膀胱癌灌注化療.ppt

1、非肌層浸潤性膀胱癌的灌注治療,肺癌 前列腺癌 結(jié)腸及直腸癌 膀胱癌 胃癌 皮膚黑色素瘤,每十萬人口每年發(fā)病率,100 80 60 40 20 0,1945 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990,美國白種男性癌的發(fā)病率趨勢,膀胱癌的發(fā)病率,危 險 因 素,男性 吸煙 在致癌物環(huán)境中工作 有膀胱癌家族史 食用人工甜素 藥物濫用（如鎮(zhèn)靜劑）,膀胱癌分期,Ta 非浸潤性乳頭狀癌（粘膜層內(nèi)，凸起） Tis 原位癌（粘膜層內(nèi)，扁平） T1 腫瘤侵犯粘膜下層 T2 腫瘤侵犯肌層 T2a 侵犯淺肌層 T2b 侵犯深肌層 T3 侵犯膀胱外組織 T3a 顯微鏡下

2、可見 T3b 肉眼可見 T4a 侵犯鄰近器官(子宮,卵巢,陰道,前列腺) T4b 侵犯盆壁或腹壁 N0 無淋巴轉(zhuǎn)移 N1 單個,直徑不超過2cm N2 單個或多個,直徑2-5cm N3 單個或多個,直徑超過5cm M0 無遠處轉(zhuǎn)移 M1 有遠處轉(zhuǎn)移 American Joint Committee on Cancer 2002,局限性膀胱癌 局部轉(zhuǎn)移 遠程轉(zhuǎn)移,存活率%,膀胱癌：存活率跟診斷分級有關(guān)的5年存活率,概述,非肌層浸潤性膀胱癌占所有膀胱癌的55-75% 30-35%為Ta或Tis 25-30%為T1 肌層浸潤性膀胱癌占30-35%（T2或T2以上） Fischer, et al. 1

3、998; Fleshner et al. 1996,概述,“表淺性”膀胱癌（superficial)的稱呼被質(zhì)疑，而建議采用”非肌層浸潤性”膀胱癌(non-muscle-invasive) Ta: 多為低分級，復(fù)發(fā)后也多為Ta低分級, 小于10%進展為浸潤性 T1: 進展為浸潤性占30-50%, 浸潤性死亡率為30% Tis: 高分級，50%將變?yōu)榻櫺?非肌層浸潤性膀胱癌的治療,經(jīng)尿道電切、電灼或激光灼除 -切除所有可見的腫瘤 -獲取組織，明確診斷、分級、分期 膀胱灌注治療（化療或免疫治療） 光動力學(xué)治療（Photodynamic Therapy, PDT） Bladder Cancer G

4、uidelines Panel of CUA,TURBT,主要目的: 完整切除可見到的腫瘤； 獲得組織,獲得分級和分期； 操作要求: 持續(xù)沖洗電切,保持一定量容積； 切除腫瘤,深至肌層,基底部活檢； 有壞死組織提示肌層浸潤； Koch M and Smith J. Comprehensive textbook of genitourinary oncology. 1996; 26:405,TURBT,切除標(biāo)本上應(yīng)該帶有肌層組織 懷疑有Tis，或術(shù)前尿細胞學(xué)陽性應(yīng)該做隨機活檢 送檢標(biāo)本不足（如缺乏肌層等），或為T1G3，則應(yīng)該行再次TURBT Oosterlinck W. Minerva Uro

5、l Nefrol 2004;56(1):65,概述,非肌層浸潤性膀胱癌經(jīng)TURBT后 50-70%將復(fù)發(fā) 復(fù)發(fā)的時間高峰: -術(shù)后3-6月(最高) -術(shù)后1.5-2.5年 Akaza H, et al. Urol Oncol 1998; 4: 121,膀胱癌復(fù)發(fā)和進展危險性,Parmar M, et al. J Urol 1989;142:284,復(fù)發(fā)和進展的可能性 病理 復(fù)發(fā)可能 進展為肌層浸潤可能 Ta,G1 50% 微小 Ta,G2 50% 低 Ta,G3 60% 中等 T1,G2 50% 中等 T1,G3 70% 高 CIS 50%-90% 高 version 2005. NCCN C

