林奇綜合征.ppt

1、林奇綜合征,尹月菊,定義,林奇綜合征（lynch syndrome，LS），又稱為遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC），是一種常染色 體 顯 性 遺 傳 病 ，由 DNA 錯(cuò)配修復(fù) （mismatch repair，MMR）基因 MLH1、MSH2、MSH6 或（和 ）PMS2 的胚系突變導(dǎo)致微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）而引起。,定義,林奇綜合征的患者會(huì)患有多種腫瘤，包括結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、胃癌、泌尿系統(tǒng)腫瘤、腦膠質(zhì)瘤、消化系統(tǒng)腫瘤（膽囊、膽道、胰腺

2、、小腸），這些腫瘤可以同時(shí)出現(xiàn)，也可以非同時(shí)出現(xiàn) 在首發(fā)腫瘤確診后， 10 年內(nèi)患有另一種腫瘤的概率是 25%， 15 年內(nèi)的概率是 50%。而以子宮內(nèi)膜癌為首發(fā)腫瘤的患者，并發(fā)另一種腫瘤 的中位時(shí)間是 11 年；以卵巢癌為首發(fā)腫瘤的患者，并發(fā)另一種腫瘤的中位時(shí)間是5.5年。因此，在患有林奇綜合征的家族中，子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌可以視為“前哨”腫瘤，提示患者存在并發(fā)更多腫瘤的可能,林奇綜合征分型,1 型（典型）的重要特征包括：常染色體顯性遺傳，腫瘤發(fā)病年齡早（平均年齡 45 歲），近端結(jié)腸侵襲，同時(shí)性或異時(shí)性表達(dá)的結(jié)直腸癌大量出現(xiàn)，一些結(jié)腸外的惡性腫瘤過(guò)度出現(xiàn)，低分化的病理學(xué)表現(xiàn)（包括類黏液和印戒

3、細(xì)胞為特征的結(jié)腸癌，Crohn 樣的反應(yīng)，腫瘤侵及淋巴細(xì)胞），結(jié)腸癌的生存率改善，亞臨床腺癌的加速惡性轉(zhuǎn)移。 2 型（非典型）以結(jié)腸外的腫瘤為重要特征。還包括 2 種亞類的林奇綜合征： MuirTorre 綜合征和 Turcot 綜合征，前者合并有皮脂腺瘤和角化棘皮瘤，后者主要合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤,阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn),至少有 3 個(gè)親屬患有結(jié)直腸癌或其他林奇綜合征相關(guān)的腫瘤；一個(gè)親屬是另外兩個(gè)的一級(jí)親屬；至少影響了連續(xù)兩代人；在 50 歲之前至少診斷有 1 種腫瘤；在結(jié)直腸癌患者中，需排除家族性腺瘤性息肉病；腫瘤已通過(guò)組織病理學(xué)檢測(cè)得到了證實(shí)）,貝塞斯達(dá)指南,患者診斷為結(jié)直腸癌的年齡50 歲；任何

4、年齡段，結(jié)直腸癌或其他林奇綜合征相關(guān)的腫瘤同時(shí)或非同時(shí)發(fā)生；診斷為高度的微衛(wèi)星不穩(wěn)定表現(xiàn)型的結(jié)直腸癌患者年齡60 歲；患有結(jié)直腸癌，而一級(jí)親屬患有林奇綜合征相關(guān)的腫瘤，并且任一腫瘤的確診年齡50 歲；任何年齡段，患有結(jié)直腸癌，且 2 個(gè)以上的一級(jí)或二級(jí)親屬患有林奇綜合征相關(guān)的腫瘤時(shí)，就需要對(duì)患者進(jìn)行基因咨詢。,林奇綜合征相關(guān)的子宮內(nèi)膜癌的特點(diǎn),組織學(xué)上呈現(xiàn)多樣化，包括子宮內(nèi)膜樣與非子宮內(nèi)膜樣的組織類型。其中透明細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜漿液性癌、未分化癌、癌肉瘤屬于非子宮內(nèi)膜樣的林奇綜合征相關(guān)的子宮內(nèi)膜癌，但子宮內(nèi)膜漿液性癌較少見(jiàn)。 由于高度的微衛(wèi)星不穩(wěn)定，其微觀特點(diǎn)包括分化差、黏液樣分化、印戒細(xì)胞樣分

