第07章+染色體病.ppt

1、第七章 染色體病,(chromosomal disease),第一節(jié) 正常核型,大量實(shí)驗(yàn)研究證明，染色體是種的標(biāo)志。各種生物的染色體數(shù)目和形態(tài)是恒定的。即同種生物的染色體數(shù)目和形態(tài)都相同，不同種生物則不同。因此，對(duì)人類染色體的識(shí)別，是依據(jù)正常人類染色體的固有形態(tài)特征和數(shù)目進(jìn)行對(duì)照分析，這是確定和發(fā)現(xiàn)染色體異常和染色體畸變綜合征的基本手段和診斷基礎(chǔ)。,人類染色體,一 、人體染色體的形態(tài),染色單體,次級(jí)縊痕,短臂（p）,長(zhǎng)臂（q）,隨體,常染色質(zhì)區(qū),端粒(異染色質(zhì)區(qū)),隨體柄(次級(jí)縊痕),著絲粒(初級(jí)縊痕),中期染色體結(jié)構(gòu),初級(jí)縊痕（主縊痕）： 著絲粒所在部位兩染色單體縮窄。 次級(jí)縊痕（副縊痕）：

2、 有的染色體在長(zhǎng)、短臂上還存在縮窄區(qū)或淺染區(qū)，稱為副縊痕。 隨體： 大部分近端著絲粒染色體短臂末端有一球形小體，借柄部與染色體主體稱為隨體。,NOR： 近端著絲粒染色體隨體和短臂相連的柄部含有rDNA，可轉(zhuǎn)錄形成rRNA,與核仁形成有關(guān)，也稱核仁組織者區(qū)。 端粒（telomere）： 染色體端部特化部位，由端粒DNA和端粒蛋白構(gòu)成。 功能:1. 維持染色體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定； 2. 保持各條染色體彼此不相粘接； 3. 有助于同源染色體配對(duì)和染色單體互換。,染色體的四種類型：,二、核型分析 核型（karyotype） ： 一個(gè)體細(xì)胞（somatic cell）中的全部染色體稱為核型。確切的說(shuō)核型是指是一個(gè)

3、體細(xì)胞內(nèi)的全部染色體按其大小和形態(tài)特征排列所構(gòu)成的圖像。 對(duì)這種圖像進(jìn)行分析稱為核型分析。,核型描述： 按國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，正常核型的描述包括兩部分：第一部分為染色體總數(shù)，第二部分為性染色體組成，兩者之間用“，”隔開(kāi) : 正常男性的核型：46，XY 正常女性的核型：46，XX 異常核型的描述除包括以上兩部分外，還包括畸變情況，也是用“，”與前面部分隔開(kāi)。,（一）非顯帶核型,丹佛 (Denver) 體制。 規(guī)定每一條染色體可通過(guò)相對(duì)長(zhǎng)度、臂率和著絲粒指數(shù)等三個(gè)參數(shù)予以識(shí)別；常染色體按長(zhǎng)度遞減的次序以122號(hào)編號(hào)，性染色體則稱為X和Y。另外人類的46條染色體應(yīng)根據(jù)長(zhǎng)度遞減順序和著絲粒位置劃分為7個(gè)易區(qū)分的

4、組，即以字母AG表示7組染色體，并決定將副縊痕和隨體作為識(shí)別染色體的輔助指標(biāo)。,人類染色體核型特點(diǎn)（Denver）,（二）顯帶核型 1968年，Caspersson建立染色體顯帶技術(shù)。 顯帶技術(shù)（banding technique）： 用各種特殊的染色方法使染色體沿長(zhǎng)軸顯現(xiàn)出明暗或深淺交替帶紋帶（band）。 帶型（banding pattern）： 將人類24種染色體所顯示各自特殊全部帶紋，稱為帶型。,顯帶染色體界標(biāo)、區(qū)、帶命名示意圖,人類染色體的顯帶核型,常見(jiàn)帶型的類型、特點(diǎn)及臨床應(yīng)用,1.Q帶（Q banding）： Q顯帶用芥子喹吖因（QM）或鹽酸喹吖因（QH）等熒光染料對(duì)染色體標(biāo)本進(jìn)

