第七章-MHC及抗原呈遞.ppt

1、主要組織適應(yīng)性抗原系統(tǒng)和抗原呈遞，第七章，第一節(jié)，概述，發(fā)現(xiàn)主要組織適應(yīng)性抗原系統(tǒng)：一、組織適應(yīng)性抗原(histocompatibility antigen )代表引起個(gè)體特異性排斥反應(yīng)的同種異型抗原，又稱移植抗原二， 主要組織相容性抗原系統(tǒng)(majorhistocompatibilityantigensystem，MHS )是眾多組織相容性抗原系統(tǒng)中引起強(qiáng)烈而快速排斥反應(yīng)的抗原系統(tǒng)，也是主要組織相容性系統(tǒng)(majorhistocompatttem 主要組織相容復(fù)合物(major histocompatibility complex，MHC )是編碼MHS的基因在同一染色體上呈現(xiàn)一組緊密連鎖且

2、具有高度多態(tài)性的基因組，該連鎖組統(tǒng)稱。 四、人白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA )人主要組織相容性抗原系統(tǒng)。 編碼這個(gè)抗原的基因也被稱為HLA。 第二節(jié)，MHC基因及其編碼分子，一，MHC基因分類及其多樣性： (一)人和小鼠MHC復(fù)合體中的基因座1 .經(jīng)典MHC的I和II類基因HLA I類HLA II類2 .免疫功能相關(guān)基因血清補(bǔ)體成分的編碼基因C4b、C4a、Bf等抗原加工相關(guān)基因HLA-DM等非經(jīng)典類基因HLA-E、HLA-G等炎癥相關(guān)，即HLA-A、-B、-C、-E、-F、-G、mic-a (MHC等級(jí)鏈相關(guān))和MIC-B分散在幾個(gè)非免疫相關(guān)基因上它們具

3、有明顯的多態(tài)性，表達(dá)在大多數(shù)有核細(xì)胞的表面。 (二) MHC類分子的分類、結(jié)構(gòu)和分布，1，分類：HLA-E，-G和-F屬于非典型的MHC基因，又稱MHC-b基因。 作為HLA系分子的重鏈，與15號(hào)染色體上的2微球蛋白基因編碼產(chǎn)物以非共價(jià)鍵結(jié)合，成為HLA系抗原。 HLA類分子三維空間構(gòu)型圖，2 .結(jié)構(gòu)： 2個(gè)多肽鏈(非共價(jià)鍵糖蛋白，Ig超家族成員): 鏈(重鏈):340個(gè)氨基酸殘基、分子量44kDa、MHC類基因編碼、高度多態(tài)性的細(xì)胞外區(qū)- 1、2功能區(qū)、抗原鍵位點(diǎn)分子多態(tài)性的基礎(chǔ)在構(gòu)成3功能區(qū)域、Ig樣折疊、CD8分子結(jié)合部位的膜貫通區(qū)域： 3的3個(gè)疇的c端側(cè)有短的連接區(qū)域。 胞內(nèi)區(qū)：含有約

4、30個(gè)氨基酸殘基。 2-微球蛋白(2m ) :含有99個(gè)氨基酸殘基，分子量12kDa，由15號(hào)染色體基因編碼。 與MHCI類分子的抗原性無(wú)關(guān)，也不直接與抗原肽段結(jié)合，是其分子重鏈在細(xì)胞膜表面的表達(dá)及其正常生理功能所必需的。 板書，3，hla類分子的分布：分布：有核細(xì)胞(包括血小板和網(wǎng)狀紅血球)表面。 存在形態(tài)：膜結(jié)合：不同組織細(xì)胞表達(dá)系分子量不同，如淋巴細(xì)胞(最多)、腎臟、肝臟及心臟(次)、神經(jīng)組織(少)。 可溶性：存在于血清、初乳、尿等體液中。 類基因區(qū)共包括9個(gè)免疫相關(guān)基因座： HLA-DP、DN、DM(DO )、DQ和DR等5個(gè)基因家族，每個(gè)家族包括a和b兩種基因座，分別編碼HLA-II

