2全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的應(yīng)用

1、,全身性糖皮質(zhì)激素 在哮喘急性發(fā)作中的應(yīng)用,理論依據(jù)： 急性發(fā)作期：全身性氣道炎癥 全身激素：起效迅速,全身性糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的必要性,全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的作用,2008GINA推薦，除非是很輕的發(fā)作，否則都應(yīng)該使用全身性糖皮質(zhì)激素（證據(jù)級(jí)別：A級(jí)） 有助于控制哮喘癥狀的進(jìn)一步惡化 有助于減少急診就診和住院率 有助于預(yù)防早期復(fù)發(fā) 有助于減少并發(fā)癥,Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2008.,糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制、治療作用 全身性糖皮

2、質(zhì)激素的分類 臨床應(yīng)用,內(nèi)容提要,糖皮質(zhì)激素作用機(jī)制的新認(rèn)識(shí),基因組機(jī)制 非基因組機(jī)制,皮質(zhì)激素受體,熱休克蛋白90,核膜,mRNA,nGRE,+GRE,激素反應(yīng)靶基因,X,細(xì)胞因子 誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶 環(huán)氧酶2 (COX-2) 磷脂酶 A2 NK2-受體 內(nèi)皮素-1,脂皮素 -1 -受體 內(nèi)核酶 中性肽鏈內(nèi)切酶,GCS,GRE:糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件,糖皮質(zhì)激素的基因組機(jī)制,糖皮質(zhì)激素的基因組機(jī)制,激素胞內(nèi)受體 核內(nèi) 影響基因轉(zhuǎn)錄 蛋白合成、激活或抑制 特點(diǎn)： 起效慢 作用消減慢 小劑量即可引起,糖皮質(zhì)激素的非基因組機(jī)制,(Zock, et al. Cin Pharmacokinet，2005

3、，44（1）：74 ),效應(yīng)產(chǎn)生迅速（15分） 需較大劑量產(chǎn)生 解釋沖擊劑量治療時(shí)的臨床效應(yīng) 解釋糖皮質(zhì)激素應(yīng)用 緊急：大劑量 慢性：小劑量,糖皮質(zhì)激素的非基因組機(jī)制,抑制炎癥反應(yīng)過程 抑制過敏反應(yīng)，介質(zhì)釋放 提高2受體功能 降低血管通透性 抑制M受體功能 其它,糖皮質(zhì)激素的平喘藥理,抑制炎癥反應(yīng)過程 抑制過敏反應(yīng)，介質(zhì)釋放 提高2受體功能 降低血管通透性 抑制M受體功能,糖皮質(zhì)激素平喘的的藥理學(xué)作用,早期使用全身性糖皮質(zhì)激素減少急性哮喘的住院率,資料來自一篇對(duì)12項(xiàng)有關(guān)成人和兒童急性哮喘治療的臨床研究薈萃分析（N=863） 結(jié)果顯示：患者急診室1小時(shí)內(nèi)早期應(yīng)用靜脈，肌肉注射或口服糖皮質(zhì)激素，

4、最多可降低60%的住院率 Slamley B et al.Journal of Ashma.2006;43:1-11 Rowe BH.Cochrane Database Syst Rev 2001:CD002178(24),全身性糖皮質(zhì)激素可降低哮喘復(fù)發(fā)率,資料來自一篇對(duì)7項(xiàng)有關(guān)成人和兒童哮喘急性發(fā)作激素治療研究薈萃分析。 結(jié)果顯示：予以短期口服或肌肉注射糖皮質(zhì)激素治療，可使第二周哮喘的復(fù)發(fā)率下降65%。 Slamley B et al.Journal of Ashma.2006;43:1-11 Rowe BH.Cochrane Database Syst Rev 2001:CD000195

