靶向藥物的不良反應及處理.ppt

1、靶向治療的不良反應及處理,1.皮膚不良反應,不同靶向藥物所致皮膚不良反應的發(fā)生率和臨床表現(xiàn) 迥異。EGFR抑制劑的生物效應包括抑制角化細胞的分 化、 增殖和存活及細胞的過早分化和凋亡， 導致白細 胞聚集并引起組織破壞和炎癥,皮膚毒性是EGFR抑制劑 最常見的不良反應之一， 發(fā)生率約為79%88%,多表現(xiàn) 為痤瘡樣皮疹、 皮膚干燥瘙癢或甲溝炎。,皮膚毒性同樣發(fā)生于MTKIs如舒尼替尼和索拉非尼， 多 表現(xiàn)為皮膚脫屑、 斑丘疹或水皰疹， 主要分布于軀干 或四肢， 發(fā)生率為19%40% 。ckit抑制劑能夠抑制黑 色素細胞， 小鼠接受ckit抑制劑后毛發(fā)和皮膚發(fā)生顯 著變化。有ckit活性的MTKI

2、s如舒尼替尼， 還會導致皮 膚或頭發(fā)出現(xiàn)不同程度的脫色素改變。針對皮膚不良反 應的推薦治療包括皮質(zhì)激素、 四環(huán)素、 甲硝唑和皮膚 保濕劑。,EGFR TKIs相關皮膚毒性反應,分級,中國專家組推薦在NCICTCAE3.0版本基礎上進行簡化，根據(jù)皮膚損害的范圍，有無主觀癥狀、對日常生活的影響與否及有無繼發(fā)感染來評定，使之更好地指導臨床的分級治療，并將皮膚毒性分為3級。 I級（輕度）：范圍較局限（如丘疹膿瘡疹病變范圍主要局限于頭面部和上軀干部），幾無主觀癥狀，對日常生活不產(chǎn)生影響，不伴有繼發(fā)性感染。 II級（中度）：范圍比較廣泛，主觀癥狀輕微；對日常生活產(chǎn)生輕微影響，無繼發(fā)感染征象。 III級（重

3、度）：范圍廣泛，主觀癥狀嚴重，對日常生活影響較大，有繼發(fā)感染的可能。,預防性治療EGFR抑制劑引起的皮膚毒性的主要隨機雙肓研究的總結,EGFR TKIs治療相關性皮疹的臨床意義,EGFR TKIs性皮疹除影響患者外觀和少部分患者生活質(zhì)量外，皮疹嚴重程度與藥物療效明顯相關。多組臨床研究已經(jīng)證實皮疹的出現(xiàn)及其嚴重程度可能是EGFR TKIs臨床獲益的標志,尤其在厄洛替尼治療中此種相關性得到廣泛研究。一項厄洛替尼治療57例晚期NSCLC的期臨床研究結果顯示，0度皮疹患者的中位生存期為1.5個月，1度及23度皮疹的中位生存期分別為8.5個月及19.6個月（p0.05）。隨后兩項期臨床試驗：厄洛替尼治療

4、含鉑方案失敗的晚期非小細胞肺癌（BR21）及厄洛替尼聯(lián)合吉西它濱一線治療胰腺癌（PA.3）,進一步證實皮疹與總生存（OS）顯著相關性：在BR21研究中，與無皮疹患者相比，1度及2度以上皮疹者總體生存明顯延長（HR:0.41,P0.001; HR:0.29, P0.001）；而在PA.3研究中，出現(xiàn)中-重度皮疹與總體生存及無病進展生存期( PFS)明顯相關（P0.001），被認為是重要的預后因素。TRUST試驗臺灣地區(qū)中期分析結果亦顯示無皮疹及1度皮疹者中位無進展生存期為18.0周，而2度以上皮疹者36.0周（p0.0001）。比較西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康與西妥昔單抗單藥治療轉移性結直腸癌的關鍵性

5、隨機期試驗中，西妥昔單抗治療后出現(xiàn)皮膚反應的患者有效率顯著高于未出現(xiàn)皮膚反應的患者（聯(lián)合組25.8% Vs 6.3%，p=0.0005；單藥組13.0% Vs 0%）。,2.血栓,血栓是一個較為少見但十分嚴重的不良反應， 包括心肌 梗死、 缺血性腸壞死、 休克、 短暫性腦缺血發(fā)作、 心 絞痛和靜脈血栓 （包括深靜脈血栓、 肺栓塞和門靜脈 血栓）。貝伐單抗相關的血栓性事件多發(fā)生在胃癌 （達 28%） ， 結直腸癌等其他腫瘤則相對較少。預防性使用 華法林或其他抗凝藥物可能能減少貝伐單抗相關的血栓 事件， 但是也增加了出血的風險。,3.高血壓,高血壓是血管內(nèi)皮生長因子 （VEGF） 抑制劑 （包括抗

