環(huán)丙沙星對(duì)胎兒軟骨發(fā)育的影響論文

1、環(huán)丙沙星對(duì)胎兒軟骨發(fā)育的影響【摘要】目的了解孕婦應(yīng)用喹諾酮類藥物是否會(huì)影響胎兒的軟骨發(fā)育。方法采用微生物法測定了 10 例因感染而口服環(huán)丙沙星(ciprofloxacin,CPLX)的中晚期引產(chǎn)孕婦的血漿、羊水及胎兒血漿、軟骨中藥物濃度，并觀察了胎兒軟骨的形態(tài)學(xué)改變。結(jié)果母血、羊水、臍血及胎兒軟骨中 CPLX 濃度分別為 1.83、1.35、0.65 mg/L 及 1.11 g/g 軟骨。胎兒軟骨結(jié)構(gòu)在光鏡下未見明顯改變，但超微結(jié)構(gòu)觀察發(fā)現(xiàn)軟骨細(xì)胞水腫、退形性變，基質(zhì)丟失。結(jié)論喹諾酮類藥物能引起胎兒關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞不同程度損傷，孕婦應(yīng)盡量避免使用喹諾酮類藥物。【 Abstract 】 Object

2、ive To study whether quinolone agents can penetrate the placenta and what is its level in fetal cartilage. Methods The concentrations of ciprofloxacin in maternal blood plasma, amniotic fluid and fetal blood plasma and cartilage were determined in ten pregnant women taking oral ciprofloxacin because

3、 of infection and undergoing termination of gestation between 19 and 34 weeks. At the same time, the effect of the concentrations of ciprofloxacin on the morphology of fetal cartilage was tested. Results The concentrations of ciprofloxacin in maternal blood plasma, amniotic fluid, fetal blood plasma

4、 and cartilage were 1.83, 1.35, 0.65 mg/L and 1.11 g/g cartilage respectively. Although there was no significant change of the fetal cartilage in light microscopy, yet specific alteration was found in electron microscopic studies. Conclusion Ciprofloxacin can cause lesions in fetal cartilage and its

5、 use should be avoided in pregnant women.【關(guān)鍵詞】環(huán)丙沙星胎兒發(fā)育軟骨【Key words 】CiprofloxacinFetal developmentCartilage【正文】喹諾酮類(Quinolones,QNS)藥物能否在孕婦及兒童中安全應(yīng)用是個(gè)懸而未解的問題。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，QNS 類藥物能引起幼稚動(dòng)物關(guān)節(jié)軟骨損害，而臨床孕婦及兒童應(yīng)用 QNS 類藥物極少發(fā)現(xiàn)胎兒或兒童的關(guān)節(jié)軟骨損害1。為確定孕婦用此類藥物是否對(duì)胎兒有不良影響，即胎兒體內(nèi)，特別是軟骨中藥物濃度如何，在此藥物濃度下胎兒軟骨能否產(chǎn)生形態(tài)學(xué)改變。我們測定了 10 例因感染而口服環(huán)丙沙

6、星(CPLX)的中晚期引產(chǎn)孕婦的血漿、羊水及胎兒血漿、軟骨中藥物濃度，并觀察了胎兒軟骨的形態(tài)學(xué)變化。對(duì)象與方法一、病例收集引產(chǎn)前因感染而服用環(huán)丙沙星的孕婦之引產(chǎn)胎兒 10 例，胎齡 1934 周，平均25.8 周。孕婦所患感染性疾病為：宮頸糜爛 5 例，上呼吸道感染 1 例，尿路感染 3 例，盆腔炎1 例。10 例均無嚴(yán)重心、肝、腎疾病，孕后未用過其他有關(guān)藥物，無 QNS 類藥物過敏史。孕婦引產(chǎn)前曾口服 CPLX 1 200 mg/d，分 2 次服，療程 7 天。對(duì)照組為因外傷等原因早產(chǎn)及流產(chǎn)的胎兒 8 例，胎齡 1930 周，平均 24.9 周。二、標(biāo)本收集孕婦用 CPLX 前取靜脈血 2

