治療藥物血藥濃度監(jiān)測

1、血藥治療用藥濃度監(jiān)測一、需要監(jiān)測的藥效學(xué)和藥動學(xué)原因1、安全范圍窄，治療指數(shù)低的藥物治療濃度與最小中毒濃度接近或重疊，極易中毒，只需用TDM調(diào)整劑量，即可保證療效和毒性。2、以控制疾病發(fā)作或復(fù)發(fā)為目的的用藥此類用藥多為幾個月或幾年的長期用藥，如不進(jìn)行TDM，臨床上可根據(jù)是否出現(xiàn)疾病、復(fù)發(fā)、毒性反應(yīng)來調(diào)整用量。 如果發(fā)生這種情況再調(diào)整劑量，會導(dǎo)致不必要的經(jīng)濟(jì)損失、病情延遲甚至不可逆的結(jié)果3 .不同治療目的需要不同的血藥濃度4 .藥物過量中毒5 .尋找藥物治療無效的原因6 .已知治療濃度范圍內(nèi)存在解除動力學(xué)方式轉(zhuǎn)換的藥物7 .首次清除強(qiáng)及生物利用度差異大的藥物8 .存在影響藥物體內(nèi)過程的病理情況9

2、 .長期給藥及可能產(chǎn)生藥動學(xué)相互作用的聯(lián)合給藥。二、需要TDM的藥物特點(diǎn)1 .治療指數(shù)低、安全范圍窄、毒性反應(yīng)強(qiáng)的藥物2 .藥動學(xué)個體差異大的藥物3 .具有非線性動力學(xué)特性的藥物4 .患有心臟、肝臟、腎臟和胃腸等臟器疾病時使用的藥物5 .長期使用以預(yù)防慢性病發(fā)作的藥物6 .治療濃度接近中毒濃度的藥物7 .產(chǎn)生不良相互作用，影響藥物療效的聯(lián)合用藥8 .在正常劑量下出現(xiàn)毒性反應(yīng)的藥物。具有以下特征的藥物不需要檢查1 .有藥物客觀簡便地觀察其作用指標(biāo)2 .有效血藥濃度范圍廣、毒性小的藥物3 .短期服用、局部使用或難以吸收進(jìn)入體內(nèi)的藥物。三、TDM的臨床應(yīng)用及意義1、監(jiān)督臨床用藥，制定合理用藥方案，確

3、定最佳治療量，保證個體化用藥，提高療效，減少副作用。2、研究確定常用劑量時，不能產(chǎn)生療效或出現(xiàn)意外毒性反應(yīng)的原因。3 .確定患者是否按醫(yī)生的指示服藥。表1臨床上經(jīng)常需要血藥濃度監(jiān)測的藥物分類臨床上使用的代表性藥物強(qiáng)心甙地高辛、洋地黃毒苷、毒毛花苷k、西地蘭抗心律失常藥奎寧、利多卡因、普魯卡因、氨基碘酮抗癲癇藥苯內(nèi)鈉、苯巴比妥、卡馬西平、呋喃酮、丙戊酸鈉、衣索匹胺、加巴噴丁、雷蒙三嗪、非氨基甲酸酯、雙酯、氨基己酸、唑土砂胺、奧西平、塔抗抑郁藥丙烯、地昔帕明、阿米替林、多慮平等抗精神病藥氯氮平抗躁郁癥藥物碳酸鋰免疫抑制劑環(huán)孢素a、他克莫司、霉酚酸、西羅米蒂、咪唑立賓平喘藥氨茶堿受體阻斷劑普萘洛爾、

4、替尼爾、美托洛爾等抗生素氨基糖苷類(慶大霉素、卡那霉素、托霉素、鏈霉素、阿米卡辛)、萬古霉素、氯霉素、阿霉素b等抗惡性腫瘤藥物甲氨喋呤、環(huán)磷酰胺、阿霉素、順鉑等抗結(jié)核藥異煙肼、利福平、吡嗪酰胺抗病毒藥沙奎納維爾、英格蘭納維爾、奈菲納維爾抗真菌藥異康唑、酮康唑四、常用檢驗(yàn)樣品1 .全血2 .血漿3 .血清4 .唾液以唾液為檢測樣品，唾液與血漿藥物濃度比恒定，唾液與血漿之間分布平衡快，自身或同時使用的藥物適用于無抑制唾液分泌的m膽堿受體阻滯劑的藥物。 例如對乙酰氨基酚、水楊酸類、苯妥英、苯巴比妥、氨基卟啉、鋰鹽等。5 .腦脊液患中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病時，多進(jìn)行腰椎穿刺抽吸腦脊液檢查。五、抽樣時間1 .患

