肌松藥及拮抗劑PPT課件

1、.,1,骨骼肌松弛藥及其拮抗劑(muscle relaxant and its antagonist),.,2,概 述 (introduction),概念 骨骼肌松弛藥(skeletal muscular relaxants) 主要作用于骨骼肌的神經(jīng)肌肉接頭部，與N2膽堿受體相結(jié)合，暫時地阻斷了神經(jīng)肌肉之間的興奮傳遞，產(chǎn)生肌肉松弛作用,.,3,分類,作用機制 去極化肌松藥、非去極化肌松藥 化學(xué)結(jié)構(gòu) 甾類和芐異喹啉類 作用時效 超短效（琥珀膽堿）、短效（美維松） 中效（阿曲庫銨、維庫溴銨、羅庫溴銨） 長效（泮庫溴銨、哌庫溴銨、多庫氯銨）,.,4,Ca2+,神經(jīng)沖動,神經(jīng)末梢,Ach受體,乙酰膽堿

2、,囊泡 釋放,肌 肉 收 縮,.,5,乙酰膽堿囊泡,乙酰膽堿,乙酰膽堿受體 和離子通道,Na+,Ca2+,K+,NMJ組成 突觸前膜 突觸后膜 突觸間隙 結(jié)構(gòu)特點 151000nm 3105囊泡 150105ACh ACh代謝 AChE代謝 105ACh/min,.,6,肌松藥作用機制 (Mechanisms of muscle relaxant action),競爭性阻滯 非競爭性阻滯 突觸外和突觸前ACh受體,.,7,肌松藥作用機制 (Mechanisms of muscle relaxant action),1. 競爭性阻滯 去極化 slower elimination Limited

3、volume of distribution expected for highly ionized agents - tending not to cross readily biological membranes Route of elimination- important determinant of duration of action ?Renal elimination: ?Long half lives; long durations of action ( 35 min) ?Hepatic elimination: ?Shorter half lives: ( 30 min

4、),.,21,理想的肌松藥應(yīng)具備條件,作用強、起效快、時效短、恢復(fù)快 無蓄積、毒性低、無組胺釋放 消除不依賴肝腎功能 代謝產(chǎn)物不具有藥理活性 阻滯性質(zhì)為非去極化肌松藥 可被抗膽堿酯酶藥拮抗,.,22,去極化肌松藥(Depolarizing Muscle Relaxants),阻滯特點 首次靜注在肌松出現(xiàn)前一般有肌纖維成束收縮 對強直刺激或四個成串刺激肌顫搐不出現(xiàn)衰減 對強直刺激后單刺激肌顫搐不出現(xiàn)易化 其肌松為非去極化肌松藥拮抗，為抗膽堿酯酶藥增強 反復(fù)間斷靜注、持續(xù)靜脈輸注其阻滯性質(zhì) 逐漸由相阻滯轉(zhuǎn)為相阻滯 快速耐受 代表藥物 琥珀膽堿、氨酰膽堿和十甲雙銨等,.,23,II相阻滯,受體脫敏感

5、 離子通道阻滯 激動劑通過離子通道進(jìn)入胞漿而損傷胞內(nèi)結(jié)構(gòu) 離子通道反復(fù)開放而影響臨近肌纖維膜的功能 可能由對突觸前膜的作用，影響乙酰膽堿動員和釋放,.,24,琥珀膽堿（succinylcholine）,特點 起效快、作用強、時效短，超短效肌松藥 作用機制 去極化阻滯：琥珀膽堿與受體的親和力ACh，不易被膽堿酯酶水解受體結(jié)合時間長肌膜持續(xù)去極化 肌纖維成束收縮：肌纖維之間不協(xié)調(diào)、不同步收縮，與琥珀膽堿作用于接頭前膜受體有關(guān) 相阻滯：脫敏感阻滯,.,25,體內(nèi)過程 T1/2為2-4分鐘，假性膽堿酯酶水解 中代謝產(chǎn)物琥珀單膽堿，肌松作用弱(2%)，時效長 經(jīng)腎排泄量為2%-5% 藥理作用 iv，0.

