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文檔簡介
1、血液科感染特點及新耐藥問題,衛(wèi)生部北京醫(yī)院 張秀珍,血液科細菌感染特點,感染發(fā)生率高;病原菌由外源性轉(zhuǎn)向內(nèi)源性,條件致病菌增多,多重耐藥和泛耐藥菌多, 感染的發(fā)生率及嚴重程度與外周血中性粒細胞數(shù)呈負相關(guān),且與中性粒細胞減低的持續(xù)時間相關(guān),當外周血中性粒細胞數(shù)低于0.5109/L時,感染的危險明顯增高。因此,對中性粒細胞缺乏患者出現(xiàn)原因不明中等度發(fā)熱時應(yīng)予高度重視。,內(nèi) 容,革蘭陽性球菌耐藥動態(tài)及新耐藥問題 革蘭陰性桿菌耐藥動態(tài)及泛耐藥問題 血液科真菌感染特點,MRSA感染死亡率明顯高于MSSA,Carmen Gonazalez et al. Clinical Infectious Diseas
2、es. 1999;29:1171-1177.,一項比較MRSA與MSSA死亡率的前瞻性研究結(jié)果顯示,不同時期甲氧西林耐藥葡萄球菌的檢出率,檢出率(%),MRSA在全球廣泛流行,Diekema DJ, et al. Clin Infect Dis. 2001;32:S114-32.,全球MRSA菌血癥的比例不斷增高2,我國?,2007年CHINET監(jiān)測網(wǎng)各醫(yī)院葡萄球菌屬MR菌株檢出率,甲氧西林耐藥和敏感葡萄球菌的耐藥率比較%,甲氧西林耐藥和敏感的凝固酶陰性葡萄球菌耐藥率比較%,糞腸球菌和屎腸球菌耐藥率比較%,Teicoplanin替考拉寧,壁霉素,與萬古霉素抗菌譜基本一致; VanB基因?qū)е履腿f
3、古的腸球菌對替考拉寧敏感但在感染中所占比率很低. 對溶血葡萄球菌和其他凝固酶陰性葡萄球菌已出現(xiàn)0.5%耐藥菌和1.1%的中介度敏感菌株;,萬古霉素,穩(wěn)定: 應(yīng)用了50年全球出現(xiàn)9株耐藥株,在中國未檢出萬古霉素耐藥的金葡菌(VRSA). 對糞腸球菌有0.1%和對屎腸球菌僅0.5%的耐藥率.,力奈唑胺,對MRSA和MSSA,對MRCNS和MSCNS均未出現(xiàn)耐藥和不敏感的菌株 對糞腸球菌和屎腸球菌均未檢出耐藥菌株 對鏈球菌未檢出耐藥菌株,CA-MRSA-超級病菌(superbug)蔓延美國致死人數(shù)超艾滋病,選擇美國9個代表性地區(qū)在2005年的MRSA感染監(jiān)控數(shù)據(jù),嚴重感染MRSA 5287人。按此比
4、例推算,美國當年感染人數(shù)為9.4萬多人。調(diào)查發(fā)現(xiàn)所有感染MRSA病人,988人死亡,死亡率為10萬分之6.3,推算全國則為1.865萬人。 如果上述死亡案例全部系MRSA所致,那么美國國內(nèi)由這種“超級病菌”造成的死亡人數(shù)將超過艾滋病致死人數(shù),后者在2005年的數(shù)據(jù)為1.7萬左右。 據(jù)美國醫(yī)學(xué)會雜志,美科學(xué)家預(yù)言五年后超級細菌橫行天下 http:/tech.QQ.com 2005年03月09日11:07 北京科技報,HA-MRSA 主要感染住院病人,幾乎都是通過身體接觸傳播的,通常感染那些年紀較大、病情較嚴重、皮膚有傷口(例如褥瘡)或有導(dǎo)管通到體內(nèi)(如導(dǎo)尿管)的人,健康人很少會被感染。 CA-M
5、RSA 能夠感染健康人 擁擠的監(jiān)獄中頗為流行 最近年在美國各地的城鎮(zhèn)社區(qū)(包括洛杉磯、舊金山、紐約、波士頓、邁阿密等大城市)也出現(xiàn)了多次小規(guī)模爆發(fā) 男同性戀者,在皮膚接觸中傳染。 運動員、軍人、小學(xué)生、新生兒也是高危人群。 據(jù)洛杉磯郡衛(wèi)生部發(fā)布的消息,在郡監(jiān)獄中有近千名犯人被感染,其中有66人需要住院治療。在洛杉磯市發(fā)現(xiàn)數(shù)十名男同性戀者被感染,另有35名小學(xué)生入院治療。 歐洲已檢測到類似的病菌 07年11月:新華社記者內(nèi)參報告,上海發(fā)現(xiàn)“超級細菌”感染患者,CA-MRSA,美國CDC 標準, CA-MRSA 感染者不具有醫(yī)院獲得性MRSA 感染者的因素 ,常感染身體健康的青壯年 美國弗吉尼亞州
