CoA硫解酶 生成1分子乙酰C

14、oA和比原來少2個碳原子的脂酰CoA,55/80,脂肪酸的-氧化過程,56/80,脂肪酸-氧化本身并不生成能量。只能生成乙酰CoA和供氫體，它們必須分別進入三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化才能生成ATP。,能量的產生,57/80,脂肪酸的氧化,軟脂酸的徹底氧化 72+73+812-2 =129 1分子軟脂酸氧化共生成129分子ATP,58/80,脂肪酸的其他氧化,脂肪酸的-氧化 羥化酶催化端的甲基氧化成-羥脂酸，氧化成二羧酸再進行-氧化，最后的琥珀酸 TAC 脂肪酸的-氧化 (-羥脂酶) 奇數脂肪酸的氧化 不飽和脂肪酸的氧化(反脂酰CoA異構酶),59/80,酮 體Ketone Body,60/80,酮

15、體的生成和利用,酮體：是乙酰乙酸、 -羥丁酸、丙酮三種物質的總稱，是脂肪酸在肝臟氧化分解時形成的特有中間代謝物 酮體的生成（肝臟） 原料：乙酰CoA（主要來自脂酸的-氧化） 關鍵酶： -羥-甲基戊二酰CoA 合成酶（HMG-CoA合成酶）,CoASH,CoASH,NAD+,NADH+H+,-羥丁酸 脫氫酶,HMGCoA 合酶,乙酰乙酰CoA硫解酶,HMGCoA 裂解酶,酮體的生成,NAD+,NADH+H+,琥珀酰CoA,琥珀酸,CoASH+ATP,PPi+AMP,CoASH,酮體的利用,琥珀酰CoA轉硫酶 （心、腎、腦及骨骼肌的線粒體）,乙酰乙酰CoA硫激酶 （腎、心和腦的線粒體）,乙酰乙酰C

16、oA硫解酶（心、腎、腦及骨骼肌線粒體）,肝外組織利用 (肝中缺乏利用的酶),丙酮不能被利用,含量很少主要有尿排出,過高時還可由肺排出,63/80,2乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,乙酰CoA,乙酰乙酸,HMGCoA,-羥丁酸,丙酮,乙酰乙酰CoA,琥珀酰CoA,琥珀酸,2乙酰CoA,酮體的生成和利用的總示意圖,64/80,酮體的代謝,65/80,酮體生成的生理意義,酮體是肝臟輸出能源物質的一種形式，長期饑餓時為腦、心、腎和肌肉供能 正常血酮體含量為0.050.85mmol/L。在長期饑餓、糖尿病或供糖不足情況下，生成酮體超過肝外利用能力時，導致血中酮體升高-酮血癥/酮尿癥。 當血中酮體過高時易使血

17、液pH值下降，導致酸中毒。酮癥酸中毒是一種臨床常見的代謝性酸中毒，治療時除對癥給堿性藥物外，還應糾正糖代謝紊亂，減少脂肪動員和酮體生成,66/80,TAC,67/80,甘油三酯（TG）的合成,68/80,甘油三酯的合成代謝,脂肪酸的合成（軟脂酸） 部位 ：肝和脂肪組織的胞液中合成，肝臟是人體合成脂肪酸的最活躍的部位 原料：乙酰CoA、CO2、NADPH、 ATP 線粒體內糖分解產生的乙酰CoA必須通過特殊的轉運系統(tǒng)進入胞液才能作為合成脂肪酸的原料,69/80,乙酰CoA轉運：檸檬酸-丙酮酸循環(huán),70/80,乙酰CoA活化,乙酰CoA羧化酶是脂肪酸合成的限速酶,71/80,脂肪酸合成酶系,邊緣巰

18、基,中心巰基,72/80,73/80,74/80,脂肪酸碳鏈的加長,75/80,76/80,甘油三酯的合成代謝,合成部位：肝、脂肪組織及小腸。 合成原料：甘油、脂酸主要由糖代謝提供。 合成基本過程： 甘油一酯途徑：小腸粘膜細胞吸收的甘油一酯及脂酸 甘油二酯途徑：糖代謝產物為原料,77/80,甘油一酯途徑,78/80,甘油二酯途徑,肝細胞、脂肪細胞主要以糖代謝產物為原料按此途徑合成甘油三酯 磷酸甘油的合成,79/80,80/80,甘油三酯的合成,多不飽和脂肪酸的重要衍生物前列腺素、血栓素和白三烯 合成 生理功能 激素對甘油三脂代謝的調節(jié) 胰島素 腎上腺素和胰高血糖素,81/80,類脂的代謝磷脂、