6、81.0mgkg-1，咬肌、咽喉肌1min達(dá)高峰 呼吸暫停45min，肌張力完全恢復(fù)約612min 反復(fù)iv或 ivgtt 長時間肌松，快速耐受(3060min后）,.,26,臨床應(yīng)用,靜脈注射 氣管插管、氣管鏡、食管鏡檢查，支撐喉鏡短小手術(shù) 成人1mgkg-1，兒童1.5mgkg-1，嬰幼兒1.5-2.0mgkg-1 麻醉維持 長時間受術(shù)， 3060min后速度 持續(xù)輸注濃度0.10.2%；速度50100gkg-1min-1 合用1%普魯卡因或0.5%利多卡因，濃度0.05%-0.07%,.,27,不良反應(yīng)及注意事項(side reaction and awareness),相阻滯 與用量、

7、維持時間、用藥方式和藥物配伍等因素有關(guān) 用量達(dá)7-10 mg/kg或總量1g易相阻滯；0.5g 重癥肌無力、電解質(zhì)紊亂和血漿假性膽堿酯酶異常 普魯卡因、利多卡因、恩氟烷、己芴溴銨等發(fā)生 特征：出現(xiàn)衰減；易化現(xiàn)象；恢復(fù)延遲；可被拮抗 應(yīng)減少琥珀膽堿的用量,.,28,心血管作用 心動過緩、交界性心律、各種室性心律失常 強烈刺激和交感神經(jīng)緊張性相對較高的兒童易發(fā)生 小劑量負(fù)性變力和變時作用（可被阿托品減弱） 兒童心動過緩最常發(fā)現(xiàn)在第一次給藥后 成人最常在第二次給藥后、尤其間隔5分鐘左右 給藥前 或非去極化肌松藥或 術(shù)前肌肉注射阿托品無效 竇性心動過緩阿托品0.20.3mg/kg iv 大劑量琥珀膽堿

8、也可正性變時、變力作用,.,29,高鉀血癥 去極化作用肌纖維膜內(nèi)K+釋放血鉀0.5mmol/L 術(shù)前血鉀已達(dá)5.5mmolL-1，大面積燒傷、嚴(yán)重軟組織損傷、破傷風(fēng)、脊髓和神經(jīng)損傷避免使用 肌纖維成束收縮 肌肉發(fā)達(dá)者明顯 顱內(nèi)壓、眼內(nèi)壓、胃內(nèi)壓、術(shù)后肌痛與其有一定關(guān)系 用藥前35min iv 小劑量非去極化肌松藥可以消除,.,30,眼內(nèi)壓增高 靜注1min后開始，眼外肌痙攣性收縮IOP 24min達(dá)高峰，以后開始對開放性眼外傷病人不利 顱內(nèi)壓升高 為一過性，對顱內(nèi)壓已升高、顱內(nèi)順應(yīng)性差應(yīng)注意 胃內(nèi)壓升高 最高達(dá)40cmH2O，飽胃病人可引起反流、誤吸,.,31,術(shù)后肌痛 肌梭的牽拉+肌纖維成束

9、收縮，3天 惡性高熱 為一種遺傳性疾病 出現(xiàn)下頜不松、肌肉僵硬、高熱、心律失常 酸中毒、肌球蛋白尿、腎衰、凝血機制障礙 神經(jīng)系統(tǒng)損害等，嚴(yán)重者可死亡 類變態(tài)反應(yīng) 過敏性休克、支氣管痙攣，可能與組胺釋放有關(guān),.,32,.,33,非去極化肌松藥(Nondepolarizing Muscle Relaxants),作用特點 在肌松出現(xiàn)前沒有肌纖維成束收縮 給予強直刺激和四個成串刺激，肌顫搐衰減 對強直刺激后單刺激肌顫搐出現(xiàn)易化 其肌松作用能為抗膽堿酯酶藥拮抗 分類 短時效肌松藥如米庫氯銨 中時效肌松藥如維庫溴銨、阿曲庫銨等 長時效肌松藥如哌庫溴銨、泮庫溴銨等,.,34,去極化肌松藥與非去極化肌松藥比