7、ml，用 CPLX 滿療程后取靜脈血 2 ml，羊水 5 ml，引產(chǎn)結(jié)束取胎兒臍帶血 2 ml，取新鮮死胎肩、肘、髖、膝關(guān)節(jié)軟骨少許分別固定于 10%中性福爾馬林及 2.5%戊二醛液體中，剩余軟骨制成勻漿，離心留取上清液，待測藥物濃度。同時(shí)觀察記錄各關(guān)節(jié)軟骨表面情況。三、藥物濃度的測定采用瓊脂擴(kuò)散單層法，選取的檢測條件是：大腸桿菌標(biāo)準(zhǔn)株 ATCC 25922 為檢定菌， 培養(yǎng)基 M-H 瓊脂，CPLX 標(biāo)準(zhǔn)品用生理鹽水倍比稀釋成 5.00.039mg/L 的濃度。以濃度的對(duì)數(shù)(logC)與抑菌圈的直徑(D)作線性回歸，得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程。按標(biāo)準(zhǔn)曲線的檢測條件， 分別加樣血液、羊水及軟骨上清液，將抑

8、菌圈直徑帶入回歸方程，計(jì)算各組織的藥物濃度。四、組織切片的制作軟骨標(biāo)本于 10%的中性福爾馬林液體中固定后，常規(guī)酒精及二甲苯脫水，石蠟包埋， 切片厚 4 m，蘇木精-伊紅(H-E)染色，光鏡觀察。固定于戊二醛中的軟骨標(biāo)本，經(jīng)生理鹽水沖洗，用 1%的鋨酸后固定。酒精脫水，環(huán)氧樹脂包埋，修整，光學(xué)定位，切片厚 600?，醋酸鈾、枸椽酸鈣雙染色，H-7000 型透視電鏡觀察并照像。結(jié)果一、藥物濃度測定結(jié)果CPLX 的最低檢測濃度為 0.039 mg/L，回歸方程為：logC=0.107D-2.1074，r=0.9969， 經(jīng)相關(guān)系數(shù)顯著性檢驗(yàn) P0.001。10 例口服 CPLX 的孕婦血漿、羊水及

9、胎兒血漿、軟骨平均藥物濃度及其比值如附表所示，胎兒血漿及軟骨均存在 CPLX，且胎兒軟骨中藥物濃度明顯高于胎兒血漿中藥物濃度， 軟骨中的藥物濃度與臍血中藥物濃度比值為 1.71。附表孕婦血漿、羊水及臍帶血、胎兒軟骨平均藥物濃度組織 標(biāo)本數(shù) 平均值() 與母血濃度比值母血(mg/L) 10 1.830.27羊水(mg/L) 10 1.350.23 0.74臍血(mg/L)5 0.650.26 0.35軟骨(g/g) 10 1.110.29 0.60胎兒軟骨的病理改變：每例檢查肩、肘、髖、膝各關(guān)節(jié)，軟骨表面光滑、淺藍(lán)色、半透明有光澤，軟骨表面有一薄層無血管區(qū)，其下有豐富的血管。未見水皰、水腫、裂痕

10、、潰瘍和肥厚。光鏡觀察：軟骨表面光滑無凹陷，軟骨基質(zhì)均勻分布，未見基質(zhì)明顯丟失形成縫隙或空腔，無軟骨纖維和軟骨細(xì)胞聚集現(xiàn)象。未見明顯退變及壞死的軟骨細(xì)胞，軟骨細(xì)胞數(shù)目無明顯減少，無血管的增生及炎性滲出，軟骨細(xì)胞形態(tài)及密度與正常無顯著差別。電鏡觀察：與正常軟骨細(xì)胞(圖 1)比較，用藥后的胎兒軟骨細(xì)胞(圖 2)呈現(xiàn)軟骨細(xì)胞腫脹，核膜不平滑，曲折凹陷不平。核內(nèi)常染色質(zhì)減少、稀疏，異染色質(zhì)聚集成塊，密集于 核被膜附近。細(xì)胞漿減少，線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基復(fù)合體均呈現(xiàn)不同程度的擴(kuò)張和腫脹， 有的體積明顯增大，形成大的空泡，基質(zhì)顆粒消失。細(xì)胞外的基質(zhì)明顯稀疏、減少，彈力 纖維減少并呈不同程度的斷裂，以細(xì)胞周

