足細(xì)胞在蛋白尿和進(jìn)展性腎臟疾病中的作用.ppt

1、腎小球足細(xì)胞損傷及其防治,劉志紅 解放軍腎臟病研究所 全軍腎臟病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,足細(xì)胞病膜性腎病,膜性腎病足細(xì)胞損傷機(jī)制,C5b-9破壞足細(xì)胞骨架蛋白復(fù)合體的錨定組合 C5b-9活化足細(xì)胞，釋放蛋白水解酶，致GBM降 解破壞 C5b-9抑制足細(xì)胞細(xì)胞周期蛋白活性，DNA損 傷，細(xì)胞增殖受抑，凋亡加速 機(jī)械張力的牽拉（mechanical stretch),足細(xì)胞病FSGS,FSGS足細(xì)胞損傷機(jī)制,Hyperfiltration and stretch on podocyte Viral infection Toxic agenta Ischemia Hereditary conditions,循環(huán)

2、通透性因子(circulating permeability factors),在培養(yǎng)的足細(xì)胞中加入FSGS病人的血清，將導(dǎo)致足細(xì)胞Nephrin和Podocin表達(dá)異常 給大鼠注射FSGS病人的血清，出現(xiàn)足細(xì)胞損傷和蛋白尿,足細(xì)胞病糖尿病腎病,高血糖,AGE,TGF-,AT-II,足 細(xì) 胞,足細(xì)胞蛋白 結(jié)構(gòu)功能異常,足細(xì)胞數(shù),蛋白尿,血流動(dòng)力學(xué),糖尿病腎病足細(xì)胞損傷機(jī)制,足細(xì)胞,非免疫性： FSGS Metabolic Genetic Toxins Infections,足突融合,功能異常 大量蛋白尿,免疫性： Membranous nephropathy MPGN,足細(xì)胞脫落,腎小球硬化

3、,足細(xì)胞損傷的分子機(jī)制,1、裂孔膜蛋白復(fù)合體的解離 （Disruption of the slit diaphragm complex） 2、足細(xì)胞與腎小球GBM的錨錠松解 （Disruption of the podocyte-glomerular basement membrane interface）,足細(xì)胞損傷的分子機(jī)制,3、足細(xì)胞骨架蛋白結(jié)構(gòu)破壞 （Disruption of the action cytoskeleton） 4、足細(xì)胞頂膜區(qū)電荷屏障 （Disruption of the apical domain）,尋找治療足細(xì)胞病的藥物,體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素對(duì)足細(xì)胞有直接保

4、護(hù)作用 抑制嘌呤霉素誘導(dǎo)的足細(xì)胞凋亡（抑制P53活性和 apoptosis-inducing factor從胞漿向核內(nèi)的移位） 穩(wěn)定足細(xì)胞受損后細(xì)胞骨架蛋白結(jié)構(gòu),糖皮質(zhì)激素,阻斷RAS系統(tǒng)（ACEI/ARB）,腎小球高灌流、高壓力 毛細(xì)血管內(nèi)壓力增高 毛細(xì)血管袢機(jī)械牽張力增加 足細(xì)胞P21 ， Erk 1/2 足細(xì)胞肥大,AT1R表達(dá)上調(diào) AT 產(chǎn)生增加,足細(xì)胞凋亡,* 全反式維甲酸 （All trans retinoic acid, ATRA） * 細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白抑制劑 Rescovitine: CDK2 inhibitor,保護(hù)足細(xì)胞功能,雷公藤甲素（Triptolide）,雷公藤甲素治療被動(dòng)型Heymann 腎炎,上述研究表明雷公藤甲素明顯降低Heymann腎炎大鼠尿蛋白，其療效機(jī)制與其恢復(fù)足細(xì)胞裂孔膜蛋白 nephrin 和 podocin的表達(dá)與分布，改善足細(xì)胞的足突融合相關(guān)。,雷公藤甲素對(duì)嘌呤霉素誘導(dǎo)足細(xì)胞損傷的保護(hù)及治療作用的體外研究,結(jié)果,雷公藤甲素可直接作用于足細(xì)胞，穩(wěn)定足細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)，保護(hù)足細(xì)胞裂孔膜相關(guān)蛋白nephrin 和 podocin表達(dá)。 雷公藤甲素不僅直接保護(hù)足細(xì)胞抵御PAN誘導(dǎo)的損傷，并且在足細(xì)胞已經(jīng)發(fā)生明顯損傷后