心房顫動抗凝治療中國專家共識課件

1、心房顫動抗凝治療中國專家共識(2012),主要內(nèi)容,前言 分類 房顫的抗凝治療,前 言,普通人群的發(fā)生率0.77%(30-85歲) 80歲 7.5% 致死致殘主要原因：血栓栓塞性并發(fā)癥-腦卒中 非瓣膜性房顫患者缺血性卒中每年發(fā)生率（約5%）是非房顫患者的2-7倍,房顫分類,初發(fā) AF,首次發(fā)現(xiàn)，不論其有無癥狀和能否自行復(fù)律。,陣發(fā)性AF,持續(xù)7d，常48h，多為自限性。,持續(xù)性AF,持續(xù)7d，一般不能自行復(fù)律，藥物復(fù)律的成功率較低，常需電復(fù)律。,永久性AF,復(fù)律失敗或復(fù)律后24h內(nèi)又復(fù)發(fā)的房顫； 對于持續(xù)性房顫其持續(xù)1年。,抗凝治療,房顫抗凝治療：CHADS2評分 房顫轉(zhuǎn)復(fù)抗凝：升級（48h肝

2、素化）,危險分層-CHADS2評分新拓展,老,新,2分口服抗凝藥治療,抗凝藥的選擇,CHADS2評分0分：一般無需抗凝治療 CHADS2評分1分：ASA 100-300mg或華法林 CHADS2評分2分: 華法林,華法林,通過減少凝血因子II、VII、IX與X的合成等環(huán)節(jié)發(fā)揮抗凝作用。只有所有依賴于維生素K的凝血因子全部被抑制后才能發(fā)揮充分的抗凝作用，因此華法林的最大療效多于連續(xù)服藥4-5天后達(dá)到，停藥5-7天后其抗凝作用才完全消失。 開始治療給予1.5-3.0mg/d，使INR2.0-3.0 INR值持續(xù)穩(wěn)定，每4周監(jiān)測1次 INR即時檢測技術(shù)（point-of-care test,POCT

3、）,凝血過程,華法林禁忌,圍手術(shù)期或外傷 明顯肝腎功能損害 中重度高血壓（血壓160/100mmHg） 凝血功能障礙伴有出血傾向 活動性消化性潰瘍 妊娠 其他出血性疾病,影響INR的因素,食物影響藥效的因素,富含維生素k的食物 酸奶酪、蛋黃、大豆油、魚肝油、海藻類、綠葉蔬菜。 每100g干燥食物中維生素k的含量為 菠菜4.4mg、白菜3.2mg、菜花3.0mg、豌豆2.8mg、胡蘿卜0.8mg、番茄0.6mg、馬鈴薯0.16mg、豬肝0.8mg、蛋0.8mg。,INR增高或發(fā)生出血性并發(fā)癥的處理,HAS-BLED出血風(fēng)險積分,積分3分，提示出血高風(fēng)險！須警惕，并定期復(fù)查 積分0-2分，出血低風(fēng)

4、險,抗凝藥種類,凝血酶間接抑制劑：肝素、低分子量肝素 凝血酶直接抑制劑： Dabigatran（達(dá)比加群酯）、比伐盧定 維生素K拮抗劑：華法林 X因子抑制劑： Rivaroxaban（利伐沙班）、Apixaban（阿哌沙班 ）,凝血瀑布,IXa,Va,II,新抗凝藥,Adapted with permission from Weitz J, Hirsh J. Chest 2001;119:95S.,口服前體藥物，轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群起效 強(qiáng)效、可逆性、直接凝血酶抑制劑(DTI) 半衰期為14-17 h, 85%經(jīng)由腎臟排泄 生物利用度為6.5% 起效迅速 可預(yù)測的穩(wěn)定的抗凝效果 較少發(fā)生藥物相互作用

5、， 無藥物食物相互作用 無需進(jìn)行常規(guī)凝血監(jiān)測 通過特異性阻斷凝血酶（游離型或血栓結(jié)合型）活性發(fā)揮強(qiáng)效抗血栓療效，凝血酶是血栓形成過程中的關(guān)鍵因素 2010 ESC指南推薦： 當(dāng)需要口服抗凝治療時，達(dá)比加群可考慮作為華法林的替代治療 2012中國共識： 在現(xiàn)階段，新型口服抗凝劑主要適用于非瓣膜性房顫患者,新型口服抗凝劑：達(dá)比加群酯,Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibril

6、lation,達(dá)比加群酯與華法林的比較,Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation,達(dá)比加群酯與華法林的比較RELY研究,20,RELY: 研究設(shè)計,Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009;157:80510; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:113951,主要目的: 證實(shí)達(dá)比加

7、群非劣效于華法林 隨訪期至少為1年，最長為3年，中位隨訪期為2年,AF，伴有 1 項(xiàng)高危因素 無禁忌癥*,達(dá)比加群 110 mg BID n=6000,華法林 1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2.03.0) n=6000,達(dá)比加群 150 mg BID n=6000,*嚴(yán)重心臟瓣膜疾病，篩選之前14天內(nèi)發(fā)生卒中，篩選之前6個月內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重卒中，出血風(fēng)險增高，肌酐清除率30 mL/min，活動性肝病，妊娠； BID = 每日兩次; INR = 國際標(biāo)準(zhǔn)化比率,21,達(dá)比加群150mg顯著降低卒中或全身性栓塞發(fā)生率,RR 0.65 (95% CI: 0.520.81),1.54,1.11

8、,1.71,P0.001 (Sup),P0.001 (NI),RR 0.90 (95% CI: 0.741.10),RRR 35%,Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:18756,BID = 每日兩次; NI = 非劣效性; RR = 相對危險度; RRR =相對危險降幅; Sup = 優(yōu)效性,22,達(dá)比加群110和150mg顯著降低總體出血事件,14.74,16.56,18.37,RR 0.78 (95% CI: 0.730.83),P0.001 (Sup),RR 0.91 (95% CI: 0.850.96),P=0.002 (Sup),RRR

9、 22%,RRR 9%,Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:18756,BID = 每日兩次; RR = 相對危險度; RRR = 相對危險降幅; Sup = 優(yōu)效性,RELY研究提示： 在房顫患者中應(yīng)用達(dá)比加群酯（150mg bid po）的療效優(yōu)于華法林，其出血并發(fā)癥發(fā)生率與華法林治療組相似。 達(dá)比加群酯劑量為110mg bid 時出血并發(fā)癥有所減少，而其療效與華法林治療組相似。,凝血瀑布,IXa,Va,II,新抗凝藥,Adapted with permission from Weitz J, Hirsh J. Chest 2001;119:9

10、5S.,利伐沙班全球第一個直接Xa因子抑制劑,商品名：拜瑞妥 直接、特異性、Xa因子抑制劑 半衰期：7-11小時 消除: 1/3腎臟排泄 2/3經(jīng)細(xì)胞色素P450途徑代謝 口服、每日一次、無需監(jiān)測 臨床研究在全球納入超過75,000 例受試者,利伐沙班,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纖維蛋白,纖維蛋白原,Adapted from Weitz et al, 2005; 2008,利伐沙班,華法林,主要療效終點(diǎn)：卒中或非中樞神經(jīng)系統(tǒng)性的栓塞,目標(biāo)INR - 2.5 (范圍 2.0-3.0),20 mg o.d,房顫病人,隨機(jī) 雙盲 / 雙模擬 (n 14,

11、000),每月監(jiān)測,危險因素 心衰 高血壓病 年齡 75歲 糖尿病 或 既往卒中，短暫性腦缺血發(fā)作 或系統(tǒng)性栓塞病史,至少具有2 *項(xiàng)風(fēng)險因素,CrCL, 肌酐清除率 INR, 國際標(biāo)準(zhǔn)化比值,*當(dāng)有10的入選病例達(dá)到了2個風(fēng)險因素后， 該項(xiàng)指標(biāo)增加為3項(xiàng),研究設(shè)計,對房顫患者卒中預(yù)防，利伐沙班： 有效性 利伐沙班療效顯著優(yōu)于華法林，使卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)全身栓塞事件的發(fā)生率降低21 安全性 出血事件和不良事件發(fā)生率與華法林相當(dāng) 利伐沙班較華法林顯著降低顱內(nèi)出血和致死性出血的發(fā)生率 結(jié)論 在具有中、重度卒中風(fēng)險的房顫患者中，利伐沙班已被證實(shí)可替代華法林,研究結(jié)果,特殊人群的抗凝治療,圍手術(shù)期合

