藥物合成反應(yīng) 第四章 縮合反應(yīng).ppt

1、第四章是縮合反應(yīng)，兩種或兩種以上的有機(jī)物質(zhì)反應(yīng)形成一個(gè)新的更大的分子，或者在同一分子內(nèi)部反應(yīng)形成一個(gè)新的分子。第1節(jié)-羥烷基、鹵代烷基、氨基烷基化，-羥烷基化1 Aldol縮合1)含活性氫的醛或酮的自縮合，堿催化機(jī)理3360，2)甲醛和含活性氫的醛或酮、三羥甲基丙烷之間的縮合，和3)芳香醛和含活性氫的醛或酮之間的縮合2)芳香醛的羥烷基化(安息香縮合)，機(jī)理3360，如果苯環(huán)上有電子供體基團(tuán)，該反應(yīng)不發(fā)生，但它可以與苯甲醛反應(yīng)。如果，代替，該反應(yīng)可以在室溫下完成，3有機(jī)金屬化合物的羥烷基化，(1) Reformatsky反應(yīng)：醛或酮與鹵代酯在金屬鋅粉存在下縮合得到-羥基酸酯或脫水得到-不飽和羧酸

2、酯的反應(yīng)。鋅需要活化(用20%鹽酸處理)，碳也產(chǎn)生副產(chǎn)物，R是電子供體，例如，加入(CH3O)3B/THF可以提高產(chǎn)率(如上)，機(jī)理3360，(2)格氏反應(yīng)和標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)，格氏反應(yīng)，注：無(wú)水操作，格氏試劑用R-CH=CH-X或不能制備B的改進(jìn)(標(biāo)準(zhǔn)改進(jìn))，(60-85%)，但它也適用于二鹵代烷基化反應(yīng)(勃朗反應(yīng))苯環(huán)上的電子給體基團(tuán)有利于反應(yīng)。吸電子基團(tuán)對(duì)反應(yīng)不利。(87%)在引入-CH2Cl后，它可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成其他官能團(tuán)并生長(zhǎng)碳鏈。三氨基烷基化，曼尼希反應(yīng)：有活性氫的化合物(醛、酮等)。)與甲醛和胺縮合，氫原子被-氨基甲基取代，這稱為-氨基甲基化反應(yīng)(曼尼希反應(yīng))，機(jī)理：注：(1)胺親核性(堿

3、性)相對(duì)濕度，即保證胺首先與甲醛反應(yīng)；對(duì)于親核性強(qiáng)的RH，應(yīng)改善曼尼希反應(yīng)。(2)如果質(zhì)子酸存在，它應(yīng)該被制成鹽酸鹽。如：(90%)阿托品的中間體，第二段-羥烷基，-羰基化烷基化，單-羥烷基化，芳香烴的1-羥烷基化，活性亞甲基化合物的2-羥烷基化，有機(jī)金屬化合物的3-羥烷基化，(CH3用很少的取代基攻擊C)，不影響分子的邁克爾加成反應(yīng)，(98%)，(眼導(dǎo)能中間體)，反應(yīng)機(jī)理：第三段甲基化反應(yīng)，一羰基烯基化反應(yīng)，葉立德烯基，注：有順式和反式異構(gòu)體；碳上的取代基對(duì)葉立德的活性(穩(wěn)定性)有顯著影響。當(dāng)R是電子供體時(shí)，活性很高。當(dāng)R是吸電子基團(tuán)時(shí)，活性較低。替代對(duì)p的影響與對(duì)c的影響相同；供體：氫、脂

4、族烴基、脂環(huán)族烴基；吸附：-COOR，-CN，-SO2C6H5，-COR，-CHO，-C6H5等。(3)堿度也影響，(4)(活性)，如果有碳=碳，-COOR等。并且R是吸電子基團(tuán)，它有利于反應(yīng)，并且R是給電子基團(tuán)，它不利于反應(yīng)(校正C on、)，(5)無(wú)水操作，避免空氣接觸；(6)磷酸酯也可以改善；其優(yōu)點(diǎn)：磷酸葉立德比三苯基膦葉立德更具活性，如：兩個(gè)C2H5O電子給體，使磷正電荷分散，而磷對(duì)碳的中和和分散能差，使其活性增加。因此，它更加活躍。(7)加入鹵化磷相轉(zhuǎn)移催化劑和冠醚可以在水溶液中生成烯烴，避免了無(wú)水操作，提高了收率。二羰基-甲基化，1活性亞甲基化合物的甲基化(knoevenagel反應(yīng))，X=-NO2，-CN，-COR，-COOR，機(jī)理：R=離子交換樹脂，(93%)，閉環(huán)：2 Stobbe反應(yīng)，(90-94%)第4節(jié)：-環(huán)氧