基因的結(jié)構(gòu)`功能與突變.ppt

1、基因的結(jié)構(gòu)、功能與突變,The gene structure, function and mutation,1909年丹麥遺傳學(xué)家約翰遜（W.Johansen）在精密遺傳學(xué)原理一書中提出“基因”概念。“基因型”(genotype)、“遺傳學(xué)”(genetics)等名詞由此派生而來的。 基因(gene) 具有特定功能的DNA片段，這些片段有的編碼蛋白質(zhì)，有的編碼rRNA、tRNA，有的則是與復(fù)制、轉(zhuǎn)錄調(diào)控有關(guān)的DNA序列。,一、基因組的概念及其特點(diǎn),（一）基因組的概念 基因組（genome）是生物體內(nèi)遺傳信息的集合，是某個特定物種細(xì)胞內(nèi)全部DNA分子的總和。,真核細(xì)胞常為二倍體（diploid）

2、，所以其基因組是指細(xì)胞中的單套染色體及其上的基因。 廣義的基因組包括細(xì)胞核基因組和細(xì)胞質(zhì)基因組（線粒體基因組）。,1. 病毒基因組,乙型肝炎病毒（HBV）基因組(長約3.2kb ),2. 原核生物基因組,原核生物的染色體分子量較小，以E.coli為例，約為2.4109道爾頓，長度為42000 Kb左右，形態(tài)為閉合環(huán)狀，約編碼2000個基因，原核生物的DNA位于細(xì)胞的中央，稱為類核（nucleoid）。 細(xì)菌的染色體約有75%的DNA編碼基因，余下25%的DNA為基因間的DNA（intergenic DNA）。有一部分基因間的DNA是有重要功能的，如復(fù)制原點(diǎn)(origin of replicat

3、ion)，另一些基因間區(qū)域可能涉及到和DNA包裝蛋白的相互作用。,3. 真核生物基因組,（1) 真核生物基因組的特點(diǎn) 真核生物基因組DNA與蛋白質(zhì)結(jié)合形成染色體，儲存于細(xì)胞核內(nèi) 真核細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物為單順反子。一個結(jié)構(gòu)基因經(jīng)過轉(zhuǎn)錄和翻譯生成一個mRNA分子和一條多肽鏈。 單一序列為主，存在大量重復(fù)序列。,基因組中不編碼的區(qū)域多于編碼區(qū)域。 大部分基因含有內(nèi)含子，因此，基因是不連續(xù)的。 遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于原核生物的基因組，具有許多復(fù)制起點(diǎn)，而每個復(fù)制子的長度較短。 存在多基因家族和超基因家族。,2. 真核基因組中DNA序列的分類,We will now look at the various types

4、of repeated DNA. The basic facts are: They may be tandem (i.e. arranged in blocks) or interspersed (distributed all around the genome).- They may be coding or non-coding,- Copies may be perfect or imperfect,- Origin is via duplication, amplification and/or transposition of the prototype sequence.,Ty

5、pes of repeat, 衛(wèi)星DNA (Satellite DNA),高度重復(fù)序列,反向重復(fù)DNA,由兩個相同順序的互補(bǔ)拷貝在同一DNA鏈反向排列而成。 變性后再復(fù)性時，同一條鏈內(nèi)的互補(bǔ)的拷貝可以形成鏈內(nèi) 堿基配對，形成發(fā)夾式或“+”字形結(jié)構(gòu)。 倒位重復(fù)沒有間隔者稱回文（palindrome）,回文結(jié)構(gòu)(palindrome structure） 雙鏈DNA中的一段倒置重復(fù)序列，當(dāng)該序列 的雙鏈被打開后，可形成局部“十”字形結(jié)構(gòu)。這段序列 被稱為回文序列。 5CATTATATAAG3 3GTAATATATTC5 形成發(fā)夾結(jié)構(gòu),常見于基因的調(diào)控區(qū)和特異蛋白結(jié)合區(qū)。, 高度重復(fù)順序的功能,參與

6、復(fù)制水平的調(diào)節(jié)、基因表達(dá)的調(diào)控，有些反向重復(fù)順序可以形成發(fā)夾結(jié)構(gòu)，這對穩(wěn)定RNA分子免遭分解有重要作用。,3. 存在多基因家族和超基因家族,（1）多基因家族（multigene family） 指由一個祖先基因(ancestral gene)經(jīng)過重復(fù)和變異所產(chǎn)生的一組基因。 基因來源相同、結(jié)構(gòu)相似、功能相關(guān)?；蚣易宓某蓡T可以分布于幾條不同染色體上，也可集中于一條染色體上。如血紅蛋白基因家族。,包括兩類： 基因簇（gene cluster） 同一基因家族成簇地集中在彼此靠近成串排列在一起的串聯(lián)重復(fù)基因。如組蛋白基因家族就成簇地集中在第7號染色體長臂3區(qū)2帶到3區(qū)6帶區(qū)域內(nèi)；, 一個基因家族的不