5、者給予57個半衰期后(血藥濃度達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)后)，根據(jù)臨床初步判斷及測定目的進(jìn)行標(biāo)本采集。2 .用量不足、療效差或懷疑觀察療效者一般測定谷濃度，采血時間在早晨用藥前。3 .過量使用或懷疑有毒副反應(yīng)者一般測定峰值濃度，采血時間根據(jù)測定的藥物到達(dá)峰值時間(不明者立即咨詢實(shí)驗(yàn)室)。4 .患者處于既沒有發(fā)作也沒有中毒表現(xiàn)的穩(wěn)定狀態(tài)時，采血時間可以是隨機(jī)的，但以一定時間間隔研究時必須與上次測定時采血時間一致。5 .緩釋劑型監(jiān)測者血藥濃度達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)后可隨時測定，但最好測定服用前空腹血藥濃度。六、測量對象1 .原形藥物濃度：多數(shù)為血清或血漿，少數(shù)需要測定全血(環(huán)孢素)。2 .游離藥物濃度可采用平衡透析法、超

6、離心法、凝膠過濾法、超濾離心法。3 .活性代謝物：標(biāo)準(zhǔn)品少，難以獲得。 適用的藥物有呋喃酮(苯巴比妥)、普魯卡因胺(NAPA )、喹諾酮(3-羥基喹諾酮)等。4 .對映體的檢測：普萘洛爾的s型對映體比r型對映體的受體阻斷作用強(qiáng)100倍，半衰期長。5 .作用部位藥物濃度的測定：由于體內(nèi)生理屏障的存在，如血腦脊液屏障，對該部位的治療應(yīng)以腦脊液中的藥物濃度為準(zhǔn)。七、樣品處理1沉淀離心法：操作簡單方便，但樣品處理不干凈，容易干擾結(jié)果，易引起儀器污染。2 .超濾法3 .超速離心法4 .萃取法：包括液-液萃取和固相萃取，可有效消除樣品中雜質(zhì)的干擾，濃縮樣品。5 .化學(xué)衍生化法：改變待測藥物的色譜行為，增強(qiáng)

7、藥物穩(wěn)定性，改善分離能力，提高檢測靈敏度，但增加操作步驟，費(fèi)事，衍生化試劑種類有限。6 .復(fù)合物水解法八、檢查方法1 .分光法包括比色法、紫外分光光度法、熒光分析法。光譜法儀器簡單，測定快，但選擇性和靈敏度低，本法無分離功能，受到結(jié)構(gòu)相近的其他藥物、代謝產(chǎn)物和內(nèi)源雜質(zhì)的干擾，因此用光譜法分析體液樣品時，除少數(shù)樣品外，一般需要經(jīng)過成分分離、純化等預(yù)處理過程。 光譜法靈敏度低，不適用于藥物濃度低的生物樣品的測定。2 .色譜法一種包括高效液相色譜(HPLC )、氣相色譜(GC )和質(zhì)譜(Ms )聯(lián)用(HPLC-MS，GC-MS )的方法。色譜法的主要特點(diǎn)是各成分分離測定，應(yīng)用范圍廣，大多數(shù)藥物可以應(yīng)

8、用該方法的特異性好，可以排除與藥物結(jié)構(gòu)相近的代謝產(chǎn)物和某些內(nèi)源雜質(zhì)的干擾，分辨率、準(zhǔn)確性、靈敏度高，同時可以測定多種藥物，重現(xiàn)性好，內(nèi)特別是與質(zhì)譜聯(lián)用后，結(jié)合了色譜的高分離能力和質(zhì)譜的高特異性和高靈敏度，大大提高了色譜的檢測能力和可靠性。但是，色譜技術(shù)要求高，樣品預(yù)處理復(fù)雜，樣品通量低，而且有時色譜的應(yīng)用也受到一定限制，HPLC的許多儀器僅限于產(chǎn)生紫外吸收或熒光的成分，對某些成分采用誘導(dǎo)化方法另外，用GC法測定生物樣品時，被測定成分的揮發(fā)性和熱穩(wěn)定性也受到限制。 另外，對于測定濃度低的樣品，色譜的靈敏度難以要求。HPLC法是TDM的推薦方法，常被用作評價其他方法的參考方法。3 .免疫法包括放射

9、免疫分析法(RIA )、酶免疫分析法(EIA )、熒光免疫分析法(EIA )。免疫分析是一種利用半抗原藥物與標(biāo)志物的競爭抗體結(jié)合原理的分析方法，具有快速、簡便、靈敏度高的特點(diǎn)，尤其適于分析低藥物濃度體液標(biāo)本和大量需要長期分析的標(biāo)本。 該方法一般不需要預(yù)處理，可直接測量體液樣品，且所需樣品量少，廣泛應(yīng)用于TDM。免疫分析法目前通常采用試劑盒，但試劑盒昂貴，不能同時檢測多種藥物，免疫化學(xué)特異性不太高，假性較高。4 .微生物法利用抗生素在瓊脂內(nèi)的擴(kuò)散作用，比較樣品和藥物標(biāo)準(zhǔn)品對接種試驗(yàn)菌產(chǎn)生的抑菌圈的大小，測定樣品內(nèi)抗生素的濃度，從而適用于抗生素的效價測定。5 .毛細(xì)管電泳技術(shù)毛細(xì)管電泳(CE )是