5、 a和b鏈。 第區(qū)內(nèi)其他免疫相關(guān)基因：抗原加工提取相關(guān)基因抗原肽轉(zhuǎn)移物基因(TAP1，TAP2)巨大多功能蛋白酶基因(LMP )。 (三) MHCII類分子的分類、結(jié)構(gòu)與分布、HLA類分子的三維構(gòu)型圖，2 .結(jié)構(gòu)：兩個(gè)雜多肽鏈(非共價(jià)鍵糖蛋白，Ig超家族成員): 鏈： 1和2的功能區(qū)鏈： 1和2的功能區(qū)多肽鍵區(qū)： 1和1免疫球蛋白樣區(qū)： 2和2的結(jié)構(gòu)域?yàn)槊庖咔虻鞍讟訁^(qū)2 - CD4分子鍵部位。 跨膜區(qū)域：在兩個(gè)域和兩個(gè)域的c端側(cè)分別有短的連接區(qū)域。胞質(zhì)區(qū)：3，分布： (1)APC - B細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞； (2)被活化的t細(xì)胞、精子和血管內(nèi)皮細(xì)胞。 類抗原分子類抗原分子，肽結(jié)合

6、區(qū)：結(jié)合多肽免疫球蛋白樣區(qū)： CD4或CD8跨膜區(qū)：錨定在細(xì)胞膜上的細(xì)胞內(nèi)區(qū)：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、總結(jié)：HLA-、類抗原的分布、表HLA-類和類抗原的結(jié)構(gòu)一、 作為抗原呈遞分子與適應(yīng)性免疫應(yīng)答相關(guān)的外來(lái)抗原被抗原呈遞細(xì)胞吸收、處理后，與MHC-、類分子的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合在抗原呈遞細(xì)胞表面表達(dá)，該復(fù)合體被對(duì)應(yīng)的淋巴細(xì)胞識(shí)別，開始適應(yīng)性免疫應(yīng)答反應(yīng)。 MHC限制性參與t細(xì)胞的選擇和分化，二、MHC分子作為調(diào)節(jié)分子的參與應(yīng)答，1、編碼補(bǔ)體成分，對(duì)參與炎癥反應(yīng)和病原體的殺傷。 2 .作為配體分子，將NK細(xì)胞和部分殺傷細(xì)胞的活性mhc分子調(diào)節(jié)為NK細(xì)胞表面受體分子KIR的配體，發(fā)揮抑制或活化作用。 3 .炎癥相關(guān)基因

7、參與炎癥反應(yīng)的開始和調(diào)控，MHCII分子的功能匯總，thediversityandselectionoftcrlibrary，thenobelprizeinphysiologyormedicine 1996 fortheirde peterc.dohertyrolfm.zinkernagelaustraliaswitzerlandst.judechildrensresearchuniversityofzurich是institutehospitalofexperime USA Zurich，Switzerland b.1940 b.1944，3，TCR是識(shí)別抗原基礎(chǔ)MHC的H2d，Zinker

8、nagel-Doherty phenomenon，(1)限制免疫細(xì)胞間相互作用的MHC限制性表達(dá)抗原肽MHC復(fù)合體t細(xì)胞表面的TCR在識(shí)別抗原肽的過(guò)程中，其表面的CD4/CD8分子必須同時(shí)識(shí)別APC上的MHC- /類分子的Ig樣領(lǐng)域。 CD4分子結(jié)合的MHC類分子CD8分子結(jié)合的MHC類分子，t細(xì)胞能夠識(shí)別，t細(xì)胞表面的MHC單倍體型為MHC A APC細(xì)胞表面的MHC單倍體型為MHC A，t細(xì)胞不能識(shí)別，t細(xì)胞表面的MHC單倍體型為MHC A APC細(xì)胞表面的MHC單倍體型為MHC B，(二) TCR識(shí)別抗原的機(jī)制，2個(gè)假設(shè)： 1，雙識(shí)別假設(shè)： t細(xì)胞上存在2個(gè)不同特異性的TCR，一個(gè)識(shí)別A