12、并房顫： 若非急診手術(shù)，術(shù)前5天左右停用華法林，使INR 1.5；若INR 1.5，但患者需要及早手術(shù)，口服1-2mg維生素K1，使INR正常。 對植入機(jī)械心臟瓣膜及存在其他血栓高危因素的房顫患者，停用華法林，使用低分子肝素及肝素過渡治療。,特殊人群的抗凝治療,穩(wěn)定型心絞痛與外周動脈疾病合并房顫： 建議此類患者僅應(yīng)用華法林治療，最佳策略尚有待探討。,特殊人群的抗凝治療,不穩(wěn)定型心絞痛與冠狀動脈支架置入術(shù)后合并房顫： 置入金屬裸支架的房顫患者可短期（4周）進(jìn)行三聯(lián)抗栓治療，隨后應(yīng)用華法林與一種抗血小板藥物（阿司匹林或氯吡格雷）治療。12個月后若患者病情穩(wěn)定，則參照穩(wěn)定性冠心病患者的治療原則僅使用

13、華法林抗凝治療。 置入藥物洗脫支架后需要進(jìn)行更長時間的三聯(lián)抗栓治療（西羅莫司、依維莫司和他克莫司洗脫支架應(yīng)治療3個月，紫杉醇洗脫支架應(yīng)治療至少6個月），之后給予華法林加氯吡格雷（75mg/日）或阿司匹林（75-100mg/日）治療，必要時可聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑。12個月后若病情穩(wěn)定，可單獨(dú)應(yīng)用華法林抗凝治療。,特殊人群的抗凝治療,非ST抬高心肌梗死患者應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林與氯毗格雷進(jìn)行雙重抗血小板療法。伴有房顫且具有中至高度腦卒中風(fēng)險，還需同時進(jìn)行抗凝治療。 急性期患者可選用阿司匹林、氯吡格雷、普通肝素或低分子肝素、或比伐盧定和/或糖蛋白IIb/IIIa抑制劑，隨后應(yīng)用三聯(lián)抗栓治療（

14、華法林、阿司匹林和氯吡格雷）至少3-6個月。 若患者出血風(fēng)險較低而血栓栓塞風(fēng)險較高，可應(yīng)用華法林與氯吡格雷（75mg/日）或阿司匹林（75-100mg/日加胃粘膜保護(hù)劑）治療12個月。 此后單獨(dú)應(yīng)用華法林長期治療。,特殊人群的抗凝治療,急性ST段抬高心肌梗死需應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷和肝素聯(lián)合治療。當(dāng)患者具有高血栓負(fù)荷時，可臨時給予比伐盧定或糖蛋白IIb/IIIa抑制劑。由于這種聯(lián)合抗栓療法可顯著增加出血風(fēng)險，在INR2時不應(yīng)常規(guī)使用糖蛋白IIb/IIIa抑制劑或比伐盧定。 此類患者的中長期抗栓治療原則與非ST抬高心肌梗死相同。,特殊人群的抗凝治療,急性缺血性卒中合并房顫： 在卒中急性期進(jìn)行抗凝

15、治療將會增加顱內(nèi)出血或梗死后出血的風(fēng)險，因此不推薦為發(fā)病2周以內(nèi)的缺血性卒中患者進(jìn)行抗栓治療。 發(fā)病2周以后若無禁忌證應(yīng)開始抗栓治療，其治療原則與一般房顫患者相同。,特殊人群的抗凝治療,心房撲動 回顧性研究顯示，心房撲動患者發(fā)生血栓栓塞并發(fā)癥的風(fēng)險與房顫患者相同，因此應(yīng)遵循房顫患者的抗栓治療原則對此類患者進(jìn)行處理。,特殊人群的抗凝治療,房顫復(fù)律 房顫發(fā)作48小時或持續(xù)時間不明的患者中，擬行擇期心臟復(fù)律前建議行經(jīng)食道超聲檢查以了解是否存在左心房或心耳血栓。無條件進(jìn)行經(jīng)食道超聲檢查時應(yīng)使用劑量調(diào)整的華法林（INR2.0-3.0）進(jìn)行至少3周的抗栓治療。復(fù)律后應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行約4周的抗凝治療。 房顫發(fā)生4