10、一種以毛細(xì)管為分離通道、以高壓直流電場為驅(qū)動力的新型液相分離技術(shù)。 擁有非常多的梯級數(shù)，樣品可以快速分離，不同的模型提供了廣泛的應(yīng)用范圍，所需樣品量少，一般為nL級，且?guī)缀醪幌娜軇瑫r容易實(shí)現(xiàn)自動化操作。 但是，由于毛細(xì)管直徑小，光路過短，使用幾種檢測方法(如紫外吸收光譜法)時，靈敏度低，電滲透隨樣品組成而變化，影響分離再現(xiàn)性。表2各種機(jī)器檢查方法的優(yōu)缺點(diǎn)一覽表方法優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)分光法機(jī)器簡單，測量快選擇性和靈敏度都低氣相色譜法靈敏度高，重現(xiàn)性好，分離能力強(qiáng)只適用低沸點(diǎn)、易氣化、熱穩(wěn)定性優(yōu)異的化合物高效液相色譜法應(yīng)用范圍廣，特異性好，靈敏度高，重現(xiàn)性好，分離能力強(qiáng)，可同時測定多種藥物樣品預(yù)處理復(fù)

11、雜，樣品通量低，部分不能檢測紫外吸收和熒光的物質(zhì)液相色譜-質(zhì)譜法應(yīng)用范圍更廣，特異性強(qiáng)，靈敏度高，精密度/準(zhǔn)確度高，重現(xiàn)性好，分離能力強(qiáng)，可同時測定多種藥物機(jī)器價格昂貴，對試劑純度的要求很高免疫分析法操作快速簡便，靈敏度高，所需樣品量少，樣品通量高，自動化程度高，適用于臨床TDM的測定試劑盒價格昂貴，特異性不高，結(jié)果偏差大，不能同時檢測多種藥物微生物學(xué)可以直接測定抗生素的效價很費(fèi)時間，不適合快速分析毛細(xì)管電泳技術(shù)分辨率高，檢測速度快，應(yīng)用范圍廣，樣品使用量少，自動化程度高重現(xiàn)性差九、液相色譜-質(zhì)譜法的方法學(xué)確立問題由于體內(nèi)樣品采樣量少，藥物濃度低，內(nèi)源性物質(zhì)干擾(如無機(jī)鹽、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、代謝物

12、)及個體差異等多種因素影響體內(nèi)樣品的測定，為了保證方法的可靠性，應(yīng)在建立體內(nèi)樣品分析方法的同時對方法進(jìn)行驗(yàn)證。 主要內(nèi)容如下：1 .特異性和靈敏度2 .標(biāo)準(zhǔn)曲線和直線范圍3 .定量下限4 .精度和精度5 .標(biāo)準(zhǔn)品和檢驗(yàn)樣品的穩(wěn)定性6 .提取回收率7 .基質(zhì)效應(yīng)8 .標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量管理樣品的測定應(yīng)建立本實(shí)驗(yàn)室測定治療用藥血藥濃度的SOP，包括取樣、儲存、建立檢測方法、樣品檢測及數(shù)據(jù)報告。附表分類代表藥常用標(biāo)本一般的檢查方法參考治療濃度范圍采血時間主要用科強(qiáng)心甙地高辛清血漿免疫法、HPLC法0.8-2.0納克/毫升服藥后8-24h心血管內(nèi)科受體阻斷劑女高音角色清血漿HPLC法50-100克/毫升下次給藥

13、之前抗心律失常藥昆尼丁清血漿HPLC法、免疫法2-5公斤/毫升利多卡因1.5-6.0克/毫升靜滴后3-9h麻醉科、心內(nèi)科普魯卡因胺6 - 20 ug/mL毫升下次給藥之前抗癲癇藥苯妥英鈉清血漿HPLC法、免疫法10 - 20 ug/mL毫升神經(jīng)內(nèi)科苯巴比妥鈉15 - 45 ug/mL毫升卡馬西平4 - 12 ug/mL毫升丙戊酸鈉50-100克/毫升抗抑郁藥丙烯酸甲酯清血漿HPLC法、GC法、CE法、免疫法150-300納克/毫升泰基馬帕明150-300納克/毫升阿米替林150-250納克/毫升多不安平30-150納克/毫升抗躁郁癥藥物碳酸鋰血清、唾液火焰發(fā)射光譜法、原子吸收法和離子選擇性電極法0.8-1.2毫摩爾/升免疫抑制劑環(huán)孢霉素a全血HPLC法、免疫法0.1-0.4升/毫升移植科塔克羅里姆斯清血漿免疫法、HPLC法移植后1月以內(nèi)：8 - 15 ng/mL； 2 - 3月：6 - 12 ng/mL第4 - 6月：5 - 10 ng/mL； 6個月后：3- 8納克/毫升移植科皮膚科霉酚酸移植科皮膚科風(fēng)濕病平喘藥茶堿清血漿HPLC法、免疫法成人：8 - 20 ug/mL新生兒：5 - 10 ug/mL靜滴：下次給藥前口服給藥：給藥后2-4h呼吸科抗生素慶大霉素清血漿免疫法、HPLC法谷濃度：0.5 - 2