醫(yī)學(xué)免疫學(xué)--5 補(bǔ)體系統(tǒng).ppt

1、第五章 補(bǔ)體系統(tǒng),Complement System 裴 華,海南醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室,SRBC+抗SRBC抗體 不溶血 SRBC+抗SRBC抗體新鮮動(dòng)物血清 溶血 SRBC+抗SRBC抗體加熱處理新鮮動(dòng)物血清 不溶血,37 30min,37 30min,37 30min,第一節(jié) 概 述,19世紀(jì)末，在發(fā)現(xiàn)體液免疫后不久，Bordet即證明，新鮮血清中存在不耐熱的成分，可輔助特異性抗體介導(dǎo)的溶菌作用。因其是抗體發(fā)揮溶細(xì)胞作用的必要補(bǔ)充條件，故被稱為補(bǔ)體。,概念：補(bǔ)體是存在于血清、組織液 和細(xì)胞膜表面的一組活化后具有酶活性的蛋白質(zhì)。,補(bǔ)體可能引發(fā)的效應(yīng),抗感染防御 免疫調(diào)節(jié) 病理性損傷,教學(xué)要求,

2、掌握：1 補(bǔ)體概念 2 補(bǔ)體的生物學(xué)作用(部分） 3 三條激活途徑的比較 熟悉：1 補(bǔ)體系統(tǒng)的激活過程 了解：1 補(bǔ)體活化的調(diào)節(jié),一、補(bǔ)體系統(tǒng)的組成命名和理化性質(zhì),(1)補(bǔ)體系統(tǒng)固有成分 參與補(bǔ)體活化級(jí)聯(lián)的補(bǔ)體成分 (2)補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白 參與調(diào)節(jié)補(bǔ)體活化和效應(yīng)的補(bǔ)體分子 (3)補(bǔ)體受體 表達(dá)于不同類型細(xì)胞表面，通過與補(bǔ)體活性片段 結(jié)合介導(dǎo)生物學(xué)效應(yīng),（一）補(bǔ)體系統(tǒng)的組成 按生物學(xué)功能分類,（二）補(bǔ)體系統(tǒng)的命名,1.參與經(jīng)典途徑的固有成分: C1-C9 2.替代途徑的補(bǔ)體成分:如B因子、D因子 3.補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白:如C1抑制蛋白 4.補(bǔ)體受體:如CR1、CR2,5.補(bǔ)體活化的裂解片段: 如C3可裂解

3、為C3a、C3b (a為小片段；b為大片段) 6.具有酶活性的成分或復(fù)合物:如 C3bBb 7.已失活的補(bǔ)體成分: iC3b/C3bi,（三）補(bǔ)體的理化性質(zhì),1 . 均為糖蛋白，對(duì)溫度、酸、堿、紫外 線、震蕩、蛋白酶、乙醇等敏感。常用滅活條件為56 30分鐘。,2.血清中補(bǔ)體含量相對(duì)穩(wěn)定；各組分含量 不一(C3最高，D因子最低)；分子量大小不一(C1q最大,D因子最小)。 3. 不同種屬動(dòng)物血清補(bǔ)體含量存在差異。 4. 主要由肝細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、脾細(xì)胞等合 成。,第二節(jié) 補(bǔ)體系統(tǒng)的激活,激活的條件：某些活化物質(zhì)存在 （特定的固相表面） 激活的方式： “級(jí)聯(lián)”反應(yīng)方式，各成分 被依次激活 激活后的

4、生物效應(yīng)： 1.形成MAC 導(dǎo)致細(xì)菌、細(xì)胞等溶解 2.產(chǎn)生的水解片段也具有參與免疫調(diào)節(jié)等多種 生物學(xué)效應(yīng),激活的不同途徑 根據(jù)起始順序和激活物質(zhì)不同進(jìn)行分類 1.經(jīng)典途徑(classical pathway) IC結(jié)合C1q啟動(dòng)激活 2.MBL 途徑(MBL pathway) MBL與細(xì)菌糖結(jié)構(gòu)結(jié)合啟動(dòng)激活 3.旁路途徑(alternative pathway) 病原體提供接觸表面，從C3開始啟動(dòng)激活,激活途徑的共同末端通路,一、經(jīng)典激活途徑,（一）激活物與激活條件： 主要激活物質(zhì)：特異性抗體(IgM或IgG3、IgG1、 IgG2)與相應(yīng)抗原結(jié)合所形成的免疫復(fù)合物(IC) 激活條件：C1與I