10、較,.,35,泮庫溴銨（pancuronium）,甾類長效非去極化肌松藥，本可松（泮龍） 藥理作用 肝腎功能不全消除時間 臨床劑量無組胺釋放及神經(jīng)節(jié)阻滯作用 抗迷走、 交感神經(jīng)、catecholamine再攝取HR、BP、CO 很少通過胎盤,.,36,臨床應(yīng)用,高血壓、心動過速、冠心病應(yīng)避免使用 ED95：0.07mgkg-1, iv 0.120.20mgkg-1, 90s插管 臨床劑量0.080.1 mgkg-1, 35min插管 臨床時效80min，恢復(fù)指數(shù)25min，90%肌顫搐60min 重復(fù)用藥時效逐漸延長蓄積作用,.,37,增效作用 吸入麻醉劑如氟烷、乙醚、安氟醚、異氟醚、硫噴妥鈉

11、、氯胺酮、芬太尼、甲芐咪唑等 其它非去極化神經(jīng)肌肉松弛劑、琥珀酰膽堿、氨基糖苷、多肽類抗生素、利尿劑、腎上腺素阻斷劑、維生素B1、單氨氧化酶抑制劑、奎尼丁、魚精蛋白、苯妥因鈉、咪唑安定、甲硝唑、鎂鹽等 減效作用 新斯的明、騰喜龍、吡啶斯的明、去甲腎上腺素 咪唑硫嘌呤、茶堿、氯化鉀、氯化鈣,.,38,多庫氯銨（doxacurium）,長效非去極化肌松藥，雙季銨芐異喹啉類 藥理作用 已知非去極化肌松藥中作用最強 體內(nèi)很少代謝，主要以原形經(jīng)腎臟排泄 腎功能衰竭明顯延長作用時效 起效慢，無心血管不良反應(yīng)和組胺釋放作用,.,39,臨床應(yīng)用 ED95：0.0250.03mgkg-1 iv 0.050.06

12、mgkg-1，45min插管 臨床時效90120min，90%肌顫搐恢復(fù)時間80100min 適合于冠心病、瓣膜性疾病患者、長時間手術(shù) 作用時間個體間差異較大，劑量宜個體化，兒童或老人、肥胖者及體弱者，劑量酌減,.,40,哌庫溴胺（pipecuronium）,甾類長效非去極化肌松藥，阿端 藥理作用 肌松作用pancuronium 臨床劑量無心血管不良反應(yīng) 主要經(jīng)腎臟以原形排除腎衰？ 部分肝內(nèi)代謝,.,41,臨床應(yīng)用 ED95：0.050.06mgkg-1 iv 0.1mgkg-1，35min插管 臨床時效70110min，恢復(fù)指數(shù)3045min，90%肌顫搐恢復(fù)時間8090min 冠脈搭橋等心

13、血管手術(shù) 長時間手術(shù)或術(shù)后無需早期拔管的手術(shù),.,42,維庫溴銨（vecuronium）,甾類中效非去極化肌松藥（萬可松） 藥理作用 無組胺釋放+抗迷走作用心血管？ 主要在肝中代謝、排泄阻塞性黃疸、肝硬化？ 1525%經(jīng)腎排泄，腎衰時肝消除代償腎衰？,.,43,臨床應(yīng)用 適于心肌缺血和心臟病人，強度泮庫溴胺 ED95：0.05mgkg-1，起效46min，恢復(fù)指數(shù)1015min iv 0.1mgkg-1, 23min起效，維持45min 1.01.5ugkg-1min-1靜脈持續(xù)給藥,.,44,羅庫溴胺（rocuronium）,中效甾類非去極化肌松藥 藥理作用 作用強度維庫溴胺1/7，時效2/