11、圍最明顯。但未見明顯的裂隙不同種屬動(dòng)物的生物利用度和藥代動(dòng)力學(xué)明顯不同，比較藥物劑量來估計(jì)危險(xiǎn)性是無意義的，只有血漿和組織藥物濃度才能作為估計(jì)危險(xiǎn)性的基礎(chǔ)。迄今孕婦用藥向胎兒轉(zhuǎn)運(yùn)的藥動(dòng)學(xué)資料仍不易獲得，人體軟骨形態(tài)學(xué)研究與氟喹諾酮類藥物代謝動(dòng)力學(xué)配合的資料尚未見報(bào)道。為此，我們測定了孕婦服用 CPLX 后的血漿、羊水及胎兒血漿、軟骨中 CPLX 濃度，并觀察了形態(tài)學(xué)變化。結(jié)果證明 CPLX 很容易通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，胎兒軟骨中 CPLX 確實(shí)存在且濃度很高，是胎兒血漿藥物濃度的 171%，而成人口服 CPLX 后， 骨中濃度僅為血漿藥物濃度的 28%48%2，可能是 QNS 類藥物在胎兒軟骨

12、中達(dá)到高濃度時(shí)釋放緩慢，其原因考慮是 CPLX 與軟骨黏蛋白有特殊的黏附作用，這種作用有年齡特異性，即 QNS 類藥物對(duì)未成熟動(dòng)物的軟骨黏附性明顯強(qiáng)于成熟軟骨，軟骨成為 QNS 類藥物的儲(chǔ)藏地3，為 QNS 類藥物軟骨病理研究提供了藥理基礎(chǔ)。QNS 類藥物臨床觀察多不支持此類藥物與人體關(guān)節(jié)病的必然聯(lián)系。Berkovitch 等4 觀察 38 名孕婦服用氟哌酸或環(huán)丙沙星對(duì)胎兒的影響，劑量分別為 800mg/d 和 1000mg/d，療程 7.75.4 天。結(jié)果治療組胎兒體重明顯高于對(duì)照組，可能是尿路感染被很好控 制的原因，無畸形發(fā)生，笑、抬頭、坐、爬、出牙、站、走、說話等均與對(duì)照組無差別， 骨及

13、關(guān)節(jié)發(fā)育正常。另有報(bào)告 QNS 藥物對(duì)兒童發(fā)育無影響，隨訪 35 年骨骼、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育指標(biāo)無異常5。臨床觀察僅為查體及 X 線檢查，缺乏更精確的軟骨病理觀察。本組軟骨形態(tài)學(xué)改變提示，QNS 類藥物的關(guān)節(jié)軟骨毒性不僅可以發(fā)生在多種動(dòng)物中，而且可以發(fā)生在人中。孕婦口服 CPLX 后的胎兒軟骨結(jié)構(gòu)雖在光鏡下未見明顯改變，但超微結(jié)構(gòu)發(fā)生了特異性變化，和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察的結(jié)果相似，即胎兒軟骨細(xì)胞的空泡變性，基質(zhì)丟失。細(xì)胞的退變將影響軟骨細(xì)胞的代謝和功能。軟骨基質(zhì)成分的丟失，特別是支架彈力纖維的 減少、斷裂，在壓力作用下可產(chǎn)生裂痕，發(fā)展將出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨表面潰瘍、糜爛。QNS 類藥物引起軟骨細(xì)胞破壞的確切機(jī)制尚

