醫(yī)學免疫學--5 補體系統(tǒng).ppt

1、第五章 補體系統(tǒng),Complement System 裴 華,海南醫(yī)學院免疫學教研室,SRBC+抗SRBC抗體 不溶血 SRBC+抗SRBC抗體新鮮動物血清 溶血 SRBC+抗SRBC抗體加熱處理新鮮動物血清 不溶血,37 30min,37 30min,37 30min,第一節(jié) 概 述,19世紀末，在發(fā)現(xiàn)體液免疫后不久，Bordet即證明，新鮮血清中存在不耐熱的成分，可輔助特異性抗體介導的溶菌作用。因其是抗體發(fā)揮溶細胞作用的必要補充條件，故被稱為補體。,概念：補體是存在于血清、組織液 和細胞膜表面的一組活化后具有酶活性的蛋白質。,補體可能引發(fā)的效應,抗感染防御 免疫調節(jié) 病理性損傷,教學要求,

2、掌握：1 補體概念 2 補體的生物學作用(部分） 3 三條激活途徑的比較 熟悉：1 補體系統(tǒng)的激活過程 了解：1 補體活化的調節(jié),一、補體系統(tǒng)的組成命名和理化性質,(1)補體系統(tǒng)固有成分 參與補體活化級聯(lián)的補體成分 (2)補體調節(jié)蛋白 參與調節(jié)補體活化和效應的補體分子 (3)補體受體 表達于不同類型細胞表面，通過與補體活性片段 結合介導生物學效應,（一）補體系統(tǒng)的組成 按生物學功能分類,（二）補體系統(tǒng)的命名,1.參與經典途徑的固有成分: C1-C9 2.替代途徑的補體成分:如B因子、D因子 3.補體調節(jié)蛋白:如C1抑制蛋白 4.補體受體:如CR1、CR2,5.補體活化的裂解片段: 如C3可裂解

3、為C3a、C3b (a為小片段；b為大片段) 6.具有酶活性的成分或復合物:如 C3bBb 7.已失活的補體成分: iC3b/C3bi,（三）補體的理化性質,1 . 均為糖蛋白，對溫度、酸、堿、紫外 線、震蕩、蛋白酶、乙醇等敏感。常用滅活條件為56 30分鐘。,2.血清中補體含量相對穩(wěn)定；各組分含量 不一(C3最高，D因子最低)；分子量大小不一(C1q最大,D因子最小)。 3. 不同種屬動物血清補體含量存在差異。 4. 主要由肝細胞、巨噬細胞、脾細胞等合 成。,第二節(jié) 補體系統(tǒng)的激活,激活的條件：某些活化物質存在 （特定的固相表面） 激活的方式： “級聯(lián)”反應方式，各成分 被依次激活 激活后的

4、生物效應： 1.形成MAC 導致細菌、細胞等溶解 2.產生的水解片段也具有參與免疫調節(jié)等多種 生物學效應,激活的不同途徑 根據(jù)起始順序和激活物質不同進行分類 1.經典途徑(classical pathway) IC結合C1q啟動激活 2.MBL 途徑(MBL pathway) MBL與細菌糖結構結合啟動激活 3.旁路途徑(alternative pathway) 病原體提供接觸表面，從C3開始啟動激活,激活途徑的共同末端通路,一、經典激活途徑,（一）激活物與激活條件： 主要激活物質：特異性抗體(IgM或IgG3、IgG1、 IgG2)與相應抗原結合所形成的免疫復合物(IC) 激活條件：C1與I

5、C中多個抗體分子Fc段 結合,（二）固有成分與激活順序： 參與成分：C1(C1q、C1r、C1s)、C4、C2、C3、C5-C9、Ca2+、Mg2 激活過程: 識別階段、活化階段,1. 識別階段,抗原與抗體結合后，抗體構象發(fā)生改變，使Fc段補體結合位點暴露，C1與之結合并被激活。,（1）C1結構：,（2）C1活化,c.C1q對Ig的親和力:IgMIgG3IgG1IgG2,a.結合部位,b.同時與兩個或兩個以上補體結合位點結合,2.活化階段,活化的C1s依次酶解C4、C2,形成經典 途徑C3轉化酶(C4b2b)，該酶酶解C3后形成 C5轉化酶(C4b2b3b)。,C4,Classical Pat

6、hway Generation of C3-convertase,Classical Pathway Generation of C3-convertase,C4b,Mg+,C4a,C2,C4b2b is C3 convertase,Classical Pathway Generation of C5-convertase,C4b,Mg+,C4a,C2a,C3,C4b2b3b is C5 convertase; it leads into the Membrane Attack Pathway,二、補體活化的MBL途徑,感染早期急性期蛋白MBL與病原體糖結構 結合后，引發(fā)后續(xù)補體活化級聯(lián)反應。