5、C中多個(gè)抗體分子Fc段 結(jié)合,（二）固有成分與激活順序： 參與成分：C1(C1q、C1r、C1s)、C4、C2、C3、C5-C9、Ca2+、Mg2 激活過程: 識(shí)別階段、活化階段,1. 識(shí)別階段,抗原與抗體結(jié)合后，抗體構(gòu)象發(fā)生改變，使Fc段補(bǔ)體結(jié)合位點(diǎn)暴露，C1與之結(jié)合并被激活。,（1）C1結(jié)構(gòu)：,（2）C1活化,c.C1q對(duì)Ig的親和力:IgMIgG3IgG1IgG2,a.結(jié)合部位,b.同時(shí)與兩個(gè)或兩個(gè)以上補(bǔ)體結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合,2.活化階段,活化的C1s依次酶解C4、C2,形成經(jīng)典 途徑C3轉(zhuǎn)化酶(C4b2b)，該酶酶解C3后形成 C5轉(zhuǎn)化酶(C4b2b3b)。,C4,Classical Pat

6、hway Generation of C3-convertase,Classical Pathway Generation of C3-convertase,C4b,Mg+,C4a,C2,C4b2b is C3 convertase,Classical Pathway Generation of C5-convertase,C4b,Mg+,C4a,C2a,C3,C4b2b3b is C5 convertase; it leads into the Membrane Attack Pathway,二、補(bǔ)體活化的MBL途徑,感染早期急性期蛋白MBL與病原體糖結(jié)構(gòu) 結(jié)合后，引發(fā)后續(xù)補(bǔ)體活化級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

7、 MBL在與病原體糖類配體結(jié)合后，構(gòu)象發(fā) 生改變，可激活MBL相關(guān)的絲氨酸蛋白酶 (MASP),MASP可作用于C2/C4和C3,后續(xù)反應(yīng)與 經(jīng)典途徑相似。,主要激活物：病原體甘露糖殘基 主要參與成分:甘露糖結(jié)合凝集素(MBL)、MBL相關(guān)絲氨酸蛋白酶 (MASP)、C4、C2、C3、C5-9、Ca2+、Mg2,Mannose-binding lectin pathway,C4,C2,C4b2b is C3 convertase; it will lead to the generation of C5 convertase,MASP,MASP2,三、補(bǔ)體活化的旁路途徑,不經(jīng)C1、C2、C4，

8、而由C3、B因子、D因子等參與的激活過程稱為補(bǔ)體活化的旁路途徑。 旁路途徑和MBL途徑的激活都不需要特異性抗體的參與，由此這兩條途徑再機(jī)體抗感染早期發(fā)揮了重要的作用。,參與成分：C3、C5-C9,B、D、P、H、I等因子、Mg2+。 主要激活物質(zhì)：細(xì)菌細(xì)胞壁成分、凝聚的IgA及IgG4、眼鏡蛇毒等。,1. 并非所有結(jié)合于固相表面的C3b或C3bBb均可完成后續(xù)反應(yīng)，只有在缺乏補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白的固相表面，反應(yīng)才能得以繼續(xù)。 （補(bǔ)體系統(tǒng)激活不對(duì)自身攻擊的分子基礎(chǔ)） 2. 補(bǔ)體激活的放大效應(yīng)（C3b）,旁路途徑激活與調(diào)節(jié)的重要特點(diǎn),C3bBb,D因子（B因子轉(zhuǎn)化酶）,B因子,P因子（備解素）,Bb,C3