9、PC上的自身MHC分子，另一個(gè)識(shí)別APC上的外源或自身抗原片段。 2 .經(jīng)修飾的自身： APC表面表達(dá)的抗原肽段引起自身MHC分子的修飾，被TCR識(shí)別。 第二種假設(shè)是TCR與MHC/抗原肽段的相互作用、TCR與MHC/抗原肽段的相互作用、4、MHC與t細(xì)胞的胸腺選擇、經(jīng)Bevan(1977 )和Zinkernagel (1978 )證實(shí)的現(xiàn)代器官移植始于腎移植。 最初的腎移植是在1936年，前蘇聯(lián)醫(yī)生沃洛諾夫?qū)⑹w的腎臟移植給汞中毒患者。 患者為26歲年輕人，因腎功能衰竭已病，無(wú)藥可救。 于是沃洛諾夫給他做了手術(shù)，但一直沒有成功，患者48小時(shí)后死了。 五、MHC和組織器官移植，簡(jiǎn)史，幸運(yùn)穆雷，

10、1954年，美國(guó)波士頓穆雷醫(yī)生為21歲女患者進(jìn)行腎移植，取她和卵雙胞胎的腎臟。 患者患有嚴(yán)重的腎炎，在生命危重時(shí)接受了這份寶貴的禮物，成為第一個(gè)異體移植成功長(zhǎng)期存活的患者。 穆雷獲得了諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。 這是器官移植史的重要里程碑，幾百年來(lái)人類的幻想終于實(shí)現(xiàn)了。心臟移植，1967年12月3日，25歲的年輕女性不幸死于交通事故，她的心臟毫無(wú)損傷地被移植給54歲晚期動(dòng)脈硬化性心臟病商人，人類首例異體心臟移植手術(shù)成功。 伯納德醫(yī)生的手術(shù)成功使患者順利度過(guò)了17天的生命，最終因肺炎奪去了他的第二次生命，這在人類器官移植史上仍是劃時(shí)代的偉大成就。 五、MHC與組織器官移植，1、宿主抗移植物反應(yīng)： (h

11、ost versus graft response，HVGR )器官移植后受體對(duì)供體的反應(yīng)。 2 .移植物抗宿主反應(yīng)(graft versus host response，GVHR )骨髓移植后移植物對(duì)受體的反應(yīng)。 實(shí)質(zhì)：免疫應(yīng)答，1，直接途徑： (1)供體APC直接刺激供體t細(xì)胞；(2)直接效應(yīng)細(xì)胞殺傷移植物2，間接途徑；(1)供體APC提供供體抗原；(2)間接效應(yīng)細(xì)胞殺傷移植物，同種異體移植最大特點(diǎn)：能顯著刺激早期t細(xì)胞的增殖，功能：1)抗原呈遞和免疫活化作用DC是專屬的抗原呈遞細(xì)胞，活化t細(xì)胞。 2 )免疫調(diào)節(jié)作用分泌IL-12等多種細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能。 3 )參與誘導(dǎo)中樞和外

12、周免疫耐受的DC細(xì)胞通過(guò)去除自身反應(yīng)性t細(xì)胞來(lái)誘導(dǎo)中樞免疫耐受。 4 )參與調(diào)節(jié)b細(xì)胞功能分泌的IL-6R促進(jìn)記憶b細(xì)胞向漿細(xì)胞分化5 )參與固有免疫應(yīng)答的DC細(xì)胞可使NK和NKT細(xì)胞產(chǎn)生大量IFN調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，是固有免疫和適應(yīng)性免疫的橋梁。 2 .單核/巨噬細(xì)胞是APC細(xì)胞中具有較強(qiáng)吞噬能力的細(xì)胞。 功能：1)參與固有免疫應(yīng)答；2 )通過(guò)炎癥反應(yīng)促進(jìn)；3 )實(shí)施免疫殺傷，成熟中性粒細(xì)胞和m甲表達(dá)的受體和表面分子a中性粒細(xì)胞BM； c被活化的m，a，b，c，3. B淋巴細(xì)胞是一種專用性APC。 其提示功能對(duì)輔助型t細(xì)胞的活化及b細(xì)胞的TD抗原應(yīng)答產(chǎn)生抗體起重要作用。 二、抗原的處理和提出、抗原