5、行染色，然后在熒光顯微鏡下進(jìn)行觀察。但Q帶保存時(shí)間短，而且需要在熒光顯微鏡下進(jìn)行觀察，因而，限制了Q顯帶技術(shù)的應(yīng)用。,2.G顯帶（G banding）： 染色體標(biāo)本用熱、堿、蛋白酶等預(yù)處理后，再用Giemsa染色，可以顯示出與Q帶相似的帶紋。在光學(xué)顯微鏡下，可見(jiàn)Q帶亮帶相應(yīng)的部位，被Giemsa染成深帶，而Q帶暗帶相應(yīng)的部位被Giemsa染成淺帶。這種顯帶技術(shù)稱為G顯帶。G顯帶克服了Q顯帶的缺點(diǎn)，G帶標(biāo)本可長(zhǎng)期保存，而且可在光學(xué)顯微鏡下觀察，因而得到了廣泛的應(yīng)用，是目前進(jìn)行染色體分析的常規(guī)帶型。,正常男性染色體46, XY,正常女性染色體 46，XX,G顯帶核型分析,3.R顯帶（R bandi

6、ng）： 所顯示的帶紋與G帶的深、淺帶帶紋正好相反，故稱為R帶。G帶淺帶如果發(fā)生異常，不易發(fā)現(xiàn)和識(shí)別，而R顯帶技術(shù)可以將G帶淺帶顯示出易于識(shí)別的深帶，所以R顯帶對(duì)分析染色體G帶淺帶部位的結(jié)構(gòu)改變有重要作用。,人類1號(hào)染色體Q、G、R三種顯帶對(duì)比圖,專門(mén)顯示著絲粒的顯帶技術(shù)。C顯帶也可使第1、9、16號(hào)和Y染色體長(zhǎng)臂的異染色質(zhì)區(qū)染色。因而，C帶可用來(lái)分析染色體這些部位的改變。,4.C顯帶（C banding）：,C顯帶核型,5. T顯帶（T banding）： 專門(mén)顯示染色體端粒的顯帶技術(shù)，用來(lái)分析染色體端粒。 6. N顯帶（N banding）： 專門(mén)顯示核仁組織區(qū)的顯帶技術(shù)。,7.高分辨顯帶

7、（high-resolution banding） 分裂中期一套單倍染色體一般顯示320條帶。70年代后期，采用細(xì)胞同步化方法和改進(jìn)的顯帶技術(shù)，獲得細(xì)胞分裂前中期、晚前期或早前期的分裂相，可以得到帶紋更多的染色體，能顯示550-850條帶，甚至2 000條帶以上。高分辨顯帶技術(shù)，對(duì)染色體的分析達(dá)到了亞帶（subband）的水平。使我們能夠確認(rèn)那些更為微小的染色體結(jié)構(gòu)改變了。,染色體分辨顯帶細(xì)分的表示法,人類染色體國(guó)際命名符號(hào)及術(shù)語(yǔ),續(xù)表,第二節(jié) 分子細(xì)胞遺傳學(xué),分子細(xì)胞遺傳學(xué)（molecular cytogenetics） 是利用分子生物學(xué)的方法與手段在微細(xì)胞遺傳學(xué)（microcytogene

