硝酸酯類藥物.ppt

1、,硝酸酯類藥物在冠心病中的應(yīng)用 (硝酸酯在心血管疾病中應(yīng)用的專家共識(shí)),1846年：意大利的化學(xué)家Ascanio Sobrero首先合成NTG -1867年： 瑞典的化學(xué)家和實(shí)業(yè)家Alfred Nobel建立自己的化工廠 -1867年 愛丁堡的T.Lander Brunton報(bào)告亞硝酸異戊酯的抗心絞痛 作用（Lancet July27,1867） - 1879年： 倫敦的William Murrell第一個(gè)用NTG在臨床治療心絞痛 （Lancet Jan128,1879） 1947年：第一個(gè)ISDN在瑞典上市 1978年：第一個(gè)5-ISMN ”elantan ” long 上市 1987年：才

2、發(fā)現(xiàn)此類藥物是通過釋放NO來介導(dǎo)藥理學(xué)作用,硝酸酯類藥物的歷史,硝酸酯的作用機(jī)制: 外源性的NO供體,有機(jī)硝酸鹽,R-O-NO2,NO,R-S-N=O,L-精氨酸,NO,（內(nèi)源性）,NO受體,鳥苷酸 環(huán)化酶,GTP,cGMP,與巰基-SH結(jié)合,血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+,內(nèi)皮細(xì)胞,亞硝基硫醇,（外源性）,血管平滑肌細(xì)胞,谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶的催化,抑制 Ca2+ 內(nèi)流 減少細(xì)胞內(nèi) Ca2+釋放 增加細(xì)胞內(nèi) Ca2+排出,血管腔,內(nèi)皮細(xì)胞,平滑肌 細(xì)胞,硝酸鹽,硝酸鹽,各種肽類,可溶性 鳥苷酸環(huán)化酶,硝普鈉,乙酰 膽堿,組胺,5-羥色胺,代謝物,聚集的血小板,Nitrates are endotheli

3、um-independent vasodilators 硝酸酯類藥物是非內(nèi)皮依賴性的血管擴(kuò)張劑 - 正常血管 - 內(nèi)皮已損害的血管：動(dòng)脈粥樣硬化性血管,硝酸酯：劑量依賴性的血管舒張效應(yīng),小劑量：大的容量血管（靜脈）擴(kuò)張，LVEDP - 回心血量下降 - 心室容積下降 - 左心室灌注壓、收縮壓下降 - 心室壁張力下降（心肌需氧量的決定因素） - 心肌前負(fù)荷下降 心肌氧需求量（MVO2）,硝酸酯: 劑量依賴性的血管舒張效應(yīng),中劑量：選擇性擴(kuò)張心外膜下大的冠脈輸送血管 - 心肌缺血區(qū)小動(dòng)脈因代謝產(chǎn)物堆積而極度擴(kuò)張 - 有利于血液向缺血區(qū)的流動(dòng)，增加灌注與供氧 - 擴(kuò)張側(cè)枝血管 - 有利于血液經(jīng)側(cè)枝更

4、多地分流至缺血區(qū) - 避免“竊血”現(xiàn)象 血流的重新分布: 改善缺血區(qū)灌注,硝酸酯劑量依賴性的血管舒張效應(yīng),大劑量：阻力小動(dòng)脈擴(kuò)張 BP - 心臟后負(fù)荷下降 - 心肌氧需求量進(jìn)一步下降（MVO2） 伴隨的負(fù)效應(yīng) - 反射性心動(dòng)過速和心肌收縮力增加 - 增加氧耗量,硝酸酯的有益臨床作用,舒張冠脈血管,降低心臟的前、后負(fù)荷 促進(jìn)血流向易于缺血的心內(nèi)膜下分布，改善缺血區(qū)血供 改善中心動(dòng)脈的順應(yīng)性 改善LV 重塑 抑制血小板聚集 抑制白細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮 降低血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化張力 抗LDL脂蛋白的氧化作用,Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therap