6、貝德福德一名17歲高中生就因感染MRSA而死亡,21所學(xué)校停課 。,阿什頓邦茲,07年10月4日感到身體一側(cè)疼痛, 就到當?shù)匾患裔t(yī)院就診。 10月17日死亡。,.Zeller JL, et al. JAMA patient page. MRSA infections JAMA. 2007 Oct 17;298(15):1826.,CA-MRSA世界分布圖,中國華山醫(yī)院研究對CA-MRSA的研究,2003-2006年1366株MRSA研究: PVL(殺白細胞毒素)陽性5株 0.37% SccmecIII型 1株; IV型1株; V型2株 未分型1株 菌株來源:2株:皮膚軟組織感染;2株肺部感染;
7、 1株是尿道感染,CA-MRSA和MRSA,最近流行的CA-MRSA是于1997年在紐約首先發(fā)現(xiàn)的,它能夠產(chǎn)生一種PVL毒素,感染的后果更為嚴重。,對CA-MRSA的策略,初始診斷依賴臨床癥狀 感染的是健康人 對人的定植力強,傳播廣 建立PVL和基因分型技術(shù) 治療方案:同HA-MRSA,首選糖肽類抗生素,全球性信息: VISA與VRSA,萬古霉素對金黃色葡萄球菌的MIC值呈逐年上升趨勢,.Wang G et al. J Clin Microbiol. 2006;44:3883-3886,近年來,萬古霉素對70%金黃色葡萄球菌的MIC值1g/mL*,*一項自2000年1月至2004年12月UCL
8、A醫(yī)學(xué)中心對6003例臨床分離金黃色葡萄球菌菌株進行的分析監(jiān)測結(jié)果,年,分離菌株的百分比(%),2000 (n=945),2001 (n=1026),2002 (n=1317),2003 (n=1297),2004 (n=1418),SENTRY Program 中的 美國MRSA株 (1997-2006)a有對萬古霉素的漂移現(xiàn)象嗎,美國各州未發(fā)現(xiàn)野生型有萬古霉素 MIC 漂移 Jones et al. Clin Infect Dis 2006; 42 (Suppl 1): S13-S24, expanded data from USA,新名詞解釋,VRSA: 多有萬古治療史,伴有VRE感染或
9、定植 萬古MIC16ug/ml,替考 32 vanA基因的MRSA 萬古替考臨床治療無效 目前美國報告9例,7例在密西根州,VISA 萬古MIC4-8ug/ml,替考16 細胞壁前期合成突變,仍研究中 檢測不容易 治療困難 hVISA 萬古MIC2-4ug/ml,替考8 治療誘導(dǎo)發(fā)生,細胞壁前期合成突變,仍研究中 檢測極不容易,治療有時困難,耐萬古霉素機制可能3種原因原因之一,細菌壁成分合成增加,細胞壁增厚。 在h-VISA的細胞壁中非酰胺化谷胺酰胺胞壁酸的比例 升高和青霉素結(jié)合蛋白的表達增多。 非酰胺化谷胺酰胺胞壁酸導(dǎo)致游離的D-丙氨酰-D-丙氨酸側(cè)鏈增多,而這些游離的側(cè)鏈可以捕獲萬古霉素,
10、將其錨定在細胞壁中,阻礙了萬古霉素到達作用靶位 細胞壁增厚是VRS的共同特性,其厚度與葡萄球菌對糖肽類抗生素的敏感性相關(guān)。但為低耐。,耐萬古原因之2:附屬基因調(diào)節(jié)群多態(tài)性 (accessory gene group polymorphism),Sakoulas等人發(fā)現(xiàn), 附屬基因調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)子(accessory gene group, agr)功能喪失 治療過程中對萬古霉素治療MRSA過程有效性減弱的一個重要原因,,原因之3.vanA基因由腸球菌向金葡菌的轉(zhuǎn)移,早在1992年英國體外法證明腸球菌的vanA基因可傳遞 給金葡菌(MIC32) 2002-2008,美國9名患者分離9株VRSA,印度1
11、例 多數(shù)同一患者體內(nèi)分離到VRE,證明金葡菌的高耐藥性 由耐藥基因傳遞而得。 高耐萬古霉素(MIC32)。,內(nèi) 容,革蘭陽性球菌耐藥動態(tài)及新耐藥問題 革蘭陰性桿菌耐藥動態(tài)及泛耐藥問題 血液科真菌感染特點,7種抗生素對產(chǎn)ESBL細菌耐藥性,2007年1231株腸桿菌屬細菌耐藥率(%),2007年3988株銅綠假單胞菌耐藥率(%),2007年12家醫(yī)院3157株不動桿菌屬細菌的耐藥率(%),2007年12家醫(yī)院1180株嗜麥芽窄食單胞菌耐藥率(%),2007年12家醫(yī)院254株伯克霍爾德菌屬細菌耐藥率(%),泛耐菌和多重耐藥,泛耐菌: 如果該細菌對第3和4代頭孢菌素,含酶抑制劑的復(fù)方制劑,碳青酶烯