6、 VEGF單抗如貝伐單抗、 MTKIs如舒尼替尼） 常見的不 良反應。各項臨床試驗中觀察到的高血壓發(fā)生率約為 30%。,應用抗血管生成藥物的病人應在治療開始前以及治療中 定期監(jiān)測血壓情況。既往有高血壓病史且血壓控制不穩(wěn) 定的病人不應開始抗血管生成藥物的治療。應用抗血管 生成藥物后新發(fā)的高血壓病人可以使用鈣離子拮抗劑控 制血壓。血壓控制穩(wěn)定的病人如果在接受抗血管生成藥 物治療后出現(xiàn)血壓升高， 應考慮原有降壓藥加量或加用 另一種降壓藥物。如果口服降壓藥無法控制高血壓， 則 應終止抗血管生成藥物的使用。,4.心臟毒性,靶向藥物導致的心臟毒性主要包括QT間期延長、 心肌缺血 /心肌梗死、 左心室功能障

7、礙/左室射血分數(shù) （LVEF）下降、 慢性心力衰竭等。心臟毒性是曲妥珠單抗最主要的不良反應 。單藥曲妥珠單抗所致的無癥狀性LVEF下降的發(fā)生率為3%， 嚴重的慢性心力衰竭發(fā)生率為0.6%。而與化療聯(lián)合 時， 心臟毒性的發(fā)生率明顯升高 。高齡病人、 既往心臟病 史、 胸部放療史、 蒽環(huán)類等有心臟毒性的藥物使用史都會 增加曲妥珠單抗的心臟毒性。TKIs/MTKIs亦會導致QT間期 延長，其具體機制目前尚不清楚。因此， 在接受上述藥物治 療時， 必須監(jiān)測心電圖、 LVEF及心肌損傷標志物。,5.出血,單抗類藥物 （如貝伐單抗） 以及MTKI （如索拉非尼、 舒 尼替尼） 對VEGF/VEGFR活性的

8、抑制作用會導致出血。許多 接受索拉非尼或舒尼替尼治療的病人都出現(xiàn)甲床出血、鼻衄 或皮下出血。上述出血癥狀多數(shù)是輕微的， 經(jīng)過保守治療后 即可緩解。但是非小細胞肺癌病人中出現(xiàn)的肺出血 （約為 2%） 則可能是致命的 ， 所有肺出血事件都發(fā)生在中央型鱗 癌病人， 研究者認為出血可能與治療后腫瘤空洞形成有關。 因此， 美國FDA批準的貝伐單抗的適應證是不可切除的、 復發(fā)或轉移的非鱗癌非小細胞肺癌。,所有接受VEGF抑制劑的病人都應監(jiān)測凝血功能以盡早 發(fā)現(xiàn)出血傾向， 監(jiān)測周期取決于藥物的半衰期， 單抗 類藥物應在治療后23周， 而TKIs至少應在治療后1周即 開始監(jiān)測。,6.傷口愈合延遲,傷口新生血管

9、的測定結果表明， 抗VEGF藥物會導致傷口愈 合的延遲。Scappaticci等研究了貝伐單抗對晚期結直腸癌病 人傷口愈合的影響。所有病人分為兩組： 一組病人在治療前 2860d進行手術， 另一組則在治療期間進行手術。每組又 各自分為治療組和對照組： 治療組為化療聯(lián)合貝伐單抗， 對照組為單獨化療。在治療前2860d進行手術的病人中， 治療組和對照組的傷口愈合并發(fā)癥發(fā)生率分別為1.3%和0.5%； 而在治療期間進行手術的病人中， 治療組和對照 組的傷口愈合并發(fā)癥發(fā)生率分別為13.0%和3.4%,因此， 抗VEGF治療中的病人如需進行手術治療， 應在 手術前后中止抗VEGF治療。任何擇期手術與末次