6、linical Practice Guidelines,復(fù)發(fā)和進展的危險因素,復(fù)發(fā)的危險因素依次為： 腫瘤多發(fā)最重要，其次依次為復(fù)發(fā)次數(shù)，腫瘤大小，分級和分期 進展的危險因素依次為： 分級， 其次為分期 Oosterlinck W. Minerva Urol Nefrol 2004;56(1):65,概述,復(fù)發(fā)的可能原因: -新發(fā)于異型增生粘膜(dysplastic urothelium) -手術(shù)不徹底 -癌細胞種植 Klan R, et al. J Urol 1991;146:316 Page BH, et al. BJU 1978;50:237 Oosterlinck W, et al.

7、J Urol; 149:749,膀胱癌復(fù)發(fā)的原因,124例Ta,T1病人TUR后7周再行TUR,33%發(fā)現(xiàn)殘留腫瘤，81%在原來切除瘢痕部位，再TUR可以有效減少復(fù)發(fā)和進展。 Girm M, et al. J Urol 2003;170:433,膀胱癌復(fù)發(fā)的原因,總結(jié)Medline有關(guān)Re-TURBT文獻 -TURBT可能會: 低估價分期/忽略其他部位 -TUR后2-8周Re-TURBT: 糾正分期9-49%/26-83%有殘留腫瘤, Miladi M Eur Urol. 2003 Mar;43(3):241-5.,膀胱灌注化療或免疫治療,目的 -根除存在的病灶（輔助） -預(yù)防復(fù)發(fā)（預(yù)防） -

8、預(yù)防進展（延緩） Soloway M, et al. J Urol 1980; 123:461 Badalament RA, et al. Semin Surg Oncol 1997;13:335,膀胱灌注化療,適應(yīng)癥 -TUR之前使用: 使切除更容易 替代TUR或檢測化療敏感性 -術(shù)后24H內(nèi)立即用: 預(yù)防種植轉(zhuǎn)移， 復(fù)發(fā)率降低40 -術(shù)后使用，術(shù)后早期膀胱灌注化療及維持膀胱灌注化療 : 消滅殘留腫瘤,預(yù)防復(fù)發(fā),烷化劑 依托格魯 噻替派 絲裂霉素C 蒽環(huán)類 阿霉素 吡柔吡星 法瑪新 米托蒽醌,生物反應(yīng)調(diào)節(jié)物 卡介苗 干擾素 白介素 天然藥物 羥基喜樹堿,膀胱灌注藥物,理想的膀胱灌注藥物的條件

9、,直接作用于癌細胞 屬細胞周期非特異性藥物 腫瘤處局部藥物濃度比較高 藥物分子量大于200 局部刺激小，不會引起嚴(yán)重毒副反應(yīng) 非離子化程度高,Urology 27(2) 148-57 Feb.1986,柔紅霉素: R=H 阿霉素: R=OH,法瑪新,CH3O,O,HO,O,OH,O,HO,O,CH2OH,O,CH3,HO,NH2,法瑪新：化學(xué)結(jié)構(gòu),CH2R,藥代動力學(xué)改變,NH2離子化程度的降低，較少受PH值的影響 脂溶性的增加 在任何體內(nèi)PH值的情況下細胞的穿透力提高 4OH基團的差向異構(gòu)增加了細胞水平上的殺傷作用,幾種常用膀胱腔內(nèi)治療藥物的療效對照,藥物 例數(shù) 有效率 作者 TSPA 95

10、 47%Kooutz 1981 MMC 6065-75%Issell 1983 ADM 8687%Garnick 1987 BCG 40265-95%Israel 1985 Interferon 1625%Torti 1998,法瑪新與阿霉素:實驗室腫瘤活性比較,RT112細胞株的殘余克隆繁殖活性 (1小時：PH=7.5) 在一次腫瘤細胞培養(yǎng)抑制試驗活動中，阿霉素仍遺留了65%的克隆繁殖活性，而法瑪新僅23%，顯示其抑制作用明顯增加。,克隆活性細胞百分比%,法瑪新與阿霉素相比抗腫瘤活性相同甚至更高。,643,249,阿霉素 法瑪新,膀胱灌注化療,法瑪新+TURBT TURBT(對照) 病人數(shù)