12、類,氟喹諾銅類和氨基塘甙類均耐藥,但對多粘菌素敏感為泛耐菌. 多重耐藥菌: 對5類藥物中的一類或幾類耐藥為多重耐藥菌.,泛耐藥菌株(Pan drug Resistant Strains),細菌:鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌 對常規(guī)藥敏試驗的藥物均耐藥 哌拉西林、氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢吡肟、頭孢他啶、氨曲南、環(huán)丙沙星、阿米卡星、慶大霉素、亞胺培南強力霉素和SMZ-TMP 采取哪些措施 菌株重新鑒定 試驗其它藥物:多粘菌素/粘菌素 敏感性試驗或協(xié)同試驗,KPC酶導(dǎo)致的泛耐藥細菌,美國 KPC-1, 1996年在一株對碳青霉烯類耐藥的肺炎克雷伯菌中發(fā)現(xiàn),以后僅在幾年時間內(nèi),已在美國
13、、特別在美國的東北部各州蔓延,并造成局部地區(qū)暴發(fā)流行。 中國:肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、沙門菌屬、弗勞地檸檬酸桿菌和銅綠假單胞菌等。 除陰溝腸桿菌可有染色體介導(dǎo)外,其他各類細菌均可為質(zhì)粒介導(dǎo),已成為臨床治療難題,舒普深獨特組方有效針對不動桿菌,舒巴坦對不動桿菌具有獨特的殺菌作用 針對結(jié)合位點: 不可逆結(jié)合作用于細菌的PBP2 ,而多數(shù)青霉素、頭孢菌 素類作用于PBP1及PBP3 針對產(chǎn)酶耐藥: 抑制細菌產(chǎn)生的廣譜內(nèi)酰胺酶(TEM1,TEM2, SHV1) 多數(shù)ESBLs,舒普深獨特組方有效針對不動桿菌,FASS RJ . Antimicrobial agents an
14、d chemotherapy 1990 Vol 34(11) p2256-2259,舒巴坦對不動桿菌有內(nèi)源性抗菌活性,其敏感性可達60-100%舒巴坦對不動桿菌的直接抑制作用,頭孢哌酮聯(lián)合舒巴坦對不動桿菌具有協(xié)同和相加抗菌作用,頭孢哌酮聯(lián)合舒巴坦對61%的不動桿菌菌株表現(xiàn)出抗菌協(xié)同作用, 對39%的不動桿菌菌株表現(xiàn)出相加作用。,Jones RN et al, JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY(1987)25(9) 1725-1729,ATS指南推薦舒巴坦復(fù)合制劑治療不動桿菌感染,ATS和IDSA發(fā)布的成人醫(yī)院獲得性肺炎,呼吸機相關(guān)肺炎和醫(yī)療機構(gòu)相關(guān)肺炎處理指南2
15、005年版指出: “舒巴坦對不動桿菌屬有直接的抗菌活性” “如果確實存在不動桿菌屬,那么活性最強的藥物有舒巴坦”,Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated, and Healthcare-associated Pneumonia. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine: 2005.Vol.171, 4; 388-416,不動桿菌易于在醫(yī)院內(nèi)傳播,是正成為全球臨床醫(yī)生的巨大挑戰(zhàn)被稱為陰性桿
16、菌中的MRSA 不動桿菌的感染發(fā)生率及耐藥率均在逐年上升,特別是對包括碳氫酶烯耐藥的泛耐株出現(xiàn)明顯上升 舒普深獨特組方對不動桿菌具有協(xié)同抗菌作用,2005年CNET耐藥監(jiān)測表明,不動桿菌對舒普深的耐藥率明顯低于其它抗生素 舒普深美滿霉素治療不動桿菌感染在中國具有成功經(jīng)驗,明顯高于其它治療方案 ATS指南推薦舒巴坦復(fù)合制劑治療不動桿菌感染,小 結(jié),血液科侵襲性真菌感染特點,化療 粘膜屏障的破壞 大量廣譜抗生素的使用 念珠菌定植 細胞免疫低下;菌群失調(diào);屏障破壞;,Fluckiger U et al. Swiss Med Wkly. 2006;136:447-463.,念珠菌血癥,急性白血病患者發(fā)
17、生念珠菌血癥的高危因素1,Martino R, Subira M. Ann Hematol. 2002;81:233-243. Fluckiger U et al. Swiss Med Wkly. 2006;136:447-463.,時間(天),急性白血病患者粒缺時易發(fā)生侵襲性曲霉感染1,2,中性粒細胞計數(shù),32,8,15,22,0.0,0.5,1.0,1.5,長時間粒細胞缺乏 (14 days),曲霉感染,粒細胞缺乏,Karp J et al. Rev Infect Dis. 1991;13:592-599. Pagano L et al. Haematologica. 2006;91:10