10、貝伐 單抗的使用必須間隔至少28d。對于既往曾接受過靶向 治療或正在接受靶向治療的病人， 如果需要進行急診手 術， 應在多科協(xié)作下進行。,7.胃腸道穿孔,在貝伐單抗治療結直腸癌的臨床試驗中曾有胃腸道穿孔的報 告， 穿孔部位包括胃、 小腸或結腸， 發(fā)生率為1.5%，目前 已知的高危因素可能包括局部缺血或黏膜破損。局部缺血的 組織在治療過程中更易出現(xiàn)壞死和穿孔。慢性炎癥性疾病、 消化性潰瘍、 既往手術史或放療史、 腫瘤所致梗阻等都可 能預示著胃腸穿孔的發(fā)生。MTKIs治療過程中出現(xiàn)胃腸穿孔 的資料非常有限。胃腸穿孔雖然少見， 卻可能危及生命，因 此一旦出現(xiàn)穿孔跡象， 應立即終止抗血管生成藥物的治療

11、。,8.手足綜合征,MTKIs會導致手足綜合征， 即肢端特別是手掌或足底的紅斑、 紅腫疼痛等癥狀。通常出現(xiàn)在治療開始后的前6周。前驅癥 狀包括手掌或足底的麻木或感覺異常， 逐漸加重并伴隨雙側 對稱的腫痛、 邊界清晰的紅斑， 進一步加重則會出現(xiàn)水泡 或脫皮， 嚴重的還可能出現(xiàn)潰瘍或繼發(fā)性感染。接受舒尼替 尼或索拉非尼治療的病人中， 手足綜合征的發(fā)生率分別為 10%28%和10%62%。雖然手足綜合征只局限于肢端， 并不 會危及生命， 但是往往給病人帶來痛苦， 導致生活質(zhì)量的 降低， 甚至是治療的中斷或終止。,在MTKIs的治療過程中， 尤其是治療早期， 應常規(guī)觀察是 否有手足綜合征的癥狀。同時應

12、盡量減少對手足皮膚的刺激 和摩擦， 包括溫度的變化、 不合適的鞋或手套以及過度的 運動和體力勞動等。一旦出現(xiàn)手足綜合征，減量或停藥是目 前惟一被證實有效的處理措施。此外， 一些減輕疼痛、 預 防感染的支持治療同樣十分重要， 比如過度角化或脫皮的部 位可以外用尿素軟膏和5%水楊酸制劑。預防性使用維生素 B6和COX2抑制劑能夠減輕化療所致的手足綜合征， 目前 尚不明確這些經(jīng)驗是否同樣適用于MTKIs所致的手足綜合 征， 需要進行一些前瞻性的隨機臨床研究來證實。局部或全 身使用皮質(zhì)激素也是治療化療所致手足綜合征的有效藥物， 其作用機制在于能夠減輕局部炎癥反應， 但是長期使用皮 質(zhì)激素會導致皮膚變薄

13、， 甚至加重癥狀。,如果經(jīng)對癥支持治療后2度手足綜合征持續(xù)存在、 超過 710d沒有緩解， 或出現(xiàn)3度手足綜合征， 應中斷MTKI s治療， 直至不良反應減輕至01度后才能繼續(xù)MTKIs治 療， 但MTKIs的劑量應降至下一個劑量組。,手足綜合征分度,根據(jù)加拿大國立癌研究所常用毒性分級標準將手足綜合 征分為 I度：麻木、感覺遲鈍、無痛性腫脹和或紅斑，不影響 日常生活； II度：疼痛性腫脹和或紅斑，影響日常生活； III度：濕性脫屑、潰瘍、水皰和或疼痛，影響日常生 活,9.黏膜炎,黏膜炎是靶向治療常見的不良反應之一， 口腔黏膜炎的癥狀包括 疼痛、 吞咽困難、 發(fā)音障礙等， 胃腸道黏膜炎常常表現(xiàn)為

14、腹痛、 腹脹或腹瀉等癥狀。舒尼替尼治療晚期腎癌的臨床試驗中， 舒尼 替尼和對照組IFN黏膜炎的發(fā)生率分別為43% 和 4%， 其中34 度黏膜炎的發(fā)生率為3%。舒尼替尼治療胃腸間質(zhì)瘤 （GIST） 的 臨床試驗中， 治療組和安慰劑組的黏膜炎發(fā)生率分別為29%和18% 。黏膜炎通常出現(xiàn)在治療開始后的710d， 在沒有合并細菌、 病 毒或真菌感染的情況下具有自限性， 通常24周后可自行緩解。 目前并沒有十分有效的預防措施， 口腔清潔以及避免食物的冷熱 刺激可能有助于預防黏膜炎。,10.腹瀉,TKIs/MTKIs相關的腹瀉發(fā)生率較高， 如吉非替尼為 48%67%， 厄洛替尼為48%54%， 拉帕替尼