8、tics） 基礎(chǔ)上探討人類基因的座位與活動(dòng)規(guī)律、染色體的亞微結(jié)構(gòu)與微小畸變、遺傳效應(yīng)與疾病發(fā)生等問(wèn)題的學(xué)科。 它代表細(xì)胞遺傳學(xué)的最新發(fā)展方向，這方面研究成果將有可能在基因與染色體之間架起一座橋梁。,一、熒光原位雜交,(fluorescence in situ hybridization ,FISH） 1986年P(guān)ankel在原位雜交基礎(chǔ)上，將放射性同位素標(biāo)記改用非放射性同位素即熒光素標(biāo)記探針而建立了技術(shù)。利用該技術(shù)，可以精確地把一DNA片段定位到某條染色體的特定區(qū)帶上。,利用FISH技術(shù)診斷Down綜合征,圖示：利用21號(hào)染色體特異性探針對(duì)一位高齡妊娠婦女進(jìn)行產(chǎn)前診斷，未培養(yǎng)的羊水細(xì)胞進(jìn)行熒光

9、原位雜交, 顯示所檢測(cè)的細(xì)胞均 有3個(gè)雜交信號(hào),經(jīng)選擇性人工流產(chǎn)后確診為Down綜合征患兒。,二、引物原位標(biāo)記,（primer in situ labeling，PRISH） 是將特異性寡核苷酸引物與已變性的DNA模板退火，然后在dNTP（其中一種脫氧核苷酸已標(biāo)記）及TaqDNA聚合酶存在的條件下使引物延伸并被標(biāo)記，由于這一反應(yīng)體系中引物延伸將嚴(yán)格遵循堿基配對(duì)法則，從而保證了標(biāo)記的特異性。 有可能引物原位標(biāo)記技術(shù)在檢測(cè)染色體非整倍體的產(chǎn)前診斷中成為FISH的替代方法。,利用引物原位標(biāo)記技術(shù)診斷18三體綜合征,a:18號(hào)染色體引物特異性地標(biāo)記未培養(yǎng)的正常羊水細(xì)胞間期核可見(jiàn)2個(gè)熒光信號(hào)； b:18

10、三體綜合征間期核可見(jiàn)3個(gè)熒光信號(hào)。,a,b,三、DNA纖維熒光原位雜交,（DNA fiber-FISH） 該技術(shù)是新建立的可目視的高分辨基因組制圖技術(shù)。DNA fiber-FISH的雜交及檢測(cè)步驟基本與中期染色體或早中期染色體的FISH相同，但與FISH技術(shù)相比，其分辨率更高。因此，DNA fiber-FISH技術(shù)主要應(yīng)用在人類基因組物理制圖、染色質(zhì)結(jié)構(gòu)分析，以及染色體病、腫瘤和某些遺傳性疾病的分析研究上。,四、比較基因組雜交,（comparative genomic hybridization,CGH） 該技術(shù)是在基因組水平上對(duì)染色體變異部位的檢測(cè)與定位相結(jié)合，進(jìn)行準(zhǔn)確的定量定位分析，并且不

11、需要細(xì)胞培養(yǎng)，特別適用于惡性腫瘤獲得性染色體結(jié)構(gòu)異常的研究。,比較基因組雜交應(yīng)用范疇,可在基因組水平上對(duì)染色體變異部位進(jìn)行準(zhǔn)確的定量定位分析； 不需要細(xì)胞培養(yǎng)可對(duì)腫瘤基因組DNA的拷貝數(shù)進(jìn)行定性分析與定量分析； 對(duì)細(xì)胞遺傳學(xué)難以判斷的腫瘤染色體的某些成分（如雙微體、標(biāo)記染色體）的來(lái)源進(jìn)行鑒定； 快速檢出染色體三體性、單體性和部分染色體大片段重復(fù)的拷貝數(shù)變化，有利于對(duì)先天畸形、自然流產(chǎn)等疾病進(jìn)行快速診斷。,五、染色體涂染,（chromosome painting） 是將FISH技術(shù)和染色體原位抑制雜交技術(shù)結(jié)合，以染色體特異性DNA庫(kù)為探針，以不同熒光染料涂染整條染色體或染色體特異區(qū)段的一種技術(shù)。