11、194205 復(fù)發(fā)率2941 復(fù)發(fā)率/年0.170.32,Oosterlinck et al. 1993,膀胱灌注化療,總結(jié)23個對照研究,4500個膀胱癌,TUR+灌注化療 或僅TUR 化療藥物: ethoglucid, mitomycin C,thiotepa, doxorubicin, epirubucin +灌注化療可以降低復(fù)發(fā)率高達15% 11個進行了進展研究,沒有統(tǒng)計學(xué)差異 Per-Uno Malmstrom. Critical Rev Oncol Hem, 2003;47:109,膀胱灌注化療,2244例膀胱TCC, TUR+灌注化療或僅TUR 2年內(nèi)膀胱灌注化療可降低復(fù)發(fā)20%

12、 長期（5-8年）降低復(fù)發(fā)7% 膀胱化療明顯有效延長無病間隙， 但是不降低進展和遠處轉(zhuǎn)移，也不延長生存和無進展生存 初始降低復(fù)發(fā)有效率高達40-50%，長期隨訪只有10% Pawinski A, et al. J Urol 1996;156(6):1934,表阿霉素、阿霉素單次膀胱腔內(nèi)灌注治療PTa，PT1期腫瘤療效對照,人數(shù) 復(fù)發(fā)率 無瘤間期 毒副作用 1)TUR+50mgEpi 6416(25%) 1615.6% 2)TUR+80mgEpi 6812(17.6%) 15.423.5% 3)TUR+50mgADM 6022(36.7%) 18.941.7% 4)TUR 640(65.5%)

13、6.3,Ali-El-Dein et al, J Urol 1997;158: 68-73,EPI單次與多次膀胱腔內(nèi)灌注用于預(yù)防PTa，PT1期腫瘤復(fù)發(fā)療效對照 (1),治療方案： 治療組1 治療組2 對照組 TUR后立即灌注 TUR后1-2周灌注 TUR后不再化療 50mgEPI+NS50ml50mgEPI+NS50ml 灌注1次 每周1次8然后 每月1次10,EPI單次與多次膀胱腔內(nèi)灌注用于預(yù)防PTa，PT1期腫瘤復(fù)發(fā)療效對照 (2),治療組1 治療組2 對照組 病人數(shù) 55 59 54 腫瘤分級PTa 9 15 10 PT1 46 44 44 腫瘤分期1期 6 11 14 2期 30 3

14、3 29 3期 19 15 11 單發(fā)腫瘤 34 33 35 多發(fā)腫瘤 21 26 19 腫瘤3cm 19 17 20 初發(fā)腫瘤 29 28 31 復(fù)發(fā)腫瘤 26 31 24 中位年齡 52 55 53,療效對照： 治療組1 治療組2 對照組3 總復(fù)發(fā)率 24% 25 % 52 % 多發(fā)性腫瘤復(fù)發(fā)率 5/21(24%) 10/26(38%) 大蒂腫瘤復(fù)發(fā)率 4/19(21%) 7/17(41%) 復(fù)發(fā)性腫瘤復(fù)發(fā)率 9/26(35%) 7/31(23%) G3期腫瘤復(fù)發(fā)率10/19 (53%) 3/15(20%) 無病間隔期 16m 18m 6.9m 進展率 5.5% 3.4% 9.3%,EPI

15、單次與多次膀胱腔內(nèi)灌注用于預(yù)防PTa，PT1期腫瘤復(fù)發(fā)療效對照 (4),EPI單次與多次膀胱腔內(nèi)灌注用于預(yù)防PTa，PT1期腫瘤復(fù)發(fā)療效對照 (4),毒副作用： 治療組1治療組2 P值 總體毒副作用12(22%)15(25%) =0.8 輕度毒副反應(yīng)率9 (16%)10(17%) =0.8 嚴(yán)重毒副反應(yīng)率3(5.5%)5(8.5%) =0.7 膀胱縮窄 0 1 血尿 2 3 尿道感染 1 1,EPI單次與多次膀胱腔內(nèi)灌注用于預(yù)防PTa，PT1期腫瘤復(fù)發(fā)療效對照 (5),結(jié)論： 多發(fā)性，較大蒂非肌層浸潤性膀胱癌，更適合單次灌注 復(fù)發(fā)性，G3期膀胱腫瘤，更適合多次膀胱灌注 預(yù)后較好的非肌層浸潤性膀

