靜脈丙球的臨床應(yīng)用

1、靜脈c球在兒科的臨床應(yīng)用靜脈c球介紹：靜脈用丙型球蛋白(IVIG )是從大量健康人的混合血漿中分離提出的免疫球蛋白G(IgG )，自20世紀(jì)80年代以后，隨著純化生產(chǎn)及血漿內(nèi)感染因子監(jiān)測(cè)和殺菌技術(shù)的提高，國(guó)產(chǎn)IVIG已達(dá)到國(guó)家血的產(chǎn)品檢測(cè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，可以靜脈注射，目前臨床上應(yīng)用IVIG檢測(cè)50種自1952年首次報(bào)道原發(fā)性免疫缺陷病x連鎖無(wú)c型球蛋白血癥及反復(fù)感染患者以來(lái)，我們對(duì)這類疾病的理解、概念以及治療遺傳性特殊抗體缺陷的產(chǎn)品有了顯著的發(fā)展。 研究證實(shí)了新基因，明確了疾病的特異性。 自該例報(bào)告以來(lái)，免疫替代治療長(zhǎng)期保留。 抗體和人類免疫缺陷由大量的原發(fā)性免疫缺陷疾病組成。 特別是近年來(lái)，隨著分

2、子學(xué)和基因技術(shù)的應(yīng)用，其多種疾病越來(lái)越明顯，證實(shí)了b細(xì)胞分化的紊亂、分類重組以及異常特殊抗體的產(chǎn)生。 無(wú)論潛在的缺陷如何，重要的治療仍然是免疫球蛋白的替代治療，目前通過(guò)靜脈注射和皮下注射進(jìn)行。 替代治療仍然是主要的治療手段。 IVIG產(chǎn)品的相似性和差異性：最初的產(chǎn)品來(lái)源于Cohn fraction II和高含量的ig聚合物，由于只能用于肌肉注射，給藥量受到限制，從目前的觀點(diǎn)來(lái)看，不足以預(yù)防感染。 1970S出現(xiàn)靜脈注射用產(chǎn)品，大量患者使用后維持穩(wěn)定的高濃度I g G，能抵抗感染，但最初副作用多。 隨著生產(chǎn)技術(shù)的進(jìn)步，大量產(chǎn)品不僅可安全地用于靜脈注射，還可增加劑量，提供更有效的感染預(yù)防。 198

3、1年有人提出IVIG可以重建ITP患者的免疫功能，從此IVIG被廣泛應(yīng)用于自身免疫。 2004.10.20在歐洲舉行的免疫缺陷研究第11次會(huì)議總結(jié)討論了抗體特異性、成熟缺陷、缺陷質(zhì)量、不同免疫球蛋白替代產(chǎn)品的比較及產(chǎn)品安全。 通過(guò)各種手段的生產(chǎn)和管理，減少病原的傳播，使c球的臨床應(yīng)用更加安全、廣泛。2 .丙球蛋白的藥理作用a .抗感染IVIG中含有多價(jià)抗原特異性IgG抗體。 具有抗病毒、抗細(xì)菌和抗CMV抗原的多種功能，IVIG中還存在抗鏈球菌引起的熱性外毒素(SPD-A )和抗葡萄球菌腸毒素抗體，可以直接中和毒素使血藥濃度降低，改善臨床癥狀，縮短病程，即被動(dòng)免疫。b .抗炎介質(zhì)和細(xì)胞因子的作用

4、IVIG直接抑制未成熟t細(xì)胞的成熟和增殖，抑制細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)(IL-2.3.4.5.10和tnf)的分泌和產(chǎn)生，IVIG有特異性抗il1、li6IVIG中大量IgG的Fc段與吞噬細(xì)胞上的Fc受體結(jié)合后不能再與自身抗體及對(duì)應(yīng)的細(xì)胞因子結(jié)合，吞噬細(xì)胞不會(huì)被激活，因此機(jī)體組織和細(xì)胞不會(huì)被破壞。c .免疫調(diào)節(jié)作用IVIG對(duì)t、b淋巴細(xì)胞的免疫功能有調(diào)節(jié)增強(qiáng)作用，提高了機(jī)體的抗感染能力大量IgG可與患者血抗原結(jié)合，改變其比例，減小免疫復(fù)合物分子，難以沉著，避免補(bǔ)體活化沉著后發(fā)生免疫性血管內(nèi)炎癥，因此IVIG在臨床上可有效治療過(guò)敏性紫癜、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎等疾病。3. IVIG的臨床應(yīng)用：FDA承認(rèn)使用：