12、,染色體涂染技術(shù)檢測(cè)結(jié)果： 9號(hào)染色體短臂完全重復(fù),第三節(jié)人體染色體畸變,染色體畸變(chromosome aberration)： 是指體細(xì)胞或生殖細(xì)胞內(nèi)染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。,染色體畸變發(fā)生的原因,自發(fā)畸變（spontaneous aberration） 誘發(fā)畸變（induced aberration） 化學(xué)因素：藥物、農(nóng)藥、工業(yè)毒物、食品添加劑 物理因素：射線 生物因素：生物類毒素 、病毒等 母親年齡,母親年齡：20歲 29歲 出生Down綜合征概率0.1% 母親年齡：30歲 34歲 出生Down綜合征概率0.2% 母親年齡：35歲 39歲 出生Down綜合征概率1% 母親年齡：40

13、歲45歲 出生Down綜合征概率3% 母親年齡 45歲 出生Down綜合征概率10%,Down綜合征與母親年齡,危害概率是正常育齡女性的100倍！,一、表型正常個(gè)體的染色體變異多態(tài)性,染色體的多態(tài)（chromsome polymorphism ）： 在正常健康人群中存在著各種染色體的恒定微小變異，主要表現(xiàn)在一對(duì)同源染色體之間出現(xiàn)形態(tài)結(jié)構(gòu)、帶紋寬窄度、著色強(qiáng)度等的明顯差異，同時(shí)這些微小恒定的變異又按孟德?tīng)柗绞竭z傳，通常沒(méi)有明顯表型效應(yīng)和病理學(xué)意義，這種變異稱染色體的多態(tài)性。,染色體多態(tài)主要發(fā)生的部位,染色體長(zhǎng)度隨體和副縊痕； D組和G組近端著絲粒染色體的短臂、隨體及隨體柄部副縊痕區(qū)（NOR）形態(tài)

14、的變異（常見(jiàn)）； 1、9和16號(hào)染色體長(zhǎng)臂近著絲粒區(qū)副縊痕處形成的狹窄、淺染的區(qū)域的變異；,Y染色體長(zhǎng)度變異是最典型、最常見(jiàn)的多態(tài)形態(tài)，具有隨體的Y染色體；具有中央著絲粒的Y染色體；Y長(zhǎng)度的變異，主要發(fā)生的部位是Yq遠(yuǎn)側(cè)2/3處: 大Y: Y長(zhǎng)度大于F組或18號(hào)長(zhǎng)度(或稱長(zhǎng)Y或巨Y） 小Y: Y長(zhǎng)度小于G組染色體長(zhǎng)度體,二、染色體畸變類型及其產(chǎn)生機(jī)制,染色體畸變類型,染色體數(shù)目異常,染色體結(jié)構(gòu)畸變,（一）染色體數(shù)目異常類型及其產(chǎn)生機(jī)制,染色體數(shù)目畸變,整倍體改變（euploid）,非整倍體改變（aneupliod）,.整倍體的改變類型及機(jī)制 整倍體的改變類型 三倍體（triploid）： 患者

15、的體細(xì)胞具有3個(gè)染色體組，每對(duì)染色體都增加了一條，染色體總數(shù)為69（3n） 四倍體（tetraploid）： 患者的體細(xì)胞具有4個(gè)染色體組，每對(duì)染色體都增加了一條，染色體總數(shù)為92（4n）,三倍體患兒核型,整倍體產(chǎn)生的機(jī)制 雙雄受精(diandry),雙雌受精(diandry),核內(nèi)復(fù)制,DNA復(fù)制完畢但染色體不分離，結(jié)果細(xì)胞核中含有四倍的染色體，人類則為92根染色單體。,.非整倍體的改變類型及機(jī)制,非整倍體的改變類型 亞二倍體（hypodiploid）: 體細(xì)胞中染色體數(shù)目少了一條或數(shù)條染色體。 單體型（monosomy）: 某對(duì)染色體少了一條（2n-1），即細(xì)胞內(nèi)染色體數(shù)目為45 。,單體