5、y,2000,90,抗動(dòng)脈粥樣硬化作用,硝酸酯類藥物的分類,硝酸甘油（nitroglycerin, NTG）： 二硝酸異山梨酯（isosorbide dinitrate, ISDN）：消心痛，異舒吉 單硝酸異山梨酯（isosorbide mononitrate, ISMN）：依姆多 魯南欣康、長效心痛治、德脈寧、異樂定 戊四硝酯（pentaerythrityl tetranitrate, PET）：已很少應(yīng)用,常見硝酸酯類藥物的藥理學(xué)特性,藥物名稱 常用劑量(mg) 起效時(shí)間(min) 藥效維持時(shí)間 舌下含服NTG 0.3-0.6 2-5 20-30 min 舌下含服ISDN 2.5-10.0

6、 5-20 45-120 min 口服ISDN 10 - 60 bid, tid 15-45 2-6 h 口服ISDN-SR 80 -120 qd 60-90 10-14 h 口服ISMN 20 bid 30-60 3-6 h 口服ISMN-SR 60 -120 qd 60-90 10-14 h,硝酸酯類藥物在冠心病治療中的地位 - 急性冠脈綜合征（ACS） - 穩(wěn)定性心絞痛,臨床治療的著眼點(diǎn),Immediate goal: 急性期治療 Longer-term goal: 長期治療,AHA/ACC的ACS 治療指南,急性期的抗缺血和抗心絞痛治療 硝酸酯藥物的在急診治療時(shí)的I 類推薦： - 進(jìn)行

7、性缺血：舌下含服 NTG: 0.4mg 0.4mg 0.4mg 然后評估靜脈用藥的必要性 - 對進(jìn)行性缺血、高血壓和肺充血的病人予以NTG靜脈治療 起始劑量：5-10g/min(非吸附性輸液器)； 25g/min(聚乙烯輸液器) 遞增劑量：5-20g /min（每3-5min遞增一次） 劑量調(diào)整的參考：缺血癥狀的改善及血壓效應(yīng),AHA/ACC Guidelines,5min,5min,AHA/ACC的ACS 治療指南,急性期硝酸酯藥物應(yīng)用的注意事項(xiàng)： - 若缺血癥狀或體征減輕，無須為達(dá)血壓效應(yīng)而增加劑量； - 若無減輕，則逐漸增加劑量直至出現(xiàn)血壓效應(yīng)； - 一旦出現(xiàn)部分血壓效應(yīng)，則增加劑量幅度

8、減小并延長增加劑量時(shí)限； - 既往血壓正常患者，SBP降至110mmHg；或基礎(chǔ)為高血壓者， 平均MBP下降已超過25%，則不應(yīng)再遞增劑量； - 常用的最大劑量200g/min； - 若缺血癥狀或體征消失達(dá)12-24小時(shí)，即應(yīng)逐漸減少靜脈劑量， 并向口服藥過渡,AHA/ACC Guidelines,AHA/ACC的ACS 治療指南,急性期硝酸酯藥物應(yīng)用的注意事項(xiàng)： - 連續(xù)靜脈給藥24小時(shí)，即產(chǎn)生耐藥性； - 若需連續(xù)24小時(shí)以上靜點(diǎn)，則應(yīng)小劑量間斷給藥 - 若缺血癥狀或體征消失，持續(xù)靜脈使用NTG是不正確的； - 若在連續(xù)使用靜脈NTG過程中出現(xiàn)缺血復(fù)發(fā)，增加給藥劑量，可 恢復(fù)藥物反應(yīng)；癥狀