5、1)ITP 400mg/kg/d 5ds或1g/kg/d 2)原發(fā)性免疫不全癥： 300400mg/kg/m 3)川崎?。?g/kg單次4 )FDA未獲批準(zhǔn)，臨床使用情況：1 )習(xí)慣流產(chǎn)2 )哮喘3 )慢性炎癥性脫髓鞘性多神經(jīng)癥4 )皮肌炎/肌炎5 )糖尿病6 )灰鼠綜合癥7 )血液免疫功能障礙獲得性Fv抑制8 )血液免疫媒介細(xì)胞障礙自身免疫性溶血性貧血自身免疫性中性粒細(xì)胞減少新生兒致死性同種免疫性血小板減少癥HLA同種免疫性血小板減少癥9 )高風(fēng)險(xiǎn)新生兒感染預(yù)防10 ) 炎癥性腸病11 )重癥肌無(wú)力12 )多發(fā)性硬化13 )多發(fā)性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病14 )微小病毒B19關(guān)聯(lián)性貧血15 )輸血后紫癜1

6、6 )風(fēng)濕病17 )敗血癥、感染中毒休克綜合征18) Stiff-person綜合征19 )兒科臨床疾病的應(yīng)用：1 .原發(fā)性免疫缺陷病(PIDD )并非繼發(fā)于感染、理化因素等免疫性疾病，而是被定義為人體免疫系統(tǒng)內(nèi)在缺陷的一些病例是無(wú)法產(chǎn)生或不產(chǎn)生抵抗感染的生物抗體的病例。 其他例如細(xì)胞免疫缺陷無(wú)法正常抵抗感染，WHO已知至少80種以上的原發(fā)性免疫缺陷性疾病。 靜丙用于臨床推薦的部分PIDD，并非全部。 CVID是一組異質(zhì)性的原發(fā)性免疫缺陷病，包括大組分類不明的免疫缺陷綜合征，如先天性非性連低c球血癥、原發(fā)性低c球血癥和異常免疫球蛋白血癥。 臨床表現(xiàn)在許多方面與XLA相似，常見(jiàn)感染、病原菌的種類

7、及血清Ig與抗體缺陷相似。 CVID通常有正常量或略減少的循環(huán)b淋巴細(xì)胞，但淋巴結(jié)內(nèi)漿細(xì)胞較少，內(nèi)在b細(xì)胞缺陷或t細(xì)胞調(diào)節(jié)功能存在問(wèn)題，導(dǎo)致最終分化異常。 認(rèn)知PIDD和IGG替代治療已有50年，其治療價(jià)值已得到充分肯定，但I(xiàn)VIG治療的PIDD總是比同齡人健康，由于診療的延誤，目前國(guó)內(nèi)臨床診斷水平降低，增加患者的疾病和并發(fā)癥，喪失生命，提高免疫缺陷病的診斷水平因此，早期診療可以發(fā)揮IVIG的更大作用。 多在壓倒性多數(shù)的PID患者IVIG400-600mg/kg*3-4周內(nèi)有效。 一個(gè)重要問(wèn)題是IGG半衰期21-28日是否需要每月注射以維持穩(wěn)定濃度，對(duì)許多人來(lái)說(shuō)，IG替代治療包括IVIG和維持

8、量管理。 PID治療目前主要進(jìn)行抗感染治療的替代治療包括提供免疫因子、激素或維生素，但效果甚微，免疫球蛋白治療仍優(yōu)先。 基因治療尚未成熟，骨髓移植治療性聯(lián)高IGM綜合征尚處于試驗(yàn)期。 IG替代治療： 3個(gè)原因影響PID患者的健康狀況，IG替代給藥量不足(不是固定給藥量或所有患者，而是調(diào)整給藥量以滿足患者的個(gè)人需求，首先證明預(yù)防感染的重要性)、未治療、持續(xù)感染(PID患者容易感染細(xì)菌、支原體) 一些制劑的生物活性低的副反應(yīng)是制劑純度或其他特殊的風(fēng)險(xiǎn)是傳播HIV、HCV、CJD等。2 .細(xì)菌感染性疾病a .新生兒及早產(chǎn)兒敗血癥：早產(chǎn)兒胎盤轉(zhuǎn)移運(yùn)輸母體IgG不足，血清IgG水平低，免疫系統(tǒng)不成熟易感