5、(25),糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制、治療作用 全身性糖皮質(zhì)激素的分類 臨床應(yīng)用,內(nèi)容提要,緩解藥物 速效吸入型2受體激動(dòng)劑 口服速效2受體激動(dòng)劑 抗膽堿能藥物 茶堿 全身性糖皮質(zhì)激素,控制藥物 吸入型糖皮質(zhì)激素 吸入長(zhǎng)效2激動(dòng)劑 色甘酸鈉和奈多羅米鈉 白三烯調(diào)節(jié)劑 茶堿 全身性糖皮質(zhì)激素 抗IgE藥物 口服抗過敏藥物,哮喘的治療藥物,2008 GINA,糖皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)及變異 (以甲基強(qiáng)的松龍為例),HO,地塞米松（長(zhǎng)效）,甲基強(qiáng)的松龍（中效）,甲基強(qiáng)的松龍,甲強(qiáng)龍的抗炎活性是氫化可的松的5倍,氫化可的松,提高抗炎活性 減弱水鈉潴留,電活性減弱,親脂性增加, 對(duì)HPA軸抑制 肌肉毒性,甲強(qiáng)龍迅

6、速穿透細(xì)胞膜； 迅速到達(dá)靶器官,地塞米松,甲基強(qiáng)的松龍,甲強(qiáng)龍,C1=C2雙鍵增加抗炎活性 鹽皮質(zhì)激素活性減弱 C6甲基化 迅速起效， 糖皮質(zhì)激素活性增加 C9未氟化 HPA軸抑制弱 肌肉毒性少 C11羥基化 使其無需肝臟轉(zhuǎn)化， 減輕肝臟負(fù)擔(dān),糖皮質(zhì)激素的半衰期,中效糖皮質(zhì)激素(如甲強(qiáng)龍)是合適的選擇,人民衛(wèi)生出版社藥理學(xué)第五版 P.289,抗炎活性 受體親和力及起效時(shí)間 對(duì)HPA軸的抑制強(qiáng)度 水鈉潴留作用,常見糖皮質(zhì)激素的比較,糖皮質(zhì)激素抗炎作用比較,人民衛(wèi)生出版社藥理學(xué)第五版 P.289,Baxter Rousseau - Human ftal lung,糖皮質(zhì)激素和肺部受體的親和力比較,

7、0,10,20,30,40,50,60,70,80,0,2.5,5,7.5,10,12.5,15,強(qiáng)的松龍,甲強(qiáng)龍,血漿藥物濃度,ng/,尿液藥物濃度,ug,支氣管肺泡灌洗液中藥物濃度ng/尿中藥物濃度ug,甲強(qiáng)龍?jiān)诜尾繚舛雀?Vichyanond, 1989,治療濃度的甲強(qiáng)龍， 支氣管肺泡內(nèi)藥物濃度是等劑量強(qiáng)的松龍藥物濃度的5倍,糖皮質(zhì)激素起效時(shí)間比較,Antal EJ, et al. J Pharmacokinet Biopharm 1983;11(6):561-576 Fie SB. Clinical Perspectives on Acute Asthma Therapy 2004 P

8、.5 William B Klanestermey. Annals of Allergy 1976:(37),糖皮質(zhì)激素對(duì)HPA軸的抑制,人民衛(wèi)生出版社藥理學(xué)第五版 P.289,8 AM,4 PM,12 Mid,8 AM,4 PM,12 Mid,8 AM,4 PM,12 Mid,8 AM,皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律,隔天用美卓樂,地塞米松,正常,生物 18 - 36 h,生物 36 - 54 h,糖皮質(zhì)激素水鈉潴留作用,潴鈉 高血壓 水腫 心衰,排鉀 肌無力 代謝性堿中毒,Flower RJ，The pharmacology of the glucocorticoids.Corticosteroids i

