利奈唑胺的臨床的價(jià)值.ppt

1、利奈唑胺的臨床治療價(jià)值,2,一、噁唑烷酮類(lèi)抗菌藥（oxazolidinone）全新的化學(xué)結(jié)構(gòu),噁唑烷酮類(lèi)抗菌藥物是繼磺胺類(lèi)和喹諾酮類(lèi)之后，新上市的一種結(jié)構(gòu)全新的化學(xué)合成抗菌藥物，有獨(dú)特的作用機(jī)理和良好的抗菌活性，其抗菌譜覆蓋了革蘭陽(yáng)性球菌，被認(rèn)為是解決革蘭陽(yáng)性菌多藥耐藥的新方向和新希望。,3,二、利奈唑胺的化學(xué)結(jié)構(gòu),噁唑烷酮,5-次甲基乙酰胺,3-氟苯-4-嗎啉,4,全面覆蓋革蘭陽(yáng)性菌-金葡菌/腸球菌/鏈球菌1,多重耐藥肺炎鏈球菌（MDRSP）：對(duì)下列2種或更多種抗生素耐藥的菌株，包括青霉素、第二代頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、四環(huán)素和SMZ/TMP。,1. 斯沃說(shuō)明書(shū)。,5,葉酸代謝 甲氧芐氨嘧啶

2、磺胺藥物,細(xì)胞壁,50s核糖體抑制劑 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi) 林可霉素 鏈陽(yáng)性菌素類(lèi),THFA,DHFA,細(xì)胞壁合成 糖肽類(lèi) -內(nèi)酰胺類(lèi) 磷霉素類(lèi),喹諾酮類(lèi) DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶/促旋酶,對(duì)氨基苯甲酸,30s核糖體抑制劑 四環(huán)族類(lèi)(包括替加環(huán)素) 氨基糖苷類(lèi),DNA,Ribosomes 核糖體,細(xì)胞膜,Neu. Science 1992;257:1064.,三、利奈唑胺的作用機(jī)制,與敏感細(xì)菌50S核糖體亞單位結(jié)合，阻礙細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成,利奈唑胺,6,利奈唑胺的作用機(jī)理,肽類(lèi)產(chǎn)物,起始因子,mRNA,30S 124:1789-97.,P = NS,臨床治愈率 (%),P = NS,P 0.01,(221/417

3、),(202/387),(47/92),(39/90),(22/62),所有患者,金葡菌肺炎,MRSA肺炎,兩項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究的回顧性分析結(jié)果顯示1,(36/61),利奈唑胺治療院內(nèi)MRSA肺炎的療效顯著優(yōu)于萬(wàn)古霉素,9,利奈唑胺治療院內(nèi)MRSA肺炎的療效顯著優(yōu)于萬(wàn)古霉素,1. Wunderink R, et al. Chest. 2003;124:1789-97.,兩項(xiàng)隨機(jī)雙盲革蘭陽(yáng)性球菌院內(nèi)肺炎研究的回顧性分析結(jié)果顯示1,臨床治愈率 (%),P 0.01,(36/61),(22/62),MRSA肺炎,10,P=0.025,利奈唑胺（斯沃）治療院內(nèi)MRSA肺炎患者的生存率顯著高于萬(wàn)古霉素,兩項(xiàng)

4、隨機(jī)雙盲研究的回顧性分析結(jié)果顯示1,1. Wunderink R, et al. Chest. 2003;124:1789-97.,17%,7%,80.0%,63.5%,11,1. Kollef MH, et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94.,治療MRSA所致VAP的臨床治愈率,兩項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究的回顧性分析結(jié)果顯示1,萬(wàn)古霉素,P = 0.07,P = 0.02,P = 0.06,(n = 434),(n = 214),(n = 179),(n = 70),P = 0.01,斯沃,12,與替考拉寧比較，治療ICU中革蘭陽(yáng)性菌肺炎,Cepeda JA

5、, et al. J Antimicrob Chemother. 2004;53:345-55.,13,臨床療效差異的原因之一 PK/PD的差異,萬(wàn)古霉素：肺組織濃度低于血清濃度（n=30） 1小時(shí) 9.6mg/ug VS 40.6mg/L 穿透率(%) 24% 12小時(shí) 2.8mg/ug VS 6.7mg/L 穿透率(%) 42% 利奈唑胺：肺泡上皮襯液（ELF）高于血漿濃度（n=25） 4小時(shí) 64.3ug/ml VS 7.3ug/ml 穿透率(%) 880% 12小時(shí) 24.3ug/ml VS 7.6ug/ml 穿透率(%) 320%,1. Wunderink R, et al. Che