14、不清楚，可能與此類藥物抑制軟骨細(xì)胞 DNA 旋轉(zhuǎn)酶及鎂離子的缺乏有關(guān)6，7。有學(xué)者在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到軟骨細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)變化修復(fù)比較慢，但基本是可逆的8。人體停藥后軟骨細(xì)胞及基質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能能否完全恢復(fù)，遠(yuǎn)期 影響如何有待于進(jìn)一步研究。QNS 類藥物能引起胎兒關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞損傷是肯定的，故孕婦應(yīng)盡量避免使用 QNS 類藥物。圖 1透視電鏡照片。正常胎兒膝關(guān)節(jié)軟骨，核膜光滑，染色質(zhì)分布均勻，細(xì)胞漿豐富，細(xì)胞器清晰。細(xì)胞外基質(zhì)密集。18 000圖 2 透視電鏡照片。用環(huán)丙沙星后的胎兒膝關(guān)節(jié)軟骨，核膜不光滑，染色質(zhì)呈現(xiàn)核膜邊集， 細(xì)胞漿疏松，細(xì)胞器腫脹明顯。細(xì)胞外基質(zhì)稀疏。9 000參考文獻(xiàn)1曲芬，姜素

15、椿.喹諾酮類藥物的軟骨毒性.國外醫(yī)學(xué)抗生素分冊，1998，19：66-70.2 Gerding DN, Hilt JA. Tissue penetration of the new quinolones in humans. Rev Infect Dis, 1989, 11 Suppl 5:S1046-1057.3 Forster C, Baumann-Wilschke I, Stahlmann R. Binding rates of three fluoroquinolones to cartilage from adult and juvenile rats. Naunyn Schmied

16、ebergs Arch Pharmacol, 1993, 347(Suppl):R12.4 Berkovitch M, Pastuszak A, Gazarian M, et al. Safety of the new quinolones in pregnancy. Obstet Gynecol, 1994, 84:535-538.5王曉峰，尹澎，姜素椿，等.吡哌酸和氟哌酸對(duì)兒童發(fā)育影響的隨訪調(diào)查.中國抗生素雜志，1991，16：147-148.6 Stahlmann R, Merker HJ, Hinz N, et al. Ofloxacin in juvenile non-human p

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18、:2013-2018.8 Kato M, Onodera T. Morphological investigation of cavity formation in articular cartilage induced by ofloxacin in rats. Fundam Appl Toxicol, 1988,11:110119.人類免疫缺陷病毒的垂直傳播及其影響因素目前，全世界大約有 300 萬 15 歲以下的兒童感染了人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency, HIV），并以每年 60 萬的數(shù)目遞增，而這些 HIV 陽性的兒童中，90%是由于垂直傳播所引起的1。

19、因此，研究母嬰傳播的狀況和影響因素，制定相應(yīng)的預(yù)防和治療措施來降低垂直傳播率，成為產(chǎn)科醫(yī)生和婦幼保健工作者刻不容緩的任務(wù)。本文就此方面的進(jìn)展綜述如下。一、HIV 的垂直傳播率HIV 的母嬰傳播率有地區(qū)差異。前瞻性研究提示美國 HIV 感染預(yù)期垂直傳播率為25%2。現(xiàn)階段每年約 7 000 例 HIV 陽性婦女在美國分娩，因此若無任何干預(yù)，預(yù)期每年有 1 0002 000 例 HIV 感染的嬰兒出生。歐洲所報(bào)道的圍產(chǎn)期的垂直傳播率較低，約13%15%3。相反，非洲的垂直傳播率較高，為 40%50%4。這種地域差異的具 體原因不清，可能與某些因素的存在或缺乏有關(guān)。例如 HIV 可通過母乳喂養(yǎng)進(jìn)行傳

20、播，故母乳喂養(yǎng)率高的地區(qū)，垂直傳播率偏高。非洲撒哈拉地區(qū)的母嬰傳播率高的原因很有可能與這一因素有關(guān)，那里的婦女通常母乳喂養(yǎng)持續(xù) 2 年左右1。研究方法和研究人群構(gòu)成的不同對(duì)此也有影響。如果嬰兒死亡率高則會(huì)使傳播率比實(shí)際情況低，因?yàn)樵诖_定被感染之前嬰兒已經(jīng)死亡。孕期獲得 HIV 感染的婦女所占比例對(duì)傳播率也有影響，因?yàn)榧毙愿腥酒隗w內(nèi)病毒負(fù)荷高，胎兒感染的危險(xiǎn)度增大。而在發(fā)展中國家，HIV 感染程度重的婦女更傾向于到大型公共醫(yī)院分娩，故這些中心報(bào)道的垂直傳播率就高5。此外，特殊方式分娩、營養(yǎng)不良、合并其他感染、缺少充分的產(chǎn)前檢查、早產(chǎn)發(fā)生率高等因素均可影響垂直傳播率。二、垂直傳播方式HIV 的垂直