9、n the 21st Century.pp5-12,糖皮質(zhì)激素-如何選擇？,應(yīng)考慮以下因素: 抗炎作用 起效和達(dá)峰時(shí)間 藥物半衰期 醫(yī)療費(fèi)用,甲基潑尼松龍 氫化可的松 潑尼松龍,2008 GINA 支氣管哮喘防治指南.中華結(jié)核和呼吸雜志，2008，31（3）：177-185,指南推薦使用的全身性糖皮質(zhì)激素,糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制、治療作用 全身性糖皮質(zhì)激素的分類 臨床應(yīng)用,內(nèi)容提要,應(yīng)用指征： 中重度哮喘發(fā)作 輕度發(fā)作，經(jīng)初始吸入速效2激動(dòng)劑療效欠佳者,全身糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用指征,支氣管哮喘防治指南.中華結(jié)核和呼吸雜志，2008，31（3）：177-185,掌握指征 合適劑量及療程,全身糖皮質(zhì)激素

10、的應(yīng)用原則,六字原則：適時(shí) 足量 短程,9個(gè)中心參與的隨機(jī)、開放、平行對(duì)照的臨床研究 127例急性中重度急性發(fā)作哮喘患者 兩組： 觀察指標(biāo)： 肺功能（PEFR ）、哮喘癥狀和體征的改善 不良事件發(fā)生率,甲強(qiáng)龍/美卓樂序貫治療急性中重度哮喘的臨床研究,程齊儉、鄧為吾、許文兵等，甲強(qiáng)龍序貫治療急性中、重度哮喘的多中心臨床研究. 中國(guó)新藥臨床雜志2002;21(2):85-88,甲強(qiáng)龍/美卓樂可顯著緩解患者急性發(fā)作癥狀,喘息 咳嗽 痰量 哮鳴音 * : P 0.05 ：P 0.01,治療前后癥狀評(píng)分迅速下降,喘息分?jǐn)?shù) 正常 + + + + + + + + + +,總有效率：96,甲強(qiáng)龍/美卓樂顯著改

11、善喘息,高劑量 低劑量,*,*,*,*,*,*,* 高、低劑量組治療前后PEFR評(píng)分 P 0.01,總有效率：96,PEFR在用藥第2天即有顯著增高，并在整個(gè)治療期繼續(xù)改善 高、低劑量組間無顯著差異,甲強(qiáng)龍/美卓樂顯著改善肺功能,喘息改善率（治療后數(shù)值治療前數(shù)值）/治療前數(shù)值,不同劑量組對(duì)喘息的改善率無差異,高劑量；低劑量,喘樂寧,同時(shí)合并平喘藥物的用量分析,氨茶堿,沙丁胺醇日用量減少40.4%.,不良事件發(fā)生率為2.4 高、低劑量?jī)山M之間無顯著性差異,療效 哮喘癥狀、肺功能和動(dòng)脈血氧分壓可明顯改善 安全性 不良事件發(fā)生率為2.4% 經(jīng)濟(jì)性 急診留觀和住院時(shí)間減少 總醫(yī)療費(fèi)用降低,該項(xiàng)序貫治療

12、方案研究總結(jié),是一種療效顯著的治療方案 起效迅速 顯著的改善發(fā)作癥狀和肺功能，減少平喘藥物的用量 減少住院時(shí)間，降低總醫(yī)療費(fèi)用 具有良好的安全性,甲強(qiáng)龍/美卓樂序貫治療中重度哮喘急性發(fā)作,2008GINA推薦： 社區(qū)治療：吸入快速2激動(dòng)劑等處理無效的患者： 應(yīng)予口服強(qiáng)的松龍0.5-1.0mg/kg/24小時(shí)或相當(dāng)劑量的其它糖皮質(zhì)激素。 急診治療：60-80mg甲潑尼龍單次，或300-400mg氫化可的松分次使用； 推薦療程: (Evidence B) 兒童：3-5天的療程是合適的 成人：7天的療程,全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的指南推薦,Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2008.,全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的指南推薦,2008中國(guó)支氣管哮喘防治指南推薦 潑尼松龍3050 mg或等效的其他激素，每日單次給藥。嚴(yán)重的急性發(fā)作或口服激素不能耐受時(shí)，可采用靜脈注射或滴注，如甲潑尼松龍80160mg，或氫化可的松400 1000 mg分次給藥。,輕度哮喘 美卓樂（甲基潑