7、同成員成簇地分布不同染色體上，這些不同成員編碼一組功能上緊密相關(guān)的蛋白質(zhì)，如珠蛋白基因家族。,（2）超基因家族（supergene family）由中等重復(fù)序列構(gòu)成大的基因群，包含有幾百個功能相關(guān)的基因，緊密成簇狀排列。 （3）假基因（pseudogene) 在基因家族中，不能表達(dá)或表達(dá)的基因產(chǎn)物沒有活性稱為假基因。,二、真核生物的斷裂基因,（一）斷裂基因的概念及結(jié)構(gòu) 斷裂基因（split gene） 基因的編碼序列被非編碼序列所間隔，形成嵌合排列的斷裂形式稱為斷裂基因。,GC框：調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活動。,CAAT框,增強(qiáng)子,尾部區(qū),結(jié)構(gòu)基因,轉(zhuǎn)錄單位,非編碼區(qū),調(diào)控 區(qū),外顯子：具有編碼意義,內(nèi)含子：

8、無編碼意義（ 5GT、 3AG；GT -AG法則）,前導(dǎo)區(qū),啟動子,終止子,TATA框,mRNA裂解信號,回文結(jié)構(gòu),Interrupted gene,1. 外顯子和內(nèi)含子 外顯子（exon） 斷裂基因中編碼序列稱為外顯子，它是基因中可表達(dá)為多肽的部分。 內(nèi)含子（intron） 斷裂基因中的非編碼序列稱為內(nèi)含子。,珠蛋白基因,2. 外顯子與內(nèi)含子接頭“GTAG法則” 外顯子與內(nèi)含子相連接的部位通常是一段高度保守的特定序列，即內(nèi)含子5端都是GT開始，3端都是AG結(jié)尾，這種接頭方式稱為“GTAG法則”。 在RNA中對應(yīng)為GUAG，是RNA剪接的信號。,（二）結(jié)構(gòu)基因的側(cè)翼序列與調(diào)控序列,啟動子 增強(qiáng)

9、子 終止子,三、基因組中的轉(zhuǎn)座因子,轉(zhuǎn)座子（transposable element）基因組中存在的能夠自發(fā)地在基因組內(nèi)移動，從染色體的一個區(qū)段轉(zhuǎn)移到另一區(qū)段或從一條染色體轉(zhuǎn)入另一條染色體的DNA片段。 轉(zhuǎn)座因子轉(zhuǎn)座后能夠改變轉(zhuǎn)座部位基因的結(jié)構(gòu)和功能。,四、基因表達(dá)及其調(diào)控,基因表達(dá)（gene expression） 是DNA分子中蘊(yùn)藏的遺傳信息，通過轉(zhuǎn)錄、翻譯形成蛋白質(zhì)或轉(zhuǎn)錄形成RNA發(fā)揮功能的過程，即一些的傳遞過程。,基因的調(diào)控是指對基因的轉(zhuǎn)錄與翻譯的調(diào)節(jié)機(jī)制。 基因表達(dá)調(diào)控在多層次進(jìn)行，表現(xiàn)出時空性。,（一）原核生物基因表達(dá)調(diào)控,1. 操縱子及與調(diào)節(jié)有關(guān)的基因 操縱子（operon） 編

10、碼功能上相關(guān)的蛋白質(zhì)或酶的基因，與一個共同的調(diào)控順序相串聯(lián)，形成基因表達(dá)和調(diào)控的功能單位，它包括結(jié)構(gòu)基因、操縱基因和啟動基因。,乳糖操縱子(lac operon)及其調(diào)節(jié)有關(guān)基因,（1）負(fù)性調(diào)節(jié),負(fù)調(diào)節(jié)蛋白（阻遏物）將基因關(guān)閉，使其不能轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)方式（沒有乳糖的情況下）。,沒有乳糖存在時,阻遏蛋白的負(fù)性調(diào)節(jié),（2）乳糖的誘導(dǎo)表達(dá)調(diào)節(jié),有乳糖存在時,誘導(dǎo)表達(dá),(二）真核細(xì)胞基因表達(dá)的調(diào)控,1. 轉(zhuǎn)錄前的調(diào)控 2. 轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控 3. 轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控 4. 翻譯水平的調(diào)控 5. 翻譯后的調(diào)控,指基因被激活和抑制的機(jī)理。 螺旋化程度低的常染色質(zhì)可進(jìn)行轉(zhuǎn)錄，螺旋化程度高的異染色質(zhì)不轉(zhuǎn)錄。 組蛋白抑制D