16、型-45,X,超二倍體（hyperdiploid）： 體細(xì)胞中染色體數(shù)目多了一條或數(shù)條。 三體型（trisomy）： 某對(duì)染色體多了一條（2n+1），即細(xì)胞 內(nèi)染色體數(shù)目為47。,三體型：47,XY,+21,非整倍體改變的機(jī)制,染色體不分離（non-disjunction） 減數(shù)分裂時(shí)發(fā)生染色體不分離 受精卵早期卵裂的有絲分裂不分離 染色體丟失（chromosome lose）,減數(shù)分裂I同源染色體不分離,減數(shù)分裂姐妹染色單體不分離,46,嵌合體（mosaic）：一個(gè)個(gè)體存在兩種或兩種以上染色體數(shù)目不同的細(xì)胞群。,46,.染色體結(jié)構(gòu)畸變產(chǎn)生的基礎(chǔ) 染色體結(jié)構(gòu)畸變的基礎(chǔ)首先是斷裂（breakag

17、e）及斷裂后的重接（reunion）。 發(fā)生結(jié)構(gòu)重排（rearrangement）的染色體稱為衍生染色體（der）。,（二）染色體結(jié)構(gòu)畸變類型及其產(chǎn)生機(jī)制,染色體型畸變(chromosome-type aberration)： 斷裂發(fā)生在染色體復(fù)制之前（G1或S期）。 染色單體型畸變(chromatid-type aberration)： 斷裂發(fā)生在染色體復(fù)制之后（晚S期或G2期）。,畸變時(shí)間,.人類染色體畸變核型的描述,染色體結(jié)構(gòu)畸變的表示方法有兩種 簡(jiǎn)式： 在核型描述中對(duì)結(jié)構(gòu)畸變只用斷裂點(diǎn)來(lái)表示,簡(jiǎn)式：46，XX，del （1）（q21）,畸變 符號(hào),染色體 總數(shù),性染色 體組成,變化染

18、色體號(hào),斷裂點(diǎn),祥式： 在核型中對(duì)染色體的結(jié)構(gòu)畸變用改變了的染色體的帶紋組成來(lái)描述。,詳式：46，XX，del（1）（pterq21：）,畸變 符號(hào),染色體 總數(shù),性染色 體組成,畸變 染色體號(hào),改變了的染色體 帶紋組成,.發(fā)育不同階段染色體畸變,在配子形成期或受精24小時(shí)內(nèi)的畸變將導(dǎo)致畸變純合體。 在發(fā)育2-4天（卵裂及桑椹胚期）將導(dǎo)致不同比例的嵌合體。 在3胚層分化（3周左右）階段，某一層染色體畸變將導(dǎo)致由該胚層發(fā)育而來(lái)的組織器官系統(tǒng)異常。 在各組織器官染色體異常嵌合體中，僅依外周血檢查不一定能夠發(fā)現(xiàn)嵌合核型。,.染色體結(jié)構(gòu)畸變的類型,缺失（ interstitial deletion，d

19、el ） 重復(fù)（duplication，dup） 倒位（inversion，inv ） 易位（translocation，t） 插入 （insertion，ins ） 等臂染色體（ isochromosome，i ） 雙著絲粒染色體（dicentric chromosome，dic ） 環(huán)狀染色體 （ring chromosome，r）,（）缺失（del）,中間缺失,（）重復(fù)（dup）,臂內(nèi)倒位（paracentric inversion）,（）倒位（inv）,臂間倒位（pericentric inversion）,倒位環(huán),倒位環(huán),(4)易位（t）,相互易位（reciprocal transl

20、ocation,rcp）,兩條非同源染色體同時(shí)斷裂后，互相交換斷片重接，產(chǎn)生兩條衍生的染色體。,相互易位,（四射體照片）,相互易位染色體在減數(shù)分裂時(shí)將形成四射體,四射體形成的18種類型配子，受精后只有一種為正常人（AB, CD)；一種為易位攜帶者(AD, BC)。其他均含有不平衡染色體。,2/5染色體互易位攜帶者與正常人婚配其后代可能出現(xiàn)的染色體核型類型,羅伯遜易位（Robertsonian translocation，rob） 兩條近端著絲粒染色體在著絲粒部位或近著絲粒處斷裂后，二者的長(zhǎng)臂在著絲粒重接形成一條衍生染色體。,（5）插入（ins）,（6）等臂染色體（i）,著絲點(diǎn)橫裂,（7）雙著絲