5、化、混雜的腫瘤組織、腫瘤細(xì)胞以骨髓膠質(zhì)類型生長(zhǎng)、腫瘤易于浸潤(rùn)淋巴結(jié)、腫瘤在向周圍及深部進(jìn)展時(shí)表現(xiàn)出 Crohn 樣的炎癥浸潤(rùn)。 林奇綜合征相關(guān)的子宮內(nèi)膜癌多位于子宮下段。,林奇綜合征相關(guān)腫瘤的篩查意見(jiàn) （NCCN指南）,結(jié)腸：從 2025 歲或任意首發(fā)腫瘤確診的最早年齡前的 25 年起，每 12 年行結(jié)腸鏡檢查。 子宮：并沒(méi)有確鑿的關(guān)于篩查林奇綜合征相關(guān)的子宮內(nèi)膜癌的證據(jù)。但是臨床醫(yī)生可以考慮在林奇綜合征患者中每年進(jìn)行子宮內(nèi)膜活檢，或者使用經(jīng)陰道超聲來(lái)發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌。 卵巢：盡管有些情況下，臨床醫(yī)生認(rèn)為篩查對(duì)發(fā)現(xiàn)卵巢癌是有效的，但是并沒(méi)有數(shù)據(jù)支持林奇綜合征相關(guān)的卵巢癌的篩查。 胃：可使

6、用十二直腸鏡進(jìn)行篩查，并且可延伸至遠(yuǎn)端十二指腸甚至到回腸；3035 歲發(fā)現(xiàn)的息肉，間隔 23 年需要切除。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)：不需要額外的篩查，只需每年進(jìn)行體格檢查。 胰腺：目前數(shù)據(jù)有限，并沒(méi)有有效的篩查方法,治療及預(yù)后,目前 LS 相關(guān) EC 與散發(fā)癌臨床治療方案的選擇大致相同，均依據(jù)腫瘤的分期與組織學(xué)類型，采用相應(yīng)的手術(shù)和（或）放化療。同時(shí)存在如下幾種特殊的治療方法 預(yù)防性手術(shù)切除 阿司匹林、口服避孕藥 （歐洲 LS 臨床管理指南推薦使用低劑量阿司匹林（100 mg）預(yù)防結(jié)直腸癌及腸外腫瘤，但是藥物對(duì)于 LS 相關(guān)惡性腫瘤的有效性及安全性仍有待進(jìn)一步評(píng)估 ）,免疫檢查點(diǎn)抑制劑,免疫系統(tǒng)對(duì)識(shí)別和

7、殺傷腫瘤細(xì)胞起到重要作用，腫瘤細(xì)胞抑制性免疫檢查點(diǎn)受體會(huì)抑制自身免疫，引起免疫耐受和免疫逃逸，程序性死亡受體 1（ PD-1）是 T淋巴細(xì)胞上的一種抑制性受體，在腫瘤細(xì)胞中與其主要配體程序性死亡配體 1 （PD-L1）相互作用，使 T 淋巴細(xì)胞的活化、增殖受到影響，同時(shí)抑制對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。因此阻斷 PD-1 信號(hào)可有效促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答，從而增強(qiáng)殺傷腫瘤的免疫應(yīng)答 PD-1 單抗治療對(duì)于 dMMR的腫瘤療效好的原因可能為： MMR 缺陷腫瘤存在基因突變，產(chǎn)生大量的新抗原，能夠輕易被免疫系統(tǒng)識(shí)別。MMR 缺陷腫瘤存在明顯的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。MMR 缺陷可能是 LS-EC 對(duì) PD-1/PD-L1 抑制劑治療反應(yīng)中的預(yù)測(cè)指標(biāo)，為將來(lái) LS-EC 的個(gè)體化治療提供了更多的選擇,預(yù)防,對(duì)于 MLH1/MSH2 基因突變攜帶者，建議從 2025 歲開(kāi)始每 12 年做 1 次腸鏡、婦科及泌尿道檢查， 對(duì)于 M