16、8小時且伴血流動力學(xué)不穩(wěn)定（心絞痛、心肌梗死、休克或肺水腫）時應(yīng)立即進(jìn)行心臟復(fù)律，且在復(fù)律前應(yīng)用肝素治療，復(fù)律后繼續(xù)口服抗凝藥物治療。,心房顫動抗凝治療的誤區(qū),病例一 卒中高危，視而不見,患者，女性，62歲，持續(xù)性房顫，合并風(fēng)濕性心臟病、二尖瓣狹窄，曾因肢體動脈栓塞及腸系膜動脈栓塞前后接受了動脈拉栓、小腸切除、截肢等共7次手術(shù)，曾發(fā)生過一次腦卒中。直至最近一次術(shù)前心內(nèi)科會診，才開始用華法林抗凝。,該患者合并有多種卒中危險因素（腦卒中、外周動脈栓塞、女性、二尖瓣狹窄）而未積極抗凝治療是造成多次血栓栓塞事件發(fā)生的主要原因。 相對于安慰劑，調(diào)整劑量的華法林可使卒中相對風(fēng)險降低64，抗血小板藥物阿司匹

17、林相對安慰劑僅降低卒中風(fēng)險22，而調(diào)整劑量的華法林相對阿司匹林卒中風(fēng)險降低38。,當(dāng)前歐美房顫治療指南均推薦卒中高?；颊邇?yōu)先應(yīng)用華法林或達(dá)比加群抗凝治療。 歐美注冊研究發(fā)現(xiàn)，臨床上約有4050卒中的中高危房顫患者未接受華法林治療。在我國，華法林應(yīng)用率則更低，不到10，約4060的患者選擇使用阿司匹林治療，即使是急性缺血性腦卒中合并房顫的患者，華法林使用率也僅20。,對出血并發(fā)癥的擔(dān)憂是華法林應(yīng)用不足的主要原因之一，其他還包括：起效慢，安全有效窗口很窄需要長期監(jiān)測并調(diào)整劑量，代謝受藥物或食物影響等。,病例二 因華法林“麻煩”改服阿司匹林,患者，男性，64歲，陣發(fā)性房顫，既往高血壓病史，服用華法林

18、1年后醫(yī)生告之華法林需頻繁抽血監(jiān)測INR“太麻煩”，建議改用阿司匹林治療，近1年內(nèi)發(fā)生3次短暫腦缺血發(fā)作。,該患者的卒中高危因素為高血壓，CHADS2積分和CHA2DS2-VASc積分均為1分，指南建議首選華法林抗凝治療，對于拒絕或不適合抗凝治療的患者可選擇阿司匹林或氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療。 ACTIVE-W試驗(yàn)表明，在降低卒中風(fēng)險方面，華法林抗凝治療優(yōu)于氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林抗血小板治療（可使卒中相對風(fēng)險降低40）。,ACTIVE-A試驗(yàn)表明，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療較阿司匹林單藥治療降低卒中的相對風(fēng)險28。但前者嚴(yán)重出血事件發(fā)生率增加，患者獲益有限。 新近一項(xiàng)納入1

19、32372例非瓣膜性房顫患者的大型隊列研究發(fā)現(xiàn)，對于卒中風(fēng)險高危者，阿司匹林治療無效但出血風(fēng)險并未降低。,2006年日本的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照研究入選低危非瓣膜病房顫患者接受阿司匹林治療或無抗栓治療，結(jié)果顯示，阿司匹林組終點(diǎn)事件發(fā)生率3.1/年，對照組終點(diǎn)事件發(fā)生率2.4/年，該研究最終因阿司匹林不可能優(yōu)于無抗栓治療而提前終止。 阿司匹林在房顫卒中預(yù)防中的地位還存在爭議。,病例三 復(fù)律前未規(guī)范抗凝,患者，男性，67歲，持續(xù)性房顫，高血壓病史，2周前腦卒中后未留下嚴(yán)重后遺癥。經(jīng)食道超聲排除左房血栓后成功行房顫導(dǎo)管消融（術(shù)中電復(fù)律一次），術(shù)中活化凝血時間350450s，從導(dǎo)管床移至平車時突然頭昏，伸

20、舌偏左，左側(cè)肢體肌力降低；急診磁共振排除腦出血，轉(zhuǎn)外院治療，腦血管造影示“小動脈栓塞”，治療后未留下嚴(yán)重后遺癥。,RE-LY試驗(yàn)亞組分析發(fā)現(xiàn)，復(fù)律前無論服用達(dá)比加群（150mg組：0.8，110mg組：0.3）還是華法林（0.6）常規(guī)抗凝至少3周，復(fù)律后繼續(xù)抗凝30天內(nèi)卒中和體循環(huán)栓塞的發(fā)生率均很低。 Gallagher等發(fā)現(xiàn)，復(fù)律前華法林持續(xù)抗凝3周后INR1.52.4者電復(fù)律時血栓栓塞發(fā)生率高于INR2.5者（0.93 vs 0，P=0.012），提示房顫復(fù)律前INR應(yīng)維持在治療范圍內(nèi)。,2012年美國胸科醫(yī)師協(xié)會第9版抗栓治療與血栓預(yù)防指南（ ACCP-9 ）建議：房顫持續(xù)時間未知或房顫