9、染，應(yīng)用職業(yè)球增強(qiáng)中性粒細(xì)胞吞噬和殺菌能力，提高b淋巴細(xì)胞功能，提高血清呼吸道IgG水平，對(duì)病毒細(xì)菌感染引起的免疫缺陷有調(diào)節(jié)作用，故應(yīng)用IVIG防治方法b .燒傷膿毒敗血癥細(xì)菌引起膿毒敗血癥是導(dǎo)致燒傷患者死亡的主要原因，免疫球蛋白水平與燒傷面積燒傷后的時(shí)間有關(guān)，燒傷后48小時(shí)內(nèi)IgG水平下降，主要與IgG的分解有關(guān)，與合成速度無(wú)關(guān)。 常用劑量為400mg-750mg/kg.d3 .病毒感染：預(yù)防病毒，預(yù)防病毒性傳染病。 丙泊酚含有甲肝抗體，能有效預(yù)防甲型肝炎。 但是，對(duì)自己的發(fā)病是無(wú)效的。 未出現(xiàn)麻疹或未使用麻疹疫苗的人，接觸麻疹患者6天內(nèi)注射c球，即使未出現(xiàn)麻疹也能獲得被動(dòng)免疫，減輕癥狀，預(yù)

10、防38周。 對(duì)于脊髓灰質(zhì)炎生疫苗未服用糖丸的敏感兒童，接觸該病患者7天內(nèi)注射c球可預(yù)防或減輕發(fā)病。 巨細(xì)胞病毒感染IVIG可以防止或緩和病毒感染，特別是對(duì)于巨細(xì)胞病毒感染，萩常用方法為400-500mg/kg.d，每周一次，連續(xù)48周的IVIG可以通過(guò)生態(tài)病毒、EB病毒及呼吸道合胞病毒感染4 .血液系統(tǒng)疾病a .原發(fā)性血小板減少性紫癜IVIG是通過(guò)干擾抗體包裹的血小板脾臟FC受體進(jìn)行免疫消除過(guò)程而起作用的，其他作用機(jī)制則是阻斷網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)、免疫修飾的抗特異性抗體，降低自身抗體合成，保護(hù)血小板免于破壞，配合激素治療盡早提高血小板水平，增強(qiáng)免疫。 劑量： 400mg/kg.d，連用5天。 也可以使

11、用1-2g/kg.d，使用1-2天。 慢性ITP在初期1g/kg.d *2天，之后按血小板數(shù)定期給藥。b .粒細(xì)胞減少癥IVIG通過(guò)阻斷FC受體和減少抗中性粒細(xì)胞抗菌受體的合成發(fā)揮作用，IVIG可改善中性粒細(xì)胞的化學(xué)趨化性，對(duì)抗抗中性粒細(xì)胞抗體。 常用劑量： 400mg/kg.d，13天c .自身免疫性溶血性貧血：特別是IgG型溶血性抗體引起的自身免疫性溶血效果特別顯著的給藥量： 1g/kg.d，每2天1次，訂正2次或400mg/kg.d，連用5天。d .慢性淋巴細(xì)胞性白血病IVIG可以有效降低感染，改善出血和貧血的癥狀，病情好轉(zhuǎn)。 該病的一個(gè)重要特征是免疫調(diào)節(jié)異常，患者血液中免疫球蛋白含量嚴(yán)

12、重不足，身體抵抗力差，免疫功能下降。 持續(xù)給藥?kù)o態(tài)丙基可以直接提高患者血液中球蛋白的含量，減少感染的發(fā)生。 骨髓移植使用的骨髓移植患者易感染人巨細(xì)胞病毒，使用靜丙對(duì)預(yù)防和治療人巨細(xì)胞病毒感染有效。 同時(shí)，靜丙方能有效治療異基因骨髓移植后移植物的抗宿主病。 劑量： 400mg/kg.d，每3周1次，訂正6次e .急性再生障礙性貧血(再障礙)再障礙主要是由于自身免疫機(jī)制異常、造血干細(xì)胞增殖缺陷所致，是遺傳性的，可能與重癥細(xì)菌感染和病毒性肝炎密切相關(guān)。 大劑量給藥對(duì)抑制自身免疫疾病和預(yù)防病毒性肝炎和細(xì)菌感染有一定的效果。 再障礙的治療中廣泛使用免疫抑制劑如抗胸腺球蛋白和抗淋巴球球蛋白，這些制劑的副作

13、用可引起血小板減少，容易并發(fā)感染，并發(fā)肝腎功能障礙等。 大劑量IVIG具有清除侵入骨髓干細(xì)胞及微環(huán)境而引起干細(xì)胞生長(zhǎng)抑制的相關(guān)病毒的作用，可清除部分致殘發(fā)病的病毒感染，用免疫介導(dǎo)機(jī)制殺傷抑制干細(xì)胞生長(zhǎng)的淋巴細(xì)胞克隆，關(guān)閉并恢復(fù)Ts淋巴細(xì)胞，特別是嚴(yán)重致殘和肝腎不全常用劑量：1g/kg.d，每4周1次，生效后延長(zhǎng)間隔時(shí)間，修正4-10次。5 .結(jié)締組織病甲川崎?。耗壳罢J(rèn)為系統(tǒng)感染可引起異常免疫反應(yīng)，毒素誘導(dǎo)t、b淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活性，IL-1、TNF-a、IFN-a等炎癥因子和抗體可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、自由基釋放，血管炎引起冠脈病變。 用普羅球封閉免疫復(fù)合物與Fc受體的結(jié)合，中和毒素，阻斷血

