急性髓系白血病的分類及其進展課件

1、急性髓系白血病的分類及其進展,急性髓系白血病的分類及其進展,急性髓系白血病的分類及其進展,一、白血病的發(fā)現(xiàn),1827年，Velpeau醫(yī)生描述了第一例白血?。荷坝懈姑洝⑷矸α鞍l(fā)熱，住院不久即死亡。尸檢發(fā)現(xiàn)肝、脾明顯腫大，血液粘稠，色似紅酒，上有白膜，像“膿” 1845年，英國的Bennett 和德國的Virchow又分別報道一例血液中有大量膿樣球體的類似病例 1847 年，Virchow首次提出了“白血”這個名稱，德文是weisses blut，希臘文則譯為leukemia，即白血病，認為患者是“白色血球”的增多，并隨后進行了一系列研究 1856年，Virchow進一步對白血病做了綜合描

2、述，對血液中的這些無色或白色的球體的來源，提出了三種可能性：即血液、淋巴，也可能來自血管壁，并認為來自淋巴的可能性最大。,急性髓系白血病的分類及其進展,二、白血病的分類,Virchow和Bennet早在他們的病例中就已發(fā)現(xiàn)白血病有不同類型 1856年，Virchow將白血病分為“脾型(splenic)”和“淋巴型(lymphatic)”兩大類，各類型均有其獨特的細胞，目前的分型是在此基礎(chǔ)上發(fā)展起來的； 1868年，德國Neumann教授： 發(fā)表“血液的形成主要在骨髓”的論文，認為出生后骨髓是形成血液的一個重要器官 提出髓源性白血?。╩yelogenous leukemia）這一名稱，以后又簡稱

3、為髓性白血?。╩yeloid leukemia）,急性髓系白血病的分類及其進展,三、FAB分類,1975年，法國巴黎急性白血病分類討論會上英國Galton與Dacie提出按細胞形態(tài)分為M0-M6七種類型。 1976年，法、美、英3國7位血液學(xué)家共同對大量白血病患者的骨髓和血液圖片，以光學(xué)顯微鏡下的形態(tài)為主，參照細胞化學(xué)染色，制定了FAB分型標準，標志著現(xiàn)代白血病診斷與分型的開端 1985年，F(xiàn)AB協(xié)作組提出AML形態(tài)學(xué)診斷標準的修改意見 1985年，將急性巨核細胞白血病劃為M7 1991年，又提出急性髓細胞白血病微分化型（M0）,急性髓系白血病的分類及其進展,FAB分類 AL診斷標準,除臨床癥

4、狀、體征與血象外，骨髓形態(tài)學(xué)分類是診斷急性白血病的主要依據(jù)，尤其是原始細胞（包括原粒、原單核及原淋巴細胞）的百分比。,骨髓穿刺,原、幼紅細胞50ANC,原、幼紅細胞50ANC,原始細胞30 NEC,原始細胞30 NEC,AML-M6,MDS,ALL, M0-M5,M7,原始細胞30 ANC,原始細胞30 ANC,ANC：全部骨髓有核細胞；NEC：非紅系骨髓有核細胞,骨髓增生活躍以上,骨髓增生減低或重度減低,骨髓活檢,急性髓系白血病的分類及其進展,FAB分類 AML分型標準,M0（急性髓細胞白血病微小分化型） 原始細胞90（NEC），核仁明顯，無嗜天青顆粒及Auer小體，類似ALL-2型；髓過氧

5、化物酶（MPO）及蘇丹黑B陽性3%，CD33或CD13等髓系標志可呈（+）；通常淋巴系抗原為（），但有時CD7+、TdT+；電鏡MPO陽性。 M1（急性粒細胞白血病未分化型） 未分化原粒細胞（I型+II型）90（NEC），細胞為過氧化物酶染色（+）3%；,急性髓系白血病的分類及其進展,FAB分類 不足,(1)按骨髓原始細胞比例0.30的診斷標準, 并非所有急性白血病均可得以診斷。 某些白血病在其早期骨髓原始細胞0.30(但常0.20)由于存在有原發(fā)性白血病特征染色體核型異常如t(8;21) (q22;q22)或inv(16)( p13q22) 而診斷為AL, 有人把該類型AL稱之為寡原始細胞(

6、oligoblastic)白血??； 此外,某些AL骨髓原始細胞比例0.30, 而外周血原始細胞則0.30,亦有人把該類AL稱之為“外周血性白血病”。,急性髓系白血病的分類及其進展,四、MICM分型,1985-1986年FAB協(xié)作組邀請免疫學(xué)家和細胞遺傳學(xué)家共同提出了形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細胞遺傳學(xué)（morphologic、immunologic、cytogenetic，MIC）的分類標準； 80年代末至90年代初，隨著PCR等分子生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，使白血病的診斷和分型邁入分子生物學(xué)水平，出現(xiàn)了MICM（形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細胞遺傳學(xué)、基因分型）分型； 但總的來說，由于MICM分型可操作性差而基本未被臨床