9、控制數(shù)小時(shí)后，再在試圖增加硝酸酯無藥期 - 對穩(wěn)定的患者，持續(xù)靜脈NTG24小時(shí)內(nèi)，即過渡為非耐藥制劑的 口服藥,AHA/ACC Guidelines,AHA/ACC的ACS 治療指南,急性期的抗缺血和抗心絞痛治療 硝酸酯藥物在住院治療中的推薦： - 最初48小時(shí)內(nèi)，對持續(xù)缺血、高血壓和心衰的病人予以靜脈治療， 但應(yīng)同時(shí)合用降低病死率的藥物-阻滯劑和ACEI等（I-B） - 48小時(shí)后，對復(fù)發(fā)缺血、持續(xù)心衰的病人仍應(yīng)予以靜脈、口服或局部 的硝酸酯藥物，但仍需與-阻滯劑和ACEI等合用（II-B） - 24小時(shí)或48小時(shí)后，對無缺血復(fù)發(fā)或持續(xù)缺血及心衰的病人， 使用硝酸酯仍可能獲益，只是也許獲益

10、幅度較小, 在目前實(shí)踐中難于 確定（II-b） - SBP90mmHg、右室梗死者不宜使用硝酸酯 (III-C),AHA/ACC Guidelines,硝酸酯治療可否改善心梗預(yù)后,J Am Coll Cardiol, 2004; 44:632-634,支持 1988年Yusuf等.薈萃分析死亡率降低35%. GISSI-3亞組分析70歲老人和婦女死亡率降低,不支持 GISSI-3 ISIS-4 死亡率降低無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 但是： 對照組硝酸酯60% 頻繁給藥 觀察時(shí)間5周,77000例,慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南 2003-2006-2007,ACC/AHA/ESC/中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管學(xué)分會(huì)/中

11、華心血管病雜志編委會(huì),AHA/ACC的慢性穩(wěn)定性心絞痛治療指南,藥物治療：預(yù)防MI和死亡，減輕癥狀的藥物推薦 - 無禁忌癥使用阿斯匹林（I-A） - 無論之前有無MI，只要無禁忌癥，-阻滯劑作為首要選擇 (I-A) - 糖尿病和/或LV失調(diào)的所有CAD病人，用ACEI (I-A) - 有CAD的病人，使用降LDL-膽固醇的藥物（I-A） - 舌下含服或噴用NTG，用于即刻終止心絞痛發(fā)作 (I-B) - -阻滯劑存在禁忌癥時(shí)，首選鈣拮抗劑或長效硝酸酯控制癥狀 (I-B) - 單用-阻滯劑效果不佳時(shí)，合用鈣拮抗劑或長效硝酸酯 (I-B) - 若-阻滯劑出現(xiàn)不良反應(yīng)，鈣拮抗劑或長效硝酸酯作為替代 (

12、I-C),AHA/ACC Guidelines,硝酸酯類的作用： - 血管擴(kuò)張效應(yīng)：心臟前、后負(fù)荷和LV舒張末期容積 下降，心肌氧耗量下降 - 擴(kuò)張冠脈，改善側(cè)枝循環(huán) 硝酸酯類的副作用 - 增加交感緊張度 - 引起反射性心動(dòng)過速,-受體阻滯劑與硝酸酯類聯(lián)合抗缺血治療,-受體阻滯劑可以抵消,,-受體阻滯劑的副作用： - 顯著減慢心率后，可能增加LV容量 舒張末期壓力和室壁張力 - 心肌需氧量增加,-受體阻滯劑與硝酸酯類聯(lián)合抗缺血治療,硝酸酯類可以中和,兩者相互取長補(bǔ)短，相得益彰,,穩(wěn)定性心絞痛診療指南(ESC 2

13、006),降低癥狀和缺血的藥物 - 短效/長效硝酸酯類 (IB) - - 受體拮抗劑 (IA) - 鈣通道阻滯劑 (IC) - 鉀通道開放劑/竇房結(jié)阻滯劑 (IIa) 改善預(yù)后的藥物 - 阿司匹林(IA)、 - 他汀類(IA)、 - ACEI(IA)、 - 口服-受體阻滯劑(IA),慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南(2006 ESC/中華心血管分會(huì)2007),使用短效硝酸甘油緩解和預(yù)防心絞痛急性發(fā)作(I-B) 使用-受體阻滯劑并逐步增加至最大耐受劑量，選擇的劑型及給藥次數(shù)應(yīng)能24小時(shí)抗心肌缺血(I-A) 當(dāng)不能耐受-受體阻滯劑或-受體阻滯劑作為初始治療藥物效果不滿意時(shí)，可使用鈣拮抗劑(I-A)、