11、NA的轉(zhuǎn)錄。 組蛋白轉(zhuǎn)位模型 真核生物基因調(diào)控系統(tǒng)模型,1. 轉(zhuǎn)錄前的調(diào)控,2. 轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控（transcriptional control）, RNA聚合酶與啟動子的結(jié)合對轉(zhuǎn)錄的啟動十分關(guān)鍵。 增強(qiáng)子能加強(qiáng)啟動效應(yīng)。,3. 轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控（post-transcriptional control）,核內(nèi)異質(zhì)RNA的加工效率及mRNA的穩(wěn)定性決定了轉(zhuǎn)錄后過程的特點(diǎn)。,4.翻譯水平的調(diào)控（translational control）,受核糖體的數(shù)量，mRNA的成熟度，起始因子（IF），延長因子（EF），釋放因子（RF）以及各種酶的影響。,5. 翻譯后的調(diào)控（post-translational

12、 modification）,翻譯初產(chǎn)物需經(jīng)加工、修飾才具有活性，翻譯后的調(diào)控主要是指蛋白質(zhì)的翻譯后修飾： 剪切 化學(xué)基團(tuán)的修飾 酶原的激活,四、基因突變,（一）基因突變的基本概念 基因突變（gene mutation）是指基因的核苷酸序列發(fā)生改變，造成基因表達(dá)產(chǎn)物的變化，從而引起表型的改變。,生殖細(xì)胞突變 發(fā)生在生殖細(xì)胞中的基因突變，可通過有性生殖遺傳給后代，并存在于子代的每個細(xì)胞中。 體細(xì)胞突變 發(fā)生在體細(xì)胞中的基因突變，不會傳遞給子代，但可傳遞給由突變細(xì)胞分裂所形成的子細(xì)胞，在局部形成突變細(xì)胞群，它可能成為病變甚至癌變的基礎(chǔ)。,（二）基因突變的類型及其分子機(jī)制,1. 堿基替換（base

13、substitution） DNA分子中的一個堿基對被另一個堿基對所替代，也稱為點(diǎn)突變（point mutation）。,轉(zhuǎn)換（transition） 指一種嘌呤被另一種嘌呤所替代或一種嘧啶被另一種嘧啶所替代。 顛換（transversion） 是嘌呤和嘧啶堿基之間的替代。,堿基替換后可出現(xiàn)的效應(yīng)： 同義突變（synonymous mutation） 錯義突變（missense mutation） 無義突變（nonsense mutation）,2. 堿基的插入與缺失,移碼突變（frame-shift mutation） 某些化合物與DNA結(jié)合后，可使DNA分子插入或缺失一個或幾個堿基對，使該

14、堿基對以下的讀碼順序發(fā)生移動，從而改變其遺傳信息。,3. 動態(tài)突變,又稱不穩(wěn)定三核苷酸重復(fù)序列突變。 基因的編碼區(qū)或非編碼區(qū)的三核苷酸重復(fù)序列,如(CAG),(CGG),拷貝數(shù)變化,超過了正常范圍。,（三）基因突變的效應(yīng),基因突變可造成蛋白質(zhì)（包括酶蛋白）結(jié)構(gòu)改變或活性降低，甚至缺乏，導(dǎo)致各種遺傳性疾病的發(fā)生。 （1）引起細(xì)胞中結(jié)構(gòu)蛋白的改變 分子?。夯蛲粚?dǎo)致蛋白質(zhì)數(shù)量或結(jié)構(gòu)的異常而產(chǎn)生的疾病稱為分子病。如鐮狀紅細(xì)胞性貧血,（2）引起遺傳性代謝病 遺傳性代謝病（遺傳性酶?。夯蛲蛔儗?dǎo)致酶蛋白結(jié)構(gòu)或數(shù)量的異常而引起的疾病稱為遺傳性代謝病。如苯丙酮尿癥、白化病等,（3）與腫瘤形成密切相關(guān) 目前

15、認(rèn)為與癌癥發(fā)生直接相關(guān)的基因有癌基因（oncogene）及抑癌基因（tumor suppressor genes）?；蛲蛔円环矫婵墒乖┗蚣せ盍硪环矫婵墒挂职┗蛉笔Щ蚴Щ?，這兩方面的變化都可導(dǎo)致細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。,（四）DNA損傷的修復(fù),1. 切除修復(fù) 人類DNA損傷的主要修復(fù)方式。,2. 復(fù)制后修復(fù)（重組修復(fù)） 復(fù)制重組合成在連接酶的作用下，以磷酸二酯鍵使新片段與舊鏈相接完成修復(fù)過程。 特點(diǎn)：修復(fù)不徹底，但隨著DNA的多次復(fù)制，損傷逐漸被“稀釋”，使損傷的效應(yīng)降低而近于正常。,Exercises,從分子水平講基因突變是怎樣產(chǎn)生的？ 為什么說基因突變是生物進(jìn)化的動力，而大多數(shù)基因突變又是有害的？,Thank You !,啟動子（promoter） 是指位于