6、st. 2003;124:1789-97.,14,VAP患者上皮細(xì)胞表面襯液(ELF)濃度,1. Boselli E, et al. Crit Care Med. 2005;33:15291533. 2. Lamer C, et al. Antimicrob Agents Chemother. 1993;37:2816.,ELF: 上皮細(xì)胞襯液; ND: 沒(méi)有資料 *在每個(gè)患者進(jìn)行劑量調(diào)整以達(dá)到血清谷濃度在1520 mg/L,臨床療效差異的原因之一 PK/PD的差異,15,Honeybourne D, et al. J Antimicrob Chemother. 2003;51:1431-4

7、and erratum 2003;52;536. Gee T, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:1843-6. Lovering AC, et al. J Antimicrob Chemother. 2002;50:73-7. Pfizer Inc., data on file. 5. Gendjar SR, et al. ASN/ISN WCN 2001, Abstract 2205. Gendjar SR, et al. abstract. Proceedings of the ASN/ISN World Congress of Ne

8、phrology. October 13-17, 2001; San Francisco, CA. Abstract 2205.,* 健康人藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)及藥物體外抗菌活性不一定與臨床療效有關(guān)。,利奈唑胺強(qiáng)大的體液和組織穿透性,臨床療效差異的原因之一 PK/PD的差異,16,1. M cruciani et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 1996;38:865-869.,萬(wàn)古霉素在肺組織的藥物濃度遠(yuǎn)低于血清濃度,17,利奈唑胺在ELF中的濃度,Conte JE Jr, Golden JA, Kipps J, Zurlinden E. An

9、timicrob Agents Chemother. 2002;46:1475-1480.,利奈唑胺（斯沃）在血漿及肺上皮襯液（ELF）中的半衰期接近7小時(shí)，在12小時(shí)的給藥間期內(nèi)藥物濃度始終高于MIC90,18,CrucianiM , Gatti GazzariniL ,et a l. Penetration of vancomycininto human lung tissue. J Antimicrob Chemother,1996,35(5):865,1. 關(guān)于萬(wàn)古霉素治療的藥效、劑量、監(jiān)測(cè)、給藥方式以及藥物的毒性，以往一直存在爭(zhēng)議。 Cruciani等人1996年報(bào)道：對(duì)于敏感葡萄球

10、菌引起的肺炎，1小時(shí)靜脈滴注萬(wàn)古霉素1g，肺內(nèi)藥物濃度持續(xù)超過(guò)MIC的時(shí)間12小時(shí)。,臨床療效差異的原因之二萬(wàn)古霉素的臨床困惑,19,Goldstein FW, Kitzis M D. Vancomycin resistant Staphylococcus sureus: no apocalypse now. Clin Microbiol Infect,2003,9(8)761,2. Goldstain和Kitzis等最近提到，以標(biāo)準(zhǔn)劑量的萬(wàn)古霉素（1g每日2次）治療，仍有40%的病人血藥濃度達(dá)不到有效濃度。由于萬(wàn)古霉素在上皮細(xì)胞液內(nèi)的濃度未超過(guò)血漿濃度的20%，因此可以肯定萬(wàn)古霉素在肺組織中

11、的濃度非常低。,臨床療效差異的原因之二萬(wàn)古霉素的臨床困惑,20,Ariza J, Pujol M, Cabo J, et al.Vancomycin in surgical infections due to methicilin resistant Staphylococcus sureus with heterogenous resistance to vancomycin. Lancet,1999,353(9164):1587.,3. 在多種狀況下尤其是治療肺部感染時(shí)萬(wàn)古霉素的臨床效果不佳的可能原因?yàn)椋?萬(wàn)古霉素和一些廣泛使用的抗生素，如氨基糖苷類(lèi)、內(nèi)酰胺類(lèi)等合用時(shí)呈拮抗作用。 由于萬(wàn)古