7、采用。,急性髓系白血病的分類及其進展,五、WHO分類,1995年開始由美國血液病理學(xué)會（SH）和歐洲血液病理協(xié)會(EAHP)合作制訂，包括52位知名血液病理學(xué)家聯(lián)合組成一個指導(dǎo)委員會下設(shè)十個專題委員會分工起草 另聘35位白血病和淋巴瘤方面的臨床專家，組成臨床咨詢委員會（CAC） 1995-1997期間指導(dǎo)委員會成員與各專題委員會數(shù)次開會制定中的病種名稱和診斷標準進行會商，以取得一致,急性髓系白血病的分類及其進展,1.血或骨髓原始粒（或單核）細胞20%，可診斷AML。 2.當患者被證實有克隆性重現(xiàn)性細胞學(xué)異常:t(8;21) (q22;q22)/AML-ETO,t(15;17)(q22;q11-

8、12)及其變異型 , t(16;16)(p23;q11)或inv(16)(p13;q22)/CBFB-MYH11, 11q23(MLL)異常時，即使原始細胞20，也應(yīng)診斷AML。 3.伴有多細胞系病態(tài)造血的AML及治療相關(guān)性AML和MDS，分別單獨劃分為獨立亞類。,WHO分類 AML診斷標準：,急性髓系白血病的分類及其進展,WHO分類 AML亞型,WHO將AML分為4個亞型： 具有特定細胞遺傳學(xué)異常的AML； 具有多系病態(tài)造血的AML； 治療相關(guān)的AML和MDS； 不另做分類的AML,急性髓系白血病的分類及其進展,WHO分類 先決條件,1.白血病“原始細胞”的確定 “計數(shù)原始細胞要求分別分類M

9、ay-Grunwald Giemsa染色的血和骨髓片200和500個細胞，必要時作骨髓活檢核實。 當診斷AML而計算原始細胞的百分比時，除原始粒細胞外，急性原始單核細胞/單核細胞白血病和急性/慢性粒單核細胞白血病中的原始單核細胞和幼稚單核細胞，以及急性巨核白血病中的原始巨核細胞應(yīng)視為“原始細胞”。,急性髓系白血病的分類及其進展,WHO分類 各亞型的特點,1.具有特定細胞遺傳學(xué)異常的AML WHO分類中該亞型包含4種，目前對前3種的認識較深入，他們約占AML的30%，一般都是初發(fā)病者。 其中t(15;17)(q22;q12) (PML/RAR)和inv(16)(p13q22)或t(16;16)(

10、p13;q22) (CBF/MYH11)的基因異常與其形態(tài)學(xué)特征密切相關(guān)，多數(shù)患者從顯微鏡觀察骨髓細胞形態(tài)即可預(yù)料其細胞遺傳學(xué)異常。尤其是它們在臨床上各有特點，特別對化療的治療反應(yīng)好，因此被認為是真正的臨床-病理和基因?qū)W獨特的獨立性疾病。,急性髓系白血病的分類及其進展,WHO分類 與FAB的主要區(qū)別,AL診斷標準改為原始細胞0.20,取消原FAB MDS分型中的轉(zhuǎn)化中難治性貧血伴有原始細胞過多（RAEB-t）亞型； 增加AL不能分型這一亞型,急性髓系白血病的分類及其進展,WHO分類 修訂的依據(jù),原始細胞多少時可診斷AML? FAB的標準是30%，但研究表明原始細胞20%-30%的患者（分型為R

11、AEB-t）預(yù)后與原始細胞30%者相似。因此一致同意診斷AML的原始細胞下限為20%，RAEB-t亞型應(yīng)予取消。,急性髓系白血病的分類及其進展,六、進展,近年來，在AML患者中已鑒定出多種體細胞獲得性突變及基因異常表達，包括MLL基因部分串聯(lián)重復(fù)（PTD），F(xiàn)LT3基因內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)（ITD）或酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（TKD）突變，NPM1，CEBPA，NRAS和WT1。其中部分突變基因和異常表達基因已成為具有評估預(yù)后相關(guān)性的分子標志物，可能成為AML新的分類因素。,急性髓系白血病的分類及其進展,急性髓系白血病的分類及其進展,NPM1基因突變,2005年，意大利Falini研究小組發(fā)現(xiàn)胞漿移位的NPM