15、為65%， 索拉非尼為43%55%， 舒尼替尼為40%58%。MTKIs 所致腹瀉并沒有明確的病理生理學改變。,針對腹瀉的治療主要包括減輕癥狀、 補液、 糾正水電解質(zhì) 及酸堿平衡， 必要時可使用抗生素治療， 特別是在合并重 度粒細胞減少的情況下。同時應評估是否合并了其他危險因 素， 例如有導瀉作用的食物、 胃腸動力藥物、 大便軟化劑 等， 治療中應首先去除上述誘因。1/2度腹瀉比較容易控 制， 對癥治療或短期的洛哌丁胺即可緩解， 幾乎不需要調(diào) 整TKIs藥物劑量。去除誘因后， 經(jīng)過靜脈補液、 抗生素等 治療后仍持續(xù)存在的腹瀉， 需要進行TKIs劑量調(diào)整、 中斷 或終止治療。,11.蛋白尿,貝伐

16、單抗聯(lián)合化療治療晚期結直腸癌的研究中， 聯(lián)合治療組和單 獨化療組的蛋白尿發(fā)生率分別為26.5%和21.7%。大多數(shù)病人為1/2 度蛋白尿， 3度蛋白尿或嚴重的腎病綜合征 （4度） 則非常少見。 關于蛋白尿產(chǎn)生機制的假設認為VEGF信號傳導通路調(diào)節(jié)腎小球血 管通透性， 抑制VEGF可能導致腎小球內(nèi)皮細胞和上皮細胞 （足 細胞） 的破壞從而產(chǎn)生蛋白尿。既有的腎小球損傷可能會增加 VEGF抑制劑的蛋白尿發(fā)生率。接受貝伐單抗或其他VEGF抑制劑 治療的病人必須密切監(jiān)測尿蛋白， 一旦出現(xiàn)4度蛋白尿 （腎病綜 合征） 必須立刻終止治療。出現(xiàn)蛋白尿的病人接受ACEI （血管緊 張素轉化酶抑制劑） 治療可能獲

17、益。此外， 對于24h尿蛋白定量1g的病人， 血壓最好控制在125/75mmHg （1mmHg=0.133kPa） 以下。,12.可逆性后腦白質(zhì)病綜合征,可逆性后腦白質(zhì)病綜合征 （RPLS） 是VEGF抑制劑的一種少 見 （1%） 但是十分嚴重的不良反應。最早見于貝伐單抗的 報告， 此后在舒尼替尼的臨床應用中也有所報告。臨床表現(xiàn) 各異， 包括頭痛、 意識障礙、 視覺障礙或癲 發(fā)作等。影像 學表現(xiàn)為腦白質(zhì)區(qū)廣泛的血管源性水腫， 多位于頂葉或枕葉 。一旦出現(xiàn)可逆性后腦白質(zhì)病綜合征， 應立即停用VEGF抑 制劑， 并給予降壓等對癥治療。正確處理后，臨床癥狀即可 緩解， 沒有明顯的神經(jīng)系統(tǒng)后遺效應。因

18、此， 早期快速診 斷、 及時停藥是病人預后的關鍵。,13.間質(zhì)性肺炎（ ILD ）,ILD是EGFR TKIs致命性的不良反應，EGFR TKIs引起ILD的損傷機制、發(fā)生率、嚴重程度、臨床表現(xiàn)和危險因素目前尚未完全闡明。在吉非替尼的III期臨床研究中，ILD的發(fā)生率為0.471.14%。美國FDA報道總體ILD的發(fā)生率在1%左右；在日本病人中，ILD發(fā)生率為2%左右，而美國患者中為0.3%。根據(jù)2004年9月阿斯利康安全性資料（III期臨床和EAP資料），在185,000多例患者中，吉非替尼相關性ILD的發(fā)生率為0.8%；日本人ILD發(fā)生率遠高于其它人種（1.6% vs 0.3%）。這些資料得到ISEL試驗的證實，日本人ILD的發(fā)生率3-4%，而其它人種為1%。吉非替尼引起ILD似乎與其劑量無關，在INTACT 1和INTACT 2兩個研究中，