18、68-1075.,30,10,14,20,40,0.0,0.5,1.0,1.5,急性白血病患者長時間粒缺時復(fù)發(fā)/發(fā)生侵襲性曲霉感染的風(fēng)險更高1,2,長時間粒細胞缺乏 (25 days),時間(天),中性粒細胞計數(shù),曲霉感染,粒細胞缺乏,院內(nèi)真菌感染比例及流行趨勢,Martin GS et al. N Engl J Med 2003;348:1546-54.,150000,1979,1981,1983,1985,1987,1989,1991,1993,1995,1997,1999,2001,5000,10000,15000,25000,75000,225000,0,年,膿毒血癥,侵襲性曲霉患者在
19、血液科最為常見,1994-1999年法國一項前瞻性流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果,Cornet m et al. J Hosp infect. 2002;514:288-296,大多數(shù)霉菌感染發(fā)生在化療的早期階段,時間,第一階段,鞏固階段,復(fù)發(fā)后再次化療階段,43%,8%,28%,111/259*,20/259*,73/259*,*可評估病例,血液病患者在治療期間發(fā)生霉菌感染的比例,Pagano L et al. Haematologica. 2006;91:1068-1075.,住院時檢測1,尸檢結(jié)果*2,36.8%,73%,侵襲性真菌感染發(fā)病率/檢出率,12.3%,侵襲性真菌感染歸因死亡率,31%,75
20、的真菌感染在患者臨死前尚未得到證實,侵襲性真菌感染實際發(fā)病率可能遠高于臨床所見,另一項尸檢結(jié)果發(fā)現(xiàn),Pagano L et al. ematologica. 2006;91:1068-1075. Chamilos G,et al.Haematological.2006;91:986-989,* 1999-2003年,對三級腫瘤監(jiān)護中心血液腫瘤患者的尸檢結(jié)果顯示,曲霉是血液科最常見的致病真菌,2.9%,25%,346/11802,68/268,住院時檢測1,尸檢結(jié)果*2,侵襲性霉菌感染的發(fā)病率與尸檢檢出率比較,Pagano L et al. Haematologica. 2006;91:1068
21、-1075. Chamilos G,et al.Haematological.2006;91:986-989,* 1999-2003年,對三級腫瘤監(jiān)護中心血液腫瘤患者的尸檢結(jié)果顯示,1989-1993年,1994-1998年,1999-2003年,30%,32%,31%,一項對三級腫瘤監(jiān)護中心血液腫瘤患者的尸檢結(jié)果顯示,Chamilos G,et al.Haematological.2006;91:986-989,血液科惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染尸檢檢出率及歸因死亡率,77% (113/147),82% (68/83),73% (60/82),尸檢檢出率,尸檢歸因死亡率,血液腫瘤患者念珠菌感染
22、也不容忽視,念珠菌感染,13,10,9,尸檢檢出率(%),1989-1993年,1994-1998年,1999-2003年,Chamilos G,et al.Haematological.2006;91:986-989,一項對三級腫瘤監(jiān)護中心血液腫瘤患者的尸檢結(jié)果顯示,非白色念珠菌占科血液念珠菌檢出率的比重越來越大,且難以早期診斷,1.5%,9%,175/11802,23/268,住院時檢測1,尸檢結(jié)果*2,念珠菌的發(fā)病率與尸檢檢出率比較,Pagano L et al. Haematologica. 2006;91:1068-1075. Chamilos G,et al.Haematological.2006;91:986-989,* 1999-2003年,對三級腫瘤監(jiān)護中心血液腫瘤患者的尸檢結(jié)果顯示,混合型真菌感染的發(fā)病率也逐年上升,念珠菌/曲霉混合感染,8,11,12,尸檢檢出率(%),1
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