硝酸酯類藥物在臨床的應用與發(fā)展 CME1.ppt

1、硝酸酯類藥物在臨床的應用與發(fā)展,上海瑞金醫(yī)院 戚文航教授,課前小問,GISSI-3及ISIS-4的研究結果未能提示硝酸酯對 缺血性心臟病長期預后有好的影響，是否可以認 為硝酸不是一個很滿意的藥物： A 短期治療有效，長期可能并無益處。,B 否，GISSI-3及ISIS-4試驗由于不能解決雙盲、隨機 和長期安慰劑對照及長期用藥耐藥性的問題不能正 確評判硝酸酯對長期預后的影響。,硝酸酯臨床應用發(fā)展,硝酸酯類藥物臨床適應癥的不斷擴展, 心肌缺血綜合征： 穩(wěn)定性心絞痛，不穩(wěn)定性心絞痛，冠狀動脈痙攣，無 痛性心肌缺血，急性心肌梗死。 心力衰竭： 擴張血管，降低前后負荷 控制血壓： 急癥高血壓，手術期高血

2、壓，老年收縮期高血壓。,硝酸酯在心肌缺血治療中的作用機制,平滑肌細胞舒張 擴張血管,降低前負荷,降低后負荷,降低血管阻力,冠脈痙攣,抑制心臟輸出阻力t,PCP / PAP,心室舒張末壓,舒張張力,冠脈血流,心輸出量,靜脈,擴張靜脈 容量血管,小動脈,擴張外周阻力血管,冠狀動脈,擴張冠狀動脈,最佳O2平衡,O2 消耗,O2 供,PCP = Pulmonary capillary pressure PAP = Pulmonary arterial pressure,PCP = Pulmonary capillary pressure PAP = Pulmonary arterial pressur

3、e,減少靜脈回流，降低心臟前后負荷，減輕肺淤血； 大劑量時可以降低動脈阻力，增加心排量，治療心力衰竭時硝酸酯類藥物的劑量需要較大。,硝酸酯在心衰治療中的作用機制,基線,靜脈 (容量血管),動脈 (傳導血管),小動脈 (阻力血管),硝酸酯劑量,Abrams J. et al. American Heart Journal, Volume 110, No.1, part 2, 7/85,硝酸酯擴血管作用,1999年， “硝酸酯-120年” 大會在柏林舉 行，以紀念硝酸酯的臨床應用120周年。 其安全性和有效性經(jīng)過了歷史的檢驗，展 現(xiàn)了強大的生命力。,永具生命力的硝酸酯,硝酸酯可能的有益作用,擴張冠

4、狀動脈 降低心臟前、后負荷 使血流向心內膜的易損區(qū)重新分布 可用于高血壓危象治療 用于成人呼吸窘迫綜合征 改善心室重構 抑制血小板聚集 抑制白細胞黏附于血管內皮 保護血管內皮防止過氧化 抑制LDL過氧化,Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90,Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90,硝酸酯類制劑特點,GTN,ISDN,ISMN,硝酸酯制劑類型,起效時間,GTN,ISDN,ISMN,1-3 分 舌下,1-5 分 舌下. 10-15分 口服,15-

5、30分 口服,GTN,ISDN,ISMN,脂溶性 &首關效應,生物利用度,GTN,ISDN,ISMN, 0% (口服),20-30% (口服),100% (口服),藥代動力學特點小結,GTNISDNISMN 起效時間 1-3 分 舌下 1-5分 舌下 10-15分 口服 15-30分 口服 消除半衰期 t 2-4 分 30-40 分4-5小時 生物利用度 55% (貼膜) 40-60% 舌下100% 口服 20-30% 口服 首關效應 強有 無 脂溶性 活性代謝產(chǎn)物 無 IS-2-MN 無 IS-5-MN 劑型 舌下/靜脈/貼膜 口服/靜脈 口服,起效時間對比：ISMN 口服/靜脈20mg,5

6、mg/h 4h靜滴,有效血藥濃度,Studies on the pharmacokinetics of three nitrate drugs after different routine administration Juncheng etl.,ISMN 靜脈給藥價值不大，不如ISDN和GTN靜脈給藥更能滿足臨床治療需要,硝酸酯的耐藥性,耐藥性診斷,臨床癥狀顯示原有的藥物劑量不足，需不斷增加硝酸酯的劑量才能維持原治療效果； 通過運動試驗評價； 血液動力學指標評價（RA壓，PCWP，SVR，體積描記器）。,耐藥性學說,SH基耗竭； 體液內分泌如RAAS系統(tǒng)反向調節(jié)； NO被氧自由基滅活（其中

7、血管緊張素是重要的氧自由基生產(chǎn)者）。,避免或延緩耐藥性,口服：一日多次的藥物要偏時性服用（Bid: 早晨78AM, 下午34PM 最后一粒不晚于6PM）或采用一日一 次長效制劑。 靜脈：避免24小時持續(xù)用（危重例外） 貼膜：貼用每天不超過16小時 口含及噴霧：可正常使用 另外有研究提出使用ACEI（含SH基的更好）、血管緊張素 受體抑制劑、甲硫氨酸，N-乙酰半胱氨酸（供SH基治療）、 卡維地洛（抗氧化作用）可防止耐藥性的產(chǎn)生。,硝酸酯的循證之路,缺血性心臟病的長期治療中的評價 ISIS-4和GISSI-3試驗結果顯示： 硝酸酯類藥物對長期預后結果呈中性 ISIS-4和GISSI-3試驗缺陷 非

8、雙盲研究 對照組不可能長期服用安慰劑 長期用藥時的耐藥性的問題 目前無法解決雙盲、隨機和長期安慰劑對照及長期用藥耐藥 性的問題，因此ISIS4和GISSI3試驗不能正確評判硝酸 酯對長期預后的影響。,心力衰竭長期治療中的評價,V-HeFT 隨機、雙盲研究，入選642例，肼苯達嗪+硝酸異山梨酯、哌唑嗪、安慰劑，隨訪3年，觀察預后終點：死亡率。結果肼苯達嗪+硝酸異山梨酯與安慰劑或哌唑嗪比較，降低心衰的死亡率。 V-HeFT 隨機、雙盲研究，入選804例，依那普利，肼苯達嗪+硝酸異山梨酯，隨訪2.5年。發(fā)現(xiàn)依那普利改善生存率優(yōu)于肼苯達嗪+硝酸異山梨酯。聯(lián)合用藥物組對提高左室射血分數(shù)及運動耐量較前者更好。 A-HeFT 隨機、雙盲研究，入選1050例黑人，肼苯達嗪硝酸異山梨酯，安慰劑，隨訪3年，發(fā)現(xiàn)硝酸異山梨酯和肼苯達嗪聯(lián)用使患者的死亡率降低了43%，使心力衰竭首次住院率減少了33%，并顯著改善了患者的生活質量。由于兩組患者很快就顯示出非