7、 MBL在與病原體糖類配體結合后，構象發(fā) 生改變，可激活MBL相關的絲氨酸蛋白酶 (MASP),MASP可作用于C2/C4和C3,后續(xù)反應與 經典途徑相似。,主要激活物：病原體甘露糖殘基 主要參與成分:甘露糖結合凝集素(MBL)、MBL相關絲氨酸蛋白酶 (MASP)、C4、C2、C3、C5-9、Ca2+、Mg2,Mannose-binding lectin pathway,C4,C2,C4b2b is C3 convertase; it will lead to the generation of C5 convertase,MASP,MASP2,三、補體活化的旁路途徑,不經C1、C2、C4，

8、而由C3、B因子、D因子等參與的激活過程稱為補體活化的旁路途徑。 旁路途徑和MBL途徑的激活都不需要特異性抗體的參與，由此這兩條途徑再機體抗感染早期發(fā)揮了重要的作用。,參與成分：C3、C5-C9,B、D、P、H、I等因子、Mg2+。 主要激活物質：細菌細胞壁成分、凝聚的IgA及IgG4、眼鏡蛇毒等。,1. 并非所有結合于固相表面的C3b或C3bBb均可完成后續(xù)反應，只有在缺乏補體調節(jié)蛋白的固相表面，反應才能得以繼續(xù)。 （補體系統(tǒng)激活不對自身攻擊的分子基礎） 2. 補體激活的放大效應（C3b）,旁路途徑激活與調節(jié)的重要特點,C3bBb,D因子（B因子轉化酶）,B因子,P因子（備解素）,Bb,C3

9、,C3a,C3b,C3bnBb,C5,C5b,C5a,C6,C7,C8,C9,MAC,C3b,C3,Ba,C3a,四、補體活化的共同末端效應,C5b,C5a,C3b stabilization andC5 activation,C3,C5,B,D,P,This leads to membrane attack pathway,Lytic pathway:insertion of lytic complex into cell membrane,C 9,C 9,C 9,C 9,C 9,C 9,C 9,C 9,C 9,經典激活途徑,MBL激活途徑,替代激活途徑,C4 , C2 的活化,C3的活化,

10、C5的活化,膜攻擊復合物的形成,補體三條激活途徑的比較 比較項目 經典途徑 MBL途徑 旁路途徑 主要激活物 IC 病原體甘露糖 細菌脂多糖等 參與成分 C1-9 MBL、SP、C4、 C3、C5-9、Mg2+ Ca2+ 、Mg2 + C2-9 Ca2+、Mg2+ B、D、P因子 C3轉化酶 C4b2b C4b2b C3bBb C5轉化酶 C4b2b3b C4b2b3b C3bnBb 作 用 在抗體形成后發(fā) 在感染早期即 在感染早期即 揮作用,參與特異 發(fā)揮作用，參 發(fā)揮作用，參 性免疫應答。 與非特異性免 與非特異性免 疫應答。 疫應答。,第三節(jié) 補體活化的調節(jié),一、補體的自身調控（自限性）

11、 補體成分酶解活化后，除結合在特定固相的成分外，多迅速失活，故體內一般不會發(fā)生過強的自發(fā)補體激活反應。 （C3b、 C4b、 C5b）,（二）補體調節(jié)分子的作用,替代途徑中的調節(jié)蛋白 H、I因子 PK P因子,2.調節(jié)蛋白對自身細胞的保護作用 膜輔助蛋白 促進膜結合C3b的失活 衰變加速因子 與C2競爭結合C4b 促進Bb從C3bBb中離解 C4bp CR1,正是由于機體細胞膜表面富含MCP、DAF和CR1這樣的補體調節(jié)蛋白，避免了機體組織被補體系統(tǒng)所破壞。 而外來病原體和顆粒缺乏這些調節(jié)蛋白，補體則易于在其表面活化而發(fā)揮生物學效應。,第四節(jié) 補體的生物學作用,一、參與宿主早期抗感染免疫 （一

12、）溶解細胞、細菌和病毒,補體激活 形成MAC * 溶解各種靶細胞 抗微生物 * 溶解自身細胞 組織損傷與疾病,補體溶解細菌（大腸桿菌）,（二）調理作用（opsonization） 補體裂解產物（C3b、C4b）與細胞或其他顆粒性物質結合，在靶細胞（或免疫復合物）與吞噬細胞間作為橋梁使兩者連接起來，從而促進吞噬細胞的吞噬作用，稱為補體的調理作用。,補體的調理作用,（三）引起炎癥反應 1.激肽樣作用： C2a,C3a、C5a和C567,3.趨化作用：,二、維持機體內環(huán)境穩(wěn)定,(一)清除免疫復合物 (二)清除凋亡細胞,補體的清除免疫復合物作用,三、參與適應性免疫,（一）補體參與免疫應答的誘導 （二）補體參與免疫細胞的增殖分化 （三）補體參與免疫應答的效應階段 （四）補體參與免疫記憶 第一、二、三項皆通過酶解后片段 提供刺激