21、粒染色體(dic),（8）環(huán)狀染色體（r）,環(huán)狀染色體,第四節(jié) 染色體病及其分類,染色體?。╟hromosome disease）: 染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)畸變引起的疾病染色體病，也稱染色體綜合征。 已發(fā)現(xiàn)的染色體病達(dá)100多種，染色體異常核型達(dá)一萬(wàn)多種。,是由于1-22號(hào)常染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常引起的疾病。男女均發(fā)病。共同的發(fā)病機(jī)制是基因組失衡。 常染色體病的共同特征： 智力低下 發(fā)育遲緩 多發(fā)畸形,一、常染色體病,（一）Down綜合征（先天愚型）,臨床表現(xiàn)： 共同具有特殊呆滯面容,核型： 游離型：47，XX（XY），+21。 易位型：46，XX（XY），14，+t（14；21）（p11;q11)。

22、 易位攜帶者（translocation carrier） 核型：45，XX（XY），14，一21，+t（14；21）（p11；qll） 嵌合型：46，XX（XY）/47，XX（XY）+21,47，XY，+21,46，XY，14，+t（14q21q）,主要臨床特征,嚴(yán)重智力低下，生長(zhǎng)遲緩 枕骨扁平，發(fā)際低眼距寬，外眼角上斜，內(nèi)眥贅皮鼻根低平，舌大，腭弓高尖 通貫手，小指內(nèi)彎，有一指褶紋男性不育、女性偶有生育能力。,Down綜合征表型在21號(hào)染色體的區(qū)域定位,實(shí)驗(yàn)室檢查： 過(guò)氧化物岐化酶（SOD1）活性可增高50，該酶基因定位21q22，即具有基因劑量效應(yīng)。,21-三體的分類：,游離型：大部分的

23、21-三體為游離型 ，發(fā)病原因95%為母親發(fā)生了染色體不分離，且發(fā)生在第一次減數(shù)分裂。極少一部分為遺傳的，既母親為21-三體。,嵌合型： 在胚胎發(fā)育中某一時(shí)刻發(fā)生了染色體不分離，形成嵌合體。嵌合體的臨床表現(xiàn)較純合體輕，發(fā)病程度與異常核型細(xì)胞比例有關(guān)。 易位型： 易位型可以是D/G易位，也可以是G/G易位。 D/G易位型21-三體有45%是由平衡易位攜帶者遺傳而得；55%為新發(fā)生的。 G/G易位型21-三體96%是新發(fā)生的。,三價(jià)體的分離方式有三種 交替式：同源著絲粒各走向一極，結(jié)果產(chǎn)生一種正常的和一種平衡易位的配子； 鄰式1和鄰式2 同源著絲粒均走向一級(jí)，亦即易位染色體與某一條正常染色體同走向

24、一極，結(jié)果均形成二體（重復(fù)）或缺體的配子,易位型減數(shù)分裂方式 由于由兩條短臂構(gòu)成的小染色體丟失，故在聯(lián)會(huì)時(shí)只有三條染色體參與，形成三價(jià)體。,D/G平衡易位攜帶者遺傳圖解,21-三體的產(chǎn)前檢查,胎兒染色體檢查 孕婦血清標(biāo)記物檢查 由于大多數(shù)21三體的母親小于35歲，又不可能對(duì)所有孕婦做羊水染色體檢查，所以檢查孕婦血清標(biāo)記物不失為一種實(shí)用的方法。 血清標(biāo)記物為: AFP(甲胎蛋白) UE3(雌三醇) HCG(絨毛膜促性腺激素) 檢出率為48%83%。假陽(yáng)性率為5%。 熒光原位雜交（FRIS）引物原位擴(kuò)增(PRINS),（二） Edward綜合征 （18三體綜合征）,發(fā)病率為1/25 000，女性多