12、1基因在第12號外顯子發(fā)生突變。 NPM1是一種體內(nèi)蘊含豐富、高保守的、編碼核質(zhì)穿梭的核磷蛋白，對多種細胞生物過程起作用。 在CN-AML中，NPM1突變率為45到62，是突變最為頻繁的基因。,急性髓系白血病的分類及其進展,Dohner, H. Hematology 2007;2007:412-419,Figure . Treatment results according to the combined NPM1 and FLT3 ITD mutation status,急性髓系白血病的分類及其進展,急性髓系白血病的分類及其進展,FLT3基因突變,酪氨酸受體FLT3及其配體在造血祖細胞的早期

13、增殖分化階段起重要作用。 體細胞突變導(dǎo)致FLT3組成激活發(fā)生在兩個受體功能區(qū)：跨膜區(qū)（JM）和TKD區(qū)。 28-34CN-AML患者出現(xiàn)長度和位點不同的串聯(lián)重復(fù)突變（ITDs），ITDs突變發(fā)生在JM區(qū)域具有重要的自磷酸化作用。 11-14的CN-AML患者存在TKD的點突變。,急性髓系白血病的分類及其進展,急性髓系白血病的分類及其進展,CEBPA基因突變,轉(zhuǎn)錄因子CEBPA是一類介導(dǎo)種系的特異性和多能前體細胞分化為成熟中性粒細胞的轉(zhuǎn)錄因子。 主要發(fā)現(xiàn)在CN-AML和9號染色體長臂缺失患者中 CEBPA突變者的CR期，無復(fù)發(fā)生存率（RFS）和OS均長于野生型者。四個獨立研究組報道結(jié)果顯示，CE

14、BPA突變者預(yù)后良好。,急性髓系白血病的分類及其進展,C-KIT基因突變,C-KIT突變是核心結(jié)合因子AML（CBF-AML）患者中常見的突變基因，突變率約為46%。 多個研究組分析，提示KIT基因突變是CBF-AML患者的不良預(yù)后因素。 在t（8;21）AML，C-KIT突變患者均表現(xiàn)出較短的EFS、RFS，復(fù)發(fā)率升高，OS縮短。,急性髓系白血病的分類及其進展,Cairoli, R. et al. Blood 2006;107:3463-3468,Figure 2. Kaplan-Meier plots showing relapse incidence of patients with t

15、(8;21),急性髓系白血病的分類及其進展,MLL基因突變,MLL基因部分串聯(lián)重復(fù)（MLL-PTD）是第一個被發(fā)現(xiàn)的影響CN-AML患者預(yù)后的突變基因，其突變率為5-11。 MLL-PTD陽性者比MLL-PTD陰性者具有較短的CR期、RFS和EFS。,急性髓系白血病的分類及其進展,WT1基因突變,King-Underwood和Pritchard-Jones在1998年首次報道了Wilms腫瘤基因（WT1）突變。WT1基因與造血前體細胞和粒-單核細胞分化直接相關(guān)，當WT1基因突變時即促進細胞增殖又阻止細胞分化。 CN-AML患者WT1突變率為10 。 最近的報道，WT1突變可致誘導(dǎo)治療失敗、與C

16、N-AML患者的化療耐藥相關(guān)，是預(yù)后不良的標志之一。,急性髓系白血病的分類及其進展,基因過度表達,除了基因突變之外，特殊基因的異常表達也許是另一個評估預(yù)后的影響因子。 目前，具有不良預(yù)后的過度表達基因包括：Ecotropic Viral Integration-1 (EVI-1), Brain and Leukemia Cytoplasmic Gene (BAALC), meningioma-1 gene (MN1) and Ets-related gene (ERG),急性髓系白血病的分類及其進展,結(jié)語,WHO分類，將形態(tài)學(xué)、生物學(xué)和遺傳學(xué)信息融合，代表著我們認定和處理獨特疾病能力上的一個重要進展。 在我國，WHO分類正處于推廣應(yīng)用階段； 新的分子機制的探索，將進一步完善現(xiàn)行的WHO分類體系。,急性髓系白血病的分類及其進展,WHO分類下的骨髓細胞學(xué)檢查,形態(tài)學(xué)檢查仍是白血病分型的基礎(chǔ) 細胞化學(xué)染色技術(shù)在白血病診斷與鑒別診斷中具有重要價值，需進一步完善 綜合利用流式細胞技術(shù)等進行免疫分型 應(yīng)能根據(jù)特征性的形態(tài)學(xué)異常和獨特的臨床特點，提示某些可能的遺傳學(xué)異常 加強實驗室與臨床科室的交流,急性髓系白血病