14、3 Time to onset: 1-2 minutes 目前非去極化神經(jīng)肌肉阻斷劑中起效最快 Duration of action: 20-35 minutes 主要肝消除，其次腎消除 肝衰延長、腎衰不變,.,45,臨床應(yīng)用 ED95：0.3mgkg-1 23倍ED95麻醉誘導(dǎo) iv 0.6mgkg-1，90s插管，維持45min 1mg mgkg-1，60s插管 心血管無明顯副作用，無組胺釋放作用 臨床應(yīng)用劑量無心率和血壓變化，劑量超過0.9mg/kg會使心率增快,.,46,阿曲庫銨（atracurium）,季銨類中效非去極化肌松藥 藥理作用 有弱的交感阻滯作用、抗膽堿 大劑量組胺釋放低血

15、壓、 心動過速和支氣管痙攣 Hofmann消除，溫度、pH消除 部分被血中酯酶水解 4，pH 3.5時藥效穩(wěn)定 分解產(chǎn)物N-甲四氫罌粟堿對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有興奮作用 高濃度可誘發(fā)癲癇，但臨床上未證實,.,47,臨床應(yīng)用 ED95 0.2mgkg-1，臨床常用劑量0.2 0.3mgkg-1 臨床時效30min，恢復(fù)指數(shù)1015min，90%30min 插管劑量：0.40.6 mgkg-1，35min，反復(fù)應(yīng)用無蓄積作用 特別適于肝、腎功能不全患者,.,48,順式阿曲庫銨 （cis-atracurium）,季銨類中效非去極化肌松藥 藥理作用 阿曲庫銨的光學(xué)異構(gòu)體 肌松作用阿曲的4倍 自主神經(jīng)系統(tǒng)作用弱

16、 無組胺釋放及心血管不良反應(yīng) ED95為0.05 mgkg-1 插管劑量0.150.2 mgkg-1，35min 臨床時效45min，維持1-2ugkg-1min-1,.,49,米庫氯銨 （Mivacurium）,美維松，短效非去極化肌松藥 藥理作用 雙酯型芐異喹啉化合物 血漿膽堿酯酶水解，消除不依賴肝腎功能 分解產(chǎn)物肌松功能，由腎和膽汁排泄 ED95為0.08 mgkg-1 起效時間23min 維持1220min,.,50,臨床應(yīng)用 0.1 mgkg-1 ，4min達(dá)峰值，維持15min 插管劑量0.2 mgkg-1 ，90 s插管 610ug kg-1min-1，停藥后迅速恢復(fù) 大劑量快速

17、注射可引起組胺釋放 尤其適用于停藥后需肌張力迅速恢復(fù)又不希望 使用抗膽堿酯酶藥拮抗者,.,51,.,52,新的超短效肌肉松弛藥,Gantacurium 藥理作用 芐異喹啉類肌肉松弛藥 ED95為0.19 mgkg-1 2倍 ED95， 起效時間6090s，維持1015min 2.5倍 ED95劑量不引起組胺釋放 已知第1個能與琥珀膽堿相似的非去極化肌松藥 pH敏感的水解+半胱氨酸的氧化作用代謝,.,53,肌松藥的拮抗藥(antagonist of muscle relaxant ),去極化肌松藥尚無有效的拮抗劑 抗膽堿酯酶藥和鉀通道阻滯劑 抗膽堿酯酶藥：新斯的明、吡斯的明和依酚氯銨 鉀通道阻滯