21、傳播可通過 3 種方式：(1)通過胎盤，在宮內(nèi)直接感染胎兒；(2)分娩時(shí)，胎兒皮膚或粘膜與母血或體液相接觸而致感染。Lousser-Ajaka 等6證實(shí)，37%的 HIV 感染孕婦的宮頸陰道灌洗液中可發(fā)現(xiàn) HIVDNA 的存在。應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）技術(shù)或進(jìn)行病毒培養(yǎng)，均能從新生兒胃腸道抽吸物及喉咽部的粘液中分離出 HIV7,8。幼猿出生后口腔接種猿免疫缺陷病毒（SIV）能感染相應(yīng)疾病這一事實(shí)給接觸傳染提供了實(shí)驗(yàn)室的依據(jù)9。(3)HIV 陽性母親的乳汁中有病毒的存在10,11，母嬰傳播可通過母乳喂養(yǎng)的方式進(jìn)行12-14。三、嬰兒感染 HIV 的診斷由于嬰兒體內(nèi)母體抗體的持續(xù)存在，故不能用檢

22、測血清抗體來證實(shí)其感染，可以利用 病毒培養(yǎng)或 PCR 等方法直接確定病毒的存在。另外，利用現(xiàn)有技術(shù)無法在出生后立即確定產(chǎn)時(shí)是否有感染，因此，對(duì)于一個(gè)已感染的母乳喂養(yǎng)的嬰兒來說，不能斷定其感染發(fā)生在 產(chǎn)時(shí)還是產(chǎn)后。為了定量說明非母乳喂養(yǎng)的嬰兒產(chǎn)前和產(chǎn)時(shí)感染的比例，Bryson 等15 提出了感染時(shí)機(jī)的定義：宮內(nèi)感染為生后 48 h 內(nèi)確定 HIV 陽性；產(chǎn)時(shí)感染是在無母乳喂養(yǎng)的情況下產(chǎn)后 1 周內(nèi) HIV 陰性，而 790 d 內(nèi)病毒學(xué)檢測為陽性。以病毒培養(yǎng)為檢測方法， 約 15%的感染嬰兒生后 48h 內(nèi)可檢測出病毒16，17，表明這部分嬰兒系宮內(nèi)感染。另一研究得出 24%的感染嬰兒在生后 1

23、 周檢出，85%的感染嬰兒在出生后 1 個(gè)月內(nèi)檢出18。利用 PCR 法，271 名感染的嬰兒中，38%在生后 48h 內(nèi)檢出病毒19。這些資料表明，大約 62%85%的感染發(fā)生在產(chǎn)時(shí)或產(chǎn)后。約 93%的感染嬰兒出生后 14 d 內(nèi) HIV 陽性，基本上 100%感染嬰兒能在生后 3090d 內(nèi)可以證實(shí)病毒的存在。但這必須排除那些母乳喂養(yǎng)的嬰兒，因?yàn)榇怪眰鞑タ砂l(fā)生在母乳喂養(yǎng)期內(nèi)的任何時(shí)候。四、HIV 垂直傳播的影響因素(一)母體因素1.母體 HIV 的負(fù)荷：臨床及免疫學(xué)研究顯示，孕婦 HIV 感染程度越重，嬰兒獲得感染的可能性越大。研究發(fā)現(xiàn)，CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)少于 700 個(gè)/mm3 時(shí)，胎兒感