13、加工或處理： APC將細(xì)胞質(zhì)本身產(chǎn)生或進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的抗原分子分解加工處理成一定大小的多肽片段，使多肽與MHC分子結(jié)合，然后以抗原多肽MHC復(fù)合體的形式在APC表面表達(dá)。 抗原呈遞：在APC與t細(xì)胞接觸的過(guò)程中，t細(xì)胞識(shí)別在APC表面表達(dá)的抗原肽MHC復(fù)合體，向t細(xì)胞呈遞抗原信息的過(guò)程。 根據(jù)抗原的性質(zhì)和來(lái)源，可分為MHC類分子通路(內(nèi)源性抗原通路)、MHC類分子通路(外源性抗原通路)、非經(jīng)典抗原呈遞通路(MHC對(duì)抗原交叉呈遞)、脂質(zhì)抗原的CD1分子通路。 比較MHC系分子途徑和MHC系分子途徑，(1)MHCI系分子呈現(xiàn)抗原，3階段、1處、3階段：產(chǎn)生抗原肽段，肽段向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)運(yùn)輸，肽段與MHCI系分

14、子結(jié)合和表達(dá)。 一個(gè)地方：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜。 1、內(nèi)源性抗原肽段的產(chǎn)生(1)多肽的泛素化(Ubiquitination) E1、E2、E3活化泛素分子泛素分子和多肽，形成多泛素多肽鏈復(fù)合體。 折疊多肽時(shí)，穩(wěn)定性降低，容易被蛋白質(zhì)組學(xué)水解。 同時(shí)，給出了蛋白質(zhì)組學(xué)的識(shí)別結(jié)合部位。 (2)蛋白質(zhì)組學(xué)的水解作用，2 ) MHCI系分子的合成和組裝，所需的分子合作伙伴是，1 )驅(qū)動(dòng)蛋白(Calnexin ) :第一個(gè)分子合作伙伴，在穩(wěn)定的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上還沒有與b2 m組裝的mhci系分子重鏈。 2 )鈣網(wǎng)蛋白(Calreticulin ) :鈣網(wǎng)蛋白置換鈣結(jié)合蛋白與HLAI類分子結(jié)合。3)erp57:mhci系分

15、子重鏈內(nèi)的二硫鍵的形成有可能參與。 4)TAP相關(guān)糖蛋白(TAPas in ) :介由I、跨膜區(qū)域的tap和MHCI類分子的結(jié)合。 ii .與mhci系分子重鏈a3結(jié)構(gòu)域相互作用，維持空荷mhci系分子結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。、無(wú)載MHCI類分子肽鍵槽維持開放狀態(tài)。 IV、滯留不與TAP相互作用的MHCI系分子。 2、組裝MHCI類分子的合成，MHCI鏈(新合成)進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜與鈣結(jié)合蛋白結(jié)合，與2微球蛋白(2M )結(jié)合鈣結(jié)合蛋白分離，MHCI2m異聚物與蛋白質(zhì)復(fù)合體(鈣網(wǎng)蛋白，TAP 1 Hsp70家族： Hsp70將這些肽段結(jié)合，穩(wěn)定蛋白酶切斷后的內(nèi)源性肽段，并將其送入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與TAP分子結(jié)合。 2 ) tap:(atpdependenttransporterassociatedwithantigenprocessing )是屬于atp結(jié)合盒蛋白(ATP-bindingcassette transporter，)的MHCI類分子抗原TAP-1