21、持續(xù)48h，需要用藥物或電復(fù)律患者，復(fù)律前應(yīng)服用華法林 (INR2.03.0)至少3周。復(fù)律后繼續(xù)抗凝至少4周，然后根據(jù)卒中風(fēng)險分層決定是否長期抗凝。復(fù)律前若明確房顫持續(xù)時間48h，使用普通肝素或低分子肝素后即可復(fù)律。,病例四 INR達(dá)標(biāo)劑量就是維持劑量,患者，男性，79歲，體檢時發(fā)現(xiàn)房顫，第一位醫(yī)生建議他應(yīng)用華法林抗凝治療（3mg/d）并告之3天后查INR。該患者遵醫(yī)囑服藥，3天后INR為2.3，患者請另外一個醫(yī)生幫他看了化驗(yàn)單，醫(yī)生看到INR在治療范圍后，告之繼續(xù)按原來的方案服藥，每月復(fù)查一次INR。半月后，患者出現(xiàn)昏迷，磁共振證實(shí)為顱內(nèi)出血，當(dāng)時INR為13.8，昏迷10天后死亡。,AC

22、CP-9建議華法林抗凝者初始可給予負(fù)荷劑量10mg/d，2天后檢測INR并調(diào)整用量。但目前尚無研究證實(shí)這種給藥方法是否適合亞洲人群。 2012年，我國心房顫動抗凝治療建議推薦的華法林初始劑量為1.5-3.0mg/d。華法林的最大療效多于連續(xù)服藥4 5天后達(dá)到，停藥5 7天后其抗凝作用才完全消失。 初始治療時應(yīng)每周監(jiān)測INR12次。 INR2.0-3.0，INR值持續(xù)穩(wěn)定，每4周監(jiān)測1次。,該患者第3天INR即達(dá)標(biāo)提示該劑量遠(yuǎn)高于其合適的維持劑量。定期INR監(jiān)測是預(yù)防出血的重要措施。 需要注意的是，隨年齡增大，抗凝治療嚴(yán)重出血風(fēng)險增加。年齡大于85歲房顫患者抗凝后顱內(nèi)出血風(fēng)險是7074歲者的2.

23、5倍。AFFIRM試驗(yàn)中，嚴(yán)重出血者年齡平均為72.3歲，年齡每增加1歲，嚴(yán)重出血并發(fā)癥的風(fēng)險增加約5。,抗凝強(qiáng)度也是房顫抗凝出血重要的影響因素。INR3.0的嚴(yán)重出血事件發(fā)生率是INR2.03.0的2倍。 2006年，ACC/AHA/ESC房顫指南建議年齡75歲的患者可考慮將INR的靶目標(biāo)定為1.62.5。ESC 2010指南則認(rèn)為2006年房顫指南的這一建議主要是基于專家意見，缺乏相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。,隊列研究提示，接受華法林治療的房顫患INR降至1.52.0范圍時卒中風(fēng)險增加2倍。BAFTA試驗(yàn)顯示與阿司匹林75mg/d相比，華法林（INR2.03.0）可降低老年房顫患者致死或致殘性腦卒中

24、、顱內(nèi)出血或癥狀明顯的動脈栓塞的風(fēng)險52，阿司匹林和華法林所致嚴(yán)重出血無顯著性差異。 鑒于老年房顫患者服用華法林獲益，ESC2010指南不建議將老年人的抗凝強(qiáng)度調(diào)整為INR2.0，亦不建議阿司匹林替代華法林。,最新的心房顫動抗凝治療中國專家共識也推薦我國老年患者應(yīng)與一般成年人采取相同的INR目標(biāo)值（2.03.0）。 不過，2011年美國心臟病學(xué)會基金（HRS）房顫指南仍建議年齡75歲者INR1.62.5。日本房顫指南建議年齡70歲的患者INR1.62.6。,病例五忽視影響華法林代謝的食物藥物,患者，男性，35歲，持續(xù)性房顫，合并擴(kuò)張型心肌病、心功能不全4年，經(jīng)食道超聲示左房內(nèi)血栓。華法林抗凝治療3mg/d，因肺部感染同時給予左旋氧氟沙星0.2ivgt