25、余男性； 病率與母親年齡有關(guān)； 45%患兒在一個(gè)月內(nèi)死亡； 90%患兒在六個(gè)月內(nèi)死。,臨床表現(xiàn)： 嚴(yán)重畸形，出生不久死亡，宮內(nèi)發(fā)育遲緩，羊水過(guò)多，平均出生體重僅2243克，頭長(zhǎng)、枕凸，眼距寬、眼球小，嘴小，頸短，皮膚松弛。手呈特殊握拳狀，搖椅足，智力嚴(yán)重低下。,核型： 47, XX(XY), +18 80%為純合型，10%為嵌合型，其他為各種易位。,特殊握拳式,（三） Patau綜合征（ 13-三體綜合征）,發(fā)病率為1/25000； 女性多余男性； 發(fā)病率與母親年齡有關(guān)； 45%患兒在一個(gè)月內(nèi)死亡，90% 患兒在六個(gè)月內(nèi)死。,臨床表現(xiàn)： 發(fā)育畸形，較21-三體和18-三體更嚴(yán)重。小頭、兔唇、腭

26、裂、小眼、多指（趾）、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、出生體重輕、低耳位、搖椅足、智力嚴(yán)重低下等。 核型： 47, XX(XY), +13 80%的病例為純合型， 其次為易位型，少數(shù) 為嵌合型。,(四) “貓” 叫綜合征（ 5p-綜合征）,發(fā)病率為1/50000， 在常染色體結(jié)構(gòu)畸變中占首位， 大部分患者能活到兒童期，少數(shù)可到成年。,臨床表現(xiàn)： 患兒在嬰幼兒時(shí)期的哭聲似小貓叫，喉部畸形、松弛，小頭，鼻塌、低耳位、牙錯(cuò)位咬合，手足小，腎畸形，腦積水，肌張力亢進(jìn)，智力嚴(yán)重低下。,核型：46, XX(XY), del(5)(5p15) 80%為純合體，10%為不平衡易位，少數(shù)為環(huán)型染色體和嵌合體。,二、性染色體病,由

27、性染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)畸變引起的疾病稱為性染色體病。 性染色體病占所有染色體病的1/3。總發(fā)病率為1/500。大多數(shù)到青春期因第二性征發(fā)育時(shí)才顯現(xiàn)出癥狀。 性染色體病的共同特征： 性征發(fā)育不全或畸形、智力較低。,（一）先天性睪丸發(fā)育不全綜合征（Klinefelter綜合征） 發(fā)生率約占男性的1/8001/700 在精神病患者中和收容所中達(dá)1/100，不育男性中1/10。,臨床癥狀,陰莖和睪丸小、身材高、第二性征差、四肢修長(zhǎng)、有部分女性特征， 胡須少、無(wú)/小喉結(jié)、部分伴有尿道下裂和隱睪。1/4患者有乳房發(fā)育。 純合體中97%不育，因曲精小管玻璃樣變性，無(wú)精子。少數(shù)有先天性心臟病，大部分患者智力正?；?/p>

28、輕度低下。易患糖尿病、甲狀腺疾病、哮喘和乳腺癌。 嵌合型中正常細(xì)胞比例大時(shí)，臨床表現(xiàn)輕，可有生育力。,核型：47，XXY 本病純合體的產(chǎn)生原因1/2是因?yàn)楦赣H形成精子時(shí)第一次減數(shù)分裂染色體不分離所致。,（二）XYY綜合征,1961年Sandburg首次報(bào)道，發(fā)病率為1/900，核型為47, XYY，發(fā)病原因?yàn)楦赣H減數(shù)分裂產(chǎn)生了Y染色體不分離。 臨床表現(xiàn)： 表型一般正常，身材高大，偶見(jiàn)尿道下裂、睪丸發(fā)育不良、生育力下降，但大多數(shù)可以生育。具有攻擊傾向和反社會(huì)行為。在監(jiān)獄中調(diào)查發(fā)現(xiàn)本病患者較多。,47，XYY,（三）先天性卵巢發(fā)育不全綜合征（Turner綜合征）,核型: 為45, X。 發(fā)病率占女