14、管免疫反應(yīng)，防止血栓形成，反饋抑制抗體產(chǎn)生，激活CIC，不溶性物質(zhì)被巨噬細(xì)胞吞噬，抑制型免疫反應(yīng)。 抑制b細(xì)胞多克隆抗體的產(chǎn)生，減輕血管炎，抑制內(nèi)源性熱致因子、炎癥因子的產(chǎn)生。 早期使用IVIG可以有效降低冠狀動(dòng)脈異常的發(fā)生率，顯著減少發(fā)熱及急性期反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室異常指標(biāo)，具有迅速的全身抗炎作用。 最近的英國(guó)兒科指南中，推薦了兒童在1歲以下具有非典型川崎表現(xiàn)的IVIG治療。 常用劑量400mg/kg.d，連用5天或2g/kg.d，僅1次無(wú)效可追加1次，追加劑量為1000mg/kgb .系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE )IVIG對(duì)嚴(yán)重急性期SLE有一定的治療作用，可以持續(xù)緩解病情，但慢性病例仍需進(jìn)一步探討。

15、 常用劑量為150-400mg/kg .次，連續(xù)2-5天。6 .病毒性心肌炎IVIG通過(guò)共特異性中和抗體實(shí)現(xiàn)心肌保護(hù)作用，抑制病毒在體內(nèi)的復(fù)制，不發(fā)生炎癥性病變，縮短恢復(fù)時(shí)間，緩解癥狀，且療效快，安全性高，提高了治愈率，但其治療方案和安全性仍有待臨床驗(yàn)證和探討。7 .難治性腎病綜合征有人采用IVIG治療難治性腎病綜合征，劑量200-300mg/kg.d，連用5天為1療程，每隔10天重復(fù)1療程，對(duì)消除尿蛋白和水腫有較好療效。8 .神經(jīng)系統(tǒng)疾病答：近年研究證實(shí)，部分癲癇患兒存在免疫狀態(tài)異?，F(xiàn)象，IVIG通過(guò)免疫調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)揮治療作用。 低溫乙醇處理后的人血中球蛋白包括補(bǔ)體結(jié)合物質(zhì)的FC段，具有較好的

16、抗痙攣?zhàn)饔谩?常用劑量： 400mg/kg.d分別在第1天、第15天、第21天靜滴，多數(shù)病例在治療2個(gè)月內(nèi)癲癇發(fā)作完全得到控制b .重癥肌無(wú)力(MG):MG為自身免疫性疾病，包括抗膽堿酯酶和延長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)肌終板的信號(hào)和免疫抑制療法。 在臨床研究中，IVIG會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)方面的改善和乙酰膽堿受體抗體的降低。 劑量：0.4-0.5/KG.D*5天，自3-10天起生效，維持20-120天，每3-4周重復(fù)1個(gè)療程，主要用于MG危象或其他無(wú)效者。c .格里斯利綜合征灰熊綜合征是一種與免疫反應(yīng)有關(guān)的疾病，據(jù)報(bào)道，血漿交換或IVIG可以緩解病情，特別是對(duì)重癥病例IVIG有一定的療效。 重癥GBS的治療血漿置換是首次運(yùn)用IG的有效例子，與此同時(shí)靜脈丙球來(lái)了，兩種技術(shù)都不錯(cuò)，但前者由于嚴(yán)重的不良反應(yīng)而中止使用，是需要專業(yè)訓(xùn)練的技術(shù)人員，同時(shí)由于幼小插入導(dǎo)管容易出血。 首先認(rèn)為IVIG主要提供抗基因型抗體阻斷脫髓鞘的進(jìn)展，但目前其中存在許多復(fù)雜機(jī)制起作用。 IVIGS可以阻斷補(bǔ)體參與的過(guò)程，防止補(bǔ)體活化引起的組織損傷。 IVIG中也含有抑制細(xì)菌和病毒性超抗原的抗體，抑制細(xì)胞毒性t細(xì)胞。 抗基因型抗體在IVIG中發(fā)現(xiàn)，是抑制抗體產(chǎn)生和b細(xì)胞分化所致b細(xì)胞表面產(chǎn)生的病理性抗體。 另外，IVIG抑制白細(xì)胞介素的產(chǎn)生，減輕炎癥反應(yīng)。 過(guò)量的IVIGS使吞噬細(xì)胞與髓磷脂表面的受體競(jìng)爭(zhēng)，阻斷炎癥性細(xì)胞的損傷。 因此，嚴(yán)重