9、,C3a,C3b,C3bnBb,C5,C5b,C5a,C6,C7,C8,C9,MAC,C3b,C3,Ba,C3a,四、補(bǔ)體活化的共同末端效應(yīng),C5b,C5a,C3b stabilization andC5 activation,C3,C5,B,D,P,This leads to membrane attack pathway,Lytic pathway:insertion of lytic complex into cell membrane,C 9,C 9,C 9,C 9,C 9,C 9,C 9,C 9,C 9,經(jīng)典激活途徑,MBL激活途徑,替代激活途徑,C4 , C2 的活化,C3的活化,

10、C5的活化,膜攻擊復(fù)合物的形成,補(bǔ)體三條激活途徑的比較 比較項(xiàng)目 經(jīng)典途徑 MBL途徑 旁路途徑 主要激活物 IC 病原體甘露糖 細(xì)菌脂多糖等 參與成分 C1-9 MBL、SP、C4、 C3、C5-9、Mg2+ Ca2+ 、Mg2 + C2-9 Ca2+、Mg2+ B、D、P因子 C3轉(zhuǎn)化酶 C4b2b C4b2b C3bBb C5轉(zhuǎn)化酶 C4b2b3b C4b2b3b C3bnBb 作 用 在抗體形成后發(fā) 在感染早期即 在感染早期即 揮作用,參與特異 發(fā)揮作用，參 發(fā)揮作用，參 性免疫應(yīng)答。 與非特異性免 與非特異性免 疫應(yīng)答。 疫應(yīng)答。,第三節(jié) 補(bǔ)體活化的調(diào)節(jié),一、補(bǔ)體的自身調(diào)控（自限性）

11、 補(bǔ)體成分酶解活化后，除結(jié)合在特定固相的成分外，多迅速失活，故體內(nèi)一般不會(huì)發(fā)生過強(qiáng)的自發(fā)補(bǔ)體激活反應(yīng)。 （C3b、 C4b、 C5b）,（二）補(bǔ)體調(diào)節(jié)分子的作用,替代途徑中的調(diào)節(jié)蛋白 H、I因子 PK P因子,2.調(diào)節(jié)蛋白對(duì)自身細(xì)胞的保護(hù)作用 膜輔助蛋白 促進(jìn)膜結(jié)合C3b的失活 衰變加速因子 與C2競爭結(jié)合C4b 促進(jìn)Bb從C3bBb中離解 C4bp CR1,正是由于機(jī)體細(xì)胞膜表面富含MCP、DAF和CR1這樣的補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白，避免了機(jī)體組織被補(bǔ)體系統(tǒng)所破壞。 而外來病原體和顆粒缺乏這些調(diào)節(jié)蛋白，補(bǔ)體則易于在其表面活化而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。,第四節(jié) 補(bǔ)體的生物學(xué)作用,一、參與宿主早期抗感染免疫 （一

12、）溶解細(xì)胞、細(xì)菌和病毒,補(bǔ)體激活 形成MAC * 溶解各種靶細(xì)胞 抗微生物 * 溶解自身細(xì)胞 組織損傷與疾病,補(bǔ)體溶解細(xì)菌（大腸桿菌）,（二）調(diào)理作用（opsonization） 補(bǔ)體裂解產(chǎn)物（C3b、C4b）與細(xì)胞或其他顆粒性物質(zhì)結(jié)合，在靶細(xì)胞（或免疫復(fù)合物）與吞噬細(xì)胞間作為橋梁使兩者連接起來，從而促進(jìn)吞噬細(xì)胞的吞噬作用，稱為補(bǔ)體的調(diào)理作用。,補(bǔ)體的調(diào)理作用,（三）引起炎癥反應(yīng) 1.激肽樣作用： C2a,C3a、C5a和C567,3.趨化作用：,二、維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,(一)清除免疫復(fù)合物 (二)清除凋亡細(xì)胞,補(bǔ)體的清除免疫復(fù)合物作用,三、參與適應(yīng)性免疫,（一）補(bǔ)體參與免疫應(yīng)答的誘導(dǎo) （二）補(bǔ)體參與免疫細(xì)胞的增殖分化 （三）補(bǔ)體參與免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段 （四）補(bǔ)體參與免疫記憶 第一、二、三項(xiàng)皆通過酶解后片段 提供刺激