29、嬰中為1/5 000 在自發(fā)流產(chǎn)中占18%20%。 45，X純合型發(fā)生原因主要是父親在減數(shù)分裂時(shí)XY不分離，形成O型精子受精所致。,臨床表現(xiàn)： 性發(fā)育幼稚，身材矮小(120m-140m)，肘外翻，上眼瞼下垂，后發(fā)際低，50%有蹼頸，乳間距寬，皮膚色素增多。 性腺為纖維條索狀，無(wú)濾泡，子宮、外生殖器和乳房幼稚型，智力正常或輕度障礙。 55%的病例為純合型，其他為各種嵌合型和結(jié)構(gòu)異常（如46, X,i(Xq) 嵌合型表現(xiàn)輕者可生育。,淋巴樣橡皮腫,Turner綜合征的核型與癥狀關(guān)系圖,研究表明： 身材矮小和其他體征是由于Xp單體決定。 卵巢發(fā)育不全和不育則與Xq單體有關(guān)。,染色質(zhì)檢查： X染色質(zhì)和

30、Y染色質(zhì)均陰性,45，X,（四）多X綜合征,1959年Jacob首先發(fā)現(xiàn)一例47, XXX女性，稱為“超雌”。 發(fā)病率占女?huà)胫袨?/1000。 X染色質(zhì)有兩個(gè)。,臨床表現(xiàn)： 大多數(shù)正常，可生育，少數(shù)卵巢功能低下、原發(fā)或繼發(fā)閉經(jīng)、乳房發(fā)育不良，1/3患者患有先天性心臟病，部分有精神障礙。2/3患者智力稍低。 X染色體越多智力越低，畸形也越重。 多數(shù)為純合體，少數(shù)為嵌合體，均為母方減數(shù)分裂染色體不分離。,（五）脆性X染色體綜合征（fragile X syndrome）,把Xq27處有脆性位點(diǎn)的X染色體稱為脆性X染色體（fragile X，fra X）尤其所致的疾病稱為脆性X染色體綜合征。1969年

31、，Lubs在X連鎖的智力低下家庭中發(fā)現(xiàn)。 男性發(fā)病率1/10001/1500，智力低下10%20%，大睪丸、長(zhǎng)臉、大頭、大耳、前額突出，下頜大而前突，嘴大唇厚發(fā)音障礙。 核型：46，fra X（q27） Y,Expansion of the CGG triplet in the FMR-1 gene seen in the fragile X syndrome. Normal persons have from 6 to 54 copies of the CGG repeat, whereas members of susceptible families display an increas

32、e (premutation) in the number of repeats: normally transmitting males (NTMs) and their daughters are phenotypically normal but display from 50 to 200 copies of the CGG triplet; the number of repeats expands to some 200 to 1300 in those showing full symptoms of the disease.,Xq27.3處存在致病基因FMR-1（脆性X智力低下基因-1）該基因在5端非翻譯區(qū)有一不穩(wěn)定的（CGG）n三核苷酸重復(fù)序列。正常人30左右拷貝，智力正常男性傳遞者和女性攜帶者50200拷貝，與其相鄰CpG島未發(fā)生甲基化無(wú)癥狀或癥狀較輕（前突變premutation）。,原因：,患者拷貝序列高達(dá)230拷貝，而且相鄰CpG島發(fā)生甲基化（全突變fullmutation），全突變可能抑制FMR-1的正常轉(zhuǎn)錄、表達(dá)，從而出現(xiàn)臨床癥狀。由前突變向全突變轉(zhuǎn)化只發(fā)生在母親CGG序列向后代傳遞過(guò)程中。這