14、長效硝酸酯類(I-C)或尼可地爾(I-C)作為減輕癥狀的治療藥物 當(dāng)-受體阻滯劑作為初始治療藥物效果不滿意時(shí)，聯(lián)合使用長效二氫吡啶類鈣拮抗劑或長效硝酸酯(I-B) 合并高血壓的冠心病患者可應(yīng)用長效鈣拮抗劑作為初始治療藥物(I-B),當(dāng)使用長效鈣拮抗劑單一治療或聯(lián)合受體阻 滯劑治療效果不理想時(shí)，將長效鈣拮抗劑換用或加用長效硝酸酯類或尼可地爾，使用硝酸酯類，應(yīng)注意避免耐藥性產(chǎn)生 (IIa-C),慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南(2006 ESC/中華心血管分會(huì)2007),無癥狀性心肌缺血（SI）的臨床意義,缺少胸痛不能排除缺血性心臟病 無癥狀缺血可以由生理或心理壓力誘導(dǎo)，也可以無任何明顯激發(fā)因素 無

15、癥狀性缺血的臨床意義與癥狀性缺血相似 Framingham 研究顯示約一半的心?；颊邽闊o癥狀或未被患者所識(shí)別 常見于老年、糖尿病、女性和/或既往有心衰 無癥狀性MI住院期死亡率比有癥狀者高2.2倍 高度警惕無法解釋的呼吸困難,冠心病普遍存在心絞痛和無痛缺血,歐洲心臟調(diào)查 European Heart Journal 2006 5619例冠脈造影明確診斷冠心病：53%有穩(wěn)定心絞痛 無癥狀心肌缺血（SI)：大約一半心絞痛病人有SI 經(jīng)過治療的心絞痛病人：大約1/3或1/4有SI,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,200,400,600,800,1000,1200,1400,SI,

16、無SI,無心血管死亡生存概率,至Holter,P=0.002,SI 患者心血管死亡率增加,International Journal of Cardiology 71 (1999) 167178,慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南(2006 ESC/中華心血管分會(huì)2007),對無癥狀冠心病患者使用無創(chuàng)方法進(jìn)行診斷與危險(xiǎn) 分層的建議同慢性穩(wěn)定性心絞痛 對確定的無癥狀冠心病患者應(yīng)使用藥物治療預(yù)防心 肌梗死或死亡，并治療相關(guān)危險(xiǎn)因素，其治療建議 同慢性穩(wěn)定性心絞痛 對慢性穩(wěn)定性心絞痛患者血管重建改善預(yù)后的建議 也可適用于無癥狀冠心病患者，但目前尚缺乏直接 證據(jù),硝酸酯類臨床應(yīng)用中的主要問題 -頭痛 -

17、耐藥性,硝酸鹽的頭痛問題,發(fā)生率20-30%，頭痛是硝酸鹽起作用的一個(gè)標(biāo)志 頭痛與劑量有關(guān)，長期使用可逐漸消失。因此，初始治療可從小劑量開始，幾天后調(diào)高至目標(biāo)劑量 阿斯匹林緩解單硝酸異山梨酯引起的頭痛，而又不損害后者的抗心絞痛作用 為避免頭痛而改變單硝酸異山梨酯治療方案，很可能同時(shí)放棄了硝酸鹽的抗心絞痛效益 頭痛消失并不意味著抗心絞痛作用喪失,NEJM 98, 338:520 Physicians Desk Reference. 50 ed, 1996:1323-5,每天需有10-12h的 “a nitrate-free or nitrate-low interval” - 偏心給藥，如: 消心痛 第一天 間隔 10-12 h 第二天 7:00 - 11