18、劑：4-氨基吡啶 作用機制 抗膽堿酯酶藥 膽堿酯酶乙酰膽堿分解擬膽堿作用 作用于神經(jīng)肌肉接頭前膜引起逆向傳導(dǎo)，使單一興奮變?yōu)橹貜?fù)刺激，ACh釋放，增強肌纖維的收縮 增加離子流和增強神經(jīng)肌肉興奮傳遞 新斯的明直接激動N2受體,.,54,不良反應(yīng) 心血管系統(tǒng)、氣管和腸道的M膽堿樣作用 合用抗膽堿藥如阿托品（2:1）15ugkg-1 格隆溴銨7ugkg-1,.,55,鉀通道阻滯劑 接頭前膜鉀離子外流，延長動作電位時程鈣離子內(nèi)流ACh 代表藥物：4-氨基吡啶 僅用于抗生素引起的阻滯 0.30.5mgkg-1,SUGAMMADEX,Bom A et al. Angew Chem Int Ed Engl.

19、 2002; 41:266270,SUGAMMADEX RAPIDLY REVERSES NEUROMUSCULAR BLOCKADE,TOF traces after administration of rocuronium(0.6 mg/kg) and placebo or sugammadex(4.0 mg/kg),Gijsenbergh F et al. Anesthesiology. 2005; 103:695703,TOF=train-of-four,Comparison of Sugammadex with neostigmine and edropho nium for rev

20、ersal of rocuronium-induced blockade,Sugammadex at 4 mg/kg IV more rapidly and effectively reversed the blockade than neostigmine plus glycopyr rolate,or edrophonium plus atropine,Change in Heart Rate after Administration of Sugammadex or Neostigmine/Glycopyrrolate,Minutes,KEY FEATURES OF SUGAMMADEX

21、,No action at nicotinic receptors Does not behave like an acetylcholinesterase inhibitor No action at muscarinic receptors,目前臨床廣泛開展的微創(chuàng)、腔鏡、內(nèi)窺鏡及各種介入手術(shù)具有創(chuàng)傷小、療效確切、患者康復(fù)快的特點。這些手術(shù)要求麻醉誘導(dǎo)迅速、能維持穩(wěn)定的麻醉深度、對精細(xì)手術(shù)需絕對保證患者無體動、對機體生理功能干擾小以及停止麻醉后患者意識和各項生理功能迅速恢復(fù)常態(tài)。七氟醚吸入麻醉和丙泊酚-瑞芬太尼靶控輸注(TCI)靜脈麻醉基本能達(dá)到上述要求 新型肌松藥拮抗劑Sugammadex

22、能高度選擇性地迅速拮抗羅庫溴銨肌松效應(yīng)，靜注羅庫溴銨1.2 mg/kg后3 min予Sugammadex 16 mg/kg，不到2 min TOFR就達(dá)到0.94；甚至給予羅庫溴銨后當(dāng)PTC=12時給予Sugammadex 4 mg/kg，97%的患者不到5 min TOFR恢復(fù)到0.9。 Sugammadex用于臨床使快節(jié)奏麻醉成為現(xiàn)實，麻醉技術(shù)改善為手術(shù)治療學(xué)發(fā)展提供保障，為臨床麻醉安全性提供保證,Will combination of Rocuronium and Sugammadex replace Succinylcholine?,Will Sugammadex replace an

23、ticholinesterase inhibitors?,Will routine monitoring of neuromuscular block be required?,半胱氨酸,cysteine Gantacurium特異性拮抗劑 置換出Gantacurium中的氯離子 形成沒有藥理活性的縮聚物，僅需1-2min 10-20mg/kg，IV 即使100%顫搐抑制，2min內(nèi)恢復(fù),.,67,適應(yīng)證,快速誘導(dǎo)及氣管插管 多選用琥珀膽堿或中短效非去極化肌松藥 使咬肌松弛、聲門開大，有利于插管操作 淺麻醉下滿意肌松 必須同時進(jìn)行呼吸管理 一般多選用非去極化肌松藥，便于術(shù)終拮抗 便于手術(shù)操作 開胸手術(shù)時可有效地防止縱隔擺動 在胸腔或腹腔內(nèi)進(jìn)行精細(xì)操作時，可以抑制膈肌