12、霉素特異組織滲透性有限，故在治療局部菌量高的病變?nèi)缒撃[等時(shí)，其療效降低。 而異體植入如導(dǎo)管也可以降低萬(wàn)古霉素的活性，尤其在治療GISA感染時(shí)，而去除植入物則可提高其療效。,Goldstein FW, Kitzis MD. Vancomycin resistant Staphylococcus sureus: no apocalypse now. Clin Microbiol Infect,2003,9(8)761,臨床療效差異的原因之二萬(wàn)古霉素的臨床困惑,21,利奈唑胺地位：ATS/IDSA 2005 年治療指南：經(jīng)驗(yàn)性治療醫(yī)院獲得性肺炎1,HAP: 醫(yī)院獲得性肺炎; VAP: 呼吸機(jī)相關(guān)性肺

13、炎; HCAP: 醫(yī)護(hù)相關(guān)性肺炎 * 如果有MRSA危險(xiǎn)因素或者當(dāng)?shù)匕l(fā)生率很高 1.ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,22,Weigelt J, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:2260-6.,P = NS,P = 0.033,P = 0.023,P = 0.022,(439/476),(402/454),(314/338),(436/462),(394/436),(287/326),(312/330),(278/310),與萬(wàn)古霉素比較，治療復(fù)雜性皮膚/皮膚軟組

14、織感染*（cSSTI）,*治愈隨訪(fǎng)時(shí)結(jié)果,23,Weigelt J, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:2260-6.,治療MRSA所致復(fù)雜性皮膚/皮膚軟組織感染（cSSTI）的細(xì)菌清除率,24,Weigelt J, et al. Am J Surg. 2004;188:760-6.,*數(shù)據(jù)為大型試驗(yàn)的一個(gè)亞組. ME: 微生物學(xué)可評(píng)估療效,利奈唑胺治療手術(shù)部位感染的微生物清除率顯著優(yōu)于萬(wàn)古霉素*,25,原因之一 PK中分布容積的差異,* 健康人藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)及藥物體外抗菌活性不一定與臨床療效有關(guān),斯沃(利奈唑胺)產(chǎn)品特性概述。New Yo

15、rk, NY: Pfizer Inc; August 2005.,26,萬(wàn)古霉素與替考拉寧藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),27,Honeybourne D, et al. J Antimicrob Chemother. 2003;51:1431-4 and erratum 2003;52;536. Gee T, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:1843-6. Lovering AC, et al. J Antimicrob Chemother. 2002;50:73-7. Pfizer Inc., data on file. 5. Gendjar SR,

16、 et al. ASN/ISN WCN 2001, Abstract 2205. Gendjar SR, et al. abstract. Proceedings of the ASN/ISN World Congress of Nephrology. October 13-17, 2001; San Francisco, CA. Abstract 2205.,* 健康人藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)及藥物體外抗菌活性不一定與臨床療效有關(guān)。,原因之一 PK中組織穿透性的差異,利奈唑胺強(qiáng)大的體液和組織穿透性,28,利奈唑胺的水泡液濃度,MIC90抑制90細(xì)菌生長(zhǎng)的最低藥物濃度,Gee T, Ellis R, M

17、arshall G, et al. Antimicrob Agents Chemother.2001;45:1843-46,利奈唑胺（斯沃）對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的血漿濃度和MIC90,29,對(duì)照藥包括頭孢泊肟酯200mg po q12h、頭孢曲松 iv 1g q12h、克拉霉素250mg po q12h、雙氯西林 500mg po q6h、 苯唑西林2g iv q6h和萬(wàn)古霉素1g iv q12h,良好的耐受性,II期和III期臨床試驗(yàn)中發(fā)生率 2%的不良事件，并與對(duì)照藥*比較,斯沃(利奈唑胺)產(chǎn)品特性概述。New York, NY: Pfizer Inc; August 2005.,30,最常見(jiàn)的治

18、療相關(guān)性不良反應(yīng)包括： 腹瀉（2.8%-11.0%） 惡心（3.4%-9.6%） 頭痛（0.5%-11.3%） 85%的不良事件為輕至中度 單胺氧化酶抑制劑： 可逆性非選擇性單胺氧化酶抑制劑 當(dāng)患者給予利奈唑胺和100mg的酪胺時(shí)，未見(jiàn)明顯加壓反應(yīng) 建議使用利奈唑胺的患者應(yīng)避免食用酪胺含量高的食物或飲料,良好的安全性,斯沃(利奈唑胺)產(chǎn)品特性概述。New York, NY: Pfizer Inc; August 2005.,31,下列情況無(wú)需調(diào)整劑量1,2: 老年患者（65歲） 性別不同的患者 腎功能不全患者* 肝功能不全患者 ICU患者、口服給藥、肥胖患者（超過(guò)理想體重30%） 兒童患者1:

19、 按mg/kg計(jì)算給藥劑量，除新生兒清除率較快外，其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)相似 12歲患兒給藥劑量應(yīng)為10mg/kg，q8h,* 血液透析將清除給藥劑量的30藥物，血透結(jié)束后給藥 輕中度肝功能受損；嚴(yán)重肝功能受損尚未研究,特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),1. 斯沃(利奈唑胺)產(chǎn)品特性概述。New York, NY: Pfizer Inc; August 2005. 2. Meagher AK, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:548-53.,32,萬(wàn)古霉素和替考拉寧的安全性,33,萬(wàn)古霉素與替考拉寧腎毒性,34,良好的安全性,肝代謝50%-70%，嗎啉環(huán)

20、開(kāi)環(huán)氧化；不通過(guò)P450酶代謝，且對(duì)P450酶無(wú)誘導(dǎo)性，也不抑制其活性，因此潛在藥物相互作用發(fā)生率低 雙通道清除，包括非腎清除與腎清除，腎清除占所給劑量80%-85%（其中30%為原型藥物，其余為各種代謝物，而代謝物為非活性物），糞便排出所給劑量7%-12%（主要為代謝物），提高了臨床應(yīng)用的安全性 老年患者藥代力無(wú)明顯變化，故老年患者應(yīng)用無(wú)需調(diào)整劑量,35,治療MRSA患者住院時(shí)間,Li Z, et al. Pharmacotherapy. 2001;21:263-74.,ITT: 意向性分析; CE: 臨床可評(píng)估療效,36,Itani KM, et al. Int J Antimicrob

21、Agents. 2005;26:442-8.,P 0.001,ITT: 意向性分析; MITT: 經(jīng)校正的意向性分析; CE: 臨床可評(píng)估療效; ME: 微生物學(xué)可評(píng)估療效,治療復(fù)雜性皮膚/軟組織感染（cSSTI）患者的平均住院時(shí)間,37,ITT: 意向性分析; MITT: 經(jīng)校正的意向性分析; CE: 臨床可評(píng)估療效; ME: 微生物可評(píng)估療效 Itani KM, et al. Int J Antimicrob Agents. 2005;26:442-8.,P 0.0001,治療cSSTI 患者平均靜脈給藥時(shí)間,38,Norrby R. Exp Opin Pharmacother. 2001

22、;2:293-302.,更經(jīng)濟(jì)的原因100口服生物利用度,用藥后時(shí)間（小時(shí)）,口服375mg（空腹） 靜脈滴注375mg,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,利奈唑胺血漿濃度(mg/L),* 健康人藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)及藥物體外抗菌活性不一定與臨床療效有關(guān)。,39,1.濃度依賴(lài)型抗菌藥的主要參數(shù)指標(biāo)是： C max/MIC810，或AUC/MIC（AUIC）100125 時(shí)可獲得良好的臨床療效，亦可防止在治療過(guò)程中產(chǎn)生耐藥突變株。 2.時(shí)間依賴(lài)型抗菌藥主要參數(shù)指標(biāo)是： TMIC 40%50，即血藥濃度達(dá)到或超過(guò) MIC的時(shí)間達(dá)到兩次給藥間期的40%50，細(xì)菌清除率可達(dá)85以上。,抗菌藥物PK/PD的分類(lèi)與給藥方案,40,抗菌藥的藥效動(dòng)力學(xué)分類(lèi),41,抗菌藥的藥效動(dòng)力學(xué)分類(lèi),42,抗菌藥濃度,大于MIC的時(shí)間,MIC,時(shí)間,T MIC是血藥濃度維持在MIC以上的時(shí)間,利奈唑胺屬于時(shí)間依賴(lài)性,43,體外抗菌譜*,* 體外抗菌活性與臨床療效之間無(wú)必然聯(lián)系,MIC：最低抑菌濃度,44,口服