19、糖脂、類固醇,82/80,甘油磷脂的代謝,甘油磷脂是人體內含量最多的磷脂，主要包括卵磷脂和腦磷脂 甘油磷脂的分解代謝 主要酶；磷脂酶A1、A2、C、D。分別作用于磷脂分子內部特定酯鍵，產生不同產物 最終水解為甘油、脂肪酸、磷酸和含氮堿,83/80,磷脂酶 (phospholipase , PLA),甘油磷脂的分解,84/80,磷脂酰膽堿（卵磷脂）的結構,85/80,甘油磷脂的特點,甘油磷脂第2位脂酸通常是花生四烯酸。 甘油磷脂是極性最強的脂類；是一種兩性化合物。 甘油磷脂的功能： 構成生物膜脂質雙分子層； 作為乳化劑，促進脂類的消化吸收與轉運。,86/80,甘油磷脂的分類,87/80,甘油磷脂

20、的代謝,甘油磷脂的合成代謝 合成部位：內質網 （肝、腎及小腸最活躍） 合成原料：脂肪酸、甘油、膽堿或乙醇胺 脂肪酸和甘油主要是由糖轉變而來 膽堿或乙醇胺有食物提供或絲氨酸轉化 合成基本過程 甘油二酯合成途徑 CDP-甘油二酯合成途徑,88/80,甘油二脂合成途徑：卵磷脂和腦磷脂合成,89/80,CDP-甘油二脂合成途徑：,磷脂酰絲氨酸 磷脂酰肌醇 心磷脂合成,90/80,脂肪肝,肝臟是合成脂肪最活躍器官，合成后主要靠VLDL運出利用。脂肪在肝臟中過量存積的現象稱脂肪肝 脂肪肝誘因 肝臟脂肪合成過多(脂肪或糖攝入過多) VLDL合成障礙(甘油三酯、磷脂和載脂蛋白) 卵磷脂、膽堿、Ser、Met、

21、B12及CTP都可促進磷脂合成,91/80,鞘磷脂代謝,人體內主要是神經鞘磷脂，由鞘氨醇、脂肪酸和磷脂膽堿組成（不含甘油） 神經鞘磷脂合成 內質網（腦）以脂酰CoA和Ser為原料 神經鞘磷脂分解 溶酶體中神經鞘磷脂酶,92/80,膽固醇Cholesterol代謝,膽固醇是生物膜和神經髓鞘的重要組成成分，也是膽汁酸和類固醇激素的前體，人體內膽固醇主要有自身合成。 膽固醇合成 部位：肝臟合成(7080%), 其次小腸(10%) 亞細胞部位：胞液和內質網(ER) 原料：乙酰CoA、NADPH供氫、ATP供能。原料主要由糖的分解代謝提供。,93/80,膽固醇（cholesterol）,A,B,C,1,

22、2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,D,環(huán)戊烷 多氫菲,14,94/80,Cholesterol Synthesis, Transport and Excretion,合成過程（概括為3個階段） 甲羥戊酸（Mevalonate）合成,2乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,乙酰CoA HSCoA,HMG-CoA合成酶,HMG-CoA,HMG-CoA,HMG-CoA還原酶,甲羥戊酸(MVA),裂解酶,酮體,NADP+ + HSCoA NADPH+H+,95/80,Cholesterol Synthesis,

23、Transport and Excretion,合成過程 鯊烯Squalene合成 膽固醇合成 膽固醇合成調節(jié),96/80,Cholesterol Synthesis, Transport and Excretion,膽固醇的酯化(Esterification) 游離膽固醇活性代謝形式 膽固醇酯儲存或運輸形式 細胞內：脂酰CoA膽固醇酯酰轉移酶（ACAT） 血漿內：卵磷脂膽固醇酯酰轉移酶（LCAT）,97/80,Cholesterol Synthesis, Transport and Excretion,細胞內膽固醇酯化,98/80,Cholesterol Synthesis, Transport and Excretion,血漿內膽固醇酯化,99/80,膽固醇代謝,100/80,膽固醇的轉化,101/80,膽固醇的轉化,轉變?yōu)槟懼?初級膽汁酸：在肝臟由膽固醇直接轉變生成的膽汁酸。包括游離型和結合型。膽汁酸合成的限速酶是7-羥化酶。 次級膽汁酸：初級膽汁酸經膽道系統(tǒng)排入腸道，在腸道細菌作用下的產物。,102/80,轉變成類固醇激素,103/