16、胱腫瘤，單次灌注療效同多次灌注，毒副作用明顯較低 單次灌注更方便，更經(jīng)濟 非肌層浸潤性早期病例療效高,膀胱灌注化療,無論用何種化療藥物術(shù)后膀胱灌注,都可以降低復(fù)發(fā)率 沒有一種化療藥物預(yù)防作用明顯強于其他種類 膀胱灌注不能預(yù)防浸潤和轉(zhuǎn)移 European Urology Today 1997; 7:102,膀胱灌注化療,隨機研究epirubicin和doxorubicin -預(yù)防復(fù)發(fā)效果: Epirubicin優(yōu)于doxorubicin -局部副作用: Epirubicin小于doxorubicin Ali-el-dein B, et al. J Urol 1997;158:68,法瑪新膀胱灌注

17、耐受性研究,不良反應(yīng)發(fā)生率（%）,灌注方法：TUR+80mg法瑪新/50ml生理鹽水膀胱灌注，1次/周1月1次/月11個月。 隨訪668周，中位數(shù)38周,Eur Urol. 2001 Jan; 39 Suppl 2:11-14,膀胱炎的發(fā)生率較低，耐受性良好,膀胱灌注化療-時間和劑量,膀胱灌注的最佳時間、劑量沒有確定 時間： -單個TaG1，或許只做TUR或單次立即化療 -1年內(nèi)復(fù)發(fā)少于1次，原發(fā)TaG2-G3,T1G1-G3術(shù)后立即灌注1次（越早越好，6小時或手術(shù)當(dāng)天），然后1/周X6-8次，后1/月至6個月； -如果手術(shù)當(dāng)天沒有灌注，則治療12月-24月； 劑量： 如：表阿霉素 50-80

18、mg, 是否劑量越大，效果越好有爭論,膀胱灌注化療,灌注化療預(yù)防復(fù)發(fā)的機理不清楚 多數(shù)化療藥物為細胞周期特異性,因此 多次重復(fù)灌注效果優(yōu)于單次 EAU UpdateSeries 2003 ;6(2):71,膀胱早期灌注化療,越來越多證據(jù)顯示種植和復(fù)發(fā)密切相關(guān),因此 術(shù)后立即灌注化療可以降低復(fù)發(fā) -只要沒有膀胱切割,穿孔或撕裂傷存在,術(shù)后立即膀胱灌注化療是安全的 -如果有膀胱損傷,則可能引起藥物吸收入血,免疫力降低,造成全身毒性反應(yīng) 術(shù)后立即單次灌注化療已經(jīng)成為單發(fā)低危病人的 標(biāo)準(zhǔn)治療和高危病人的初始治療 越早越好，TUR后6小時內(nèi)或不遲于手術(shù)當(dāng)天 Oosterlinck, W, LobelB,

19、 Jakse G, et al. . Eur. Urol.2002; 41:105,Combination of drugs,effect,Source of article,MMC+ADM,promising,Witjes JA, et al,1998,MMC+BCG,No major difference,Hall RR, et al,1996,EPI+IFN-a,promising,Kaasinen E, et al,2003,oral 5-FU+ADM,No major difference,Obata K, et al,1994,BCG+INF-2b,promising,Mohanty NK, et al,2002,聯(lián)合用藥-有爭論,膀胱灌注免疫治療-BCG,BCG在治療進展高?；騎is方面優(yōu)于化療， 但是有爭論? 全身或局部副作用或毒性較大甚至嚴(yán)重，建議TUR后14天后用 劑量：100百萬或100億克隆形成單位， 小劑量：10百萬或1mg Yalcinkaya F, et al. Int Urol Nephrol 1998;30:41,聯(lián)合