24、染的危險(xiǎn)度增加3。CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)少于 200 個(gè)/mm3 時(shí)，垂直傳播率為 43%，CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)大于 600 個(gè)/mm3 時(shí)為 15%，且被感染嬰兒的病情與母親孕期 HIV 感染的嚴(yán)重程度相關(guān)20。如果產(chǎn)婦在分娩時(shí) HIV 感染的臨床程度較重，血中出現(xiàn) p24 抗原，或有 CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)低，嬰兒出生后 18 個(gè)月內(nèi)，死亡率明顯增加21。此外，體內(nèi)病毒負(fù)荷高的孕婦，宮內(nèi)感染率增加。而宮內(nèi)感染率的增加，又會(huì)使嬰兒期的疾病進(jìn)展加快22。母體病毒負(fù)荷對(duì)于預(yù)測嬰兒感染的危險(xiǎn)度也有非常重要的作用。Dickover 等23研究了 92 例感染 HIV 孕婦和其所分娩的 97 例嬰兒，其中 20 例

25、(21%)嬰兒后來被證實(shí)感染。分娩時(shí)母體血漿 HIV RNA 水平超過 50000 個(gè)/ml 時(shí)，垂直傳播率增加：15 個(gè)感染嬰兒的母親體內(nèi)病毒負(fù)荷超過 50 000 個(gè)/ml，而未傳播組僅 4 例(5.2%)體內(nèi)病毒負(fù)荷超過 50 000 個(gè)/ml。63 例病毒負(fù)荷低于20 000 個(gè)/ml 的產(chǎn)婦無一例傳染給嬰兒。在妊娠期用瑞多烏啶（ZDV）治療的產(chǎn)婦，42 例血漿 HIV 水平明顯降低，未發(fā)生垂直傳播，4 例 HIVRNA 水平無明顯下降并發(fā)生了垂直傳播。這些事實(shí)提示，母體的病毒負(fù)荷是決定是否發(fā)生垂直傳播的因素之一，也表明可能存在某一閾值，低于此值時(shí)，垂直傳播可能不會(huì)發(fā)生。Sperlin

26、g 等24也證實(shí)了病毒負(fù)荷在預(yù)測母嬰傳播中的重要性。在這個(gè)評(píng)估 ZDV 預(yù)防垂直傳播效果的研究中，治療組母嬰傳播率為 7.6%，而安慰劑組為 22.6%（P0.01）。在安慰劑組中，孕 14 周或分娩時(shí)病毒負(fù)荷高時(shí)垂直傳播率為 40%。雖然 ZDV 能降低母嬰傳播率，也能降低血漿中 HIV RNA 的水平，但降低 HIV 水平的程度與降低母嬰傳播率并無相關(guān)性，而且此藥對(duì)各種 HIV 水平的孕婦均有降低垂直傳播的作用。這說明對(duì)于未治療的孕婦，隨體內(nèi)病毒負(fù)荷增高而垂直傳播率增加，但 ZDV 降低病毒負(fù)荷僅能解釋其部分療效，因?yàn)檫@種抗逆轉(zhuǎn)率病毒藥物能非常容易的通過胎盤，可能會(huì)直接作用于胎兒，起到預(yù)防

27、胎兒感染的作用。Despina 等25最近用 meta 分析法評(píng)價(jià)了母體病毒負(fù)荷在圍產(chǎn)期 HIV 傳播中的預(yù)測價(jià)值。未治療組垂直傳播率為 21.3%，病毒負(fù)荷越高，垂直傳播率越大，婦女血漿 HIV RNA1 000 個(gè)/ml 時(shí)傳播率為 5%，1 0009 999 個(gè)/ml 為 15%，當(dāng)其水平超過 10 000 個(gè)/ml 時(shí)為 37%。而ZDV 治療組 HIV1 000 個(gè)/ml 時(shí)傳播率為 5%，1 0009 999 個(gè)/ml 時(shí)為 7%，HIV RNA 水平超過 10 000 個(gè)/ml 時(shí)為 18%。盡管母體血漿中 HIV RNA 的水平對(duì)于人群的平均垂直傳播率有預(yù)測價(jià)值，在評(píng)價(jià)個(gè)體時(shí)卻

28、受到局限，因?yàn)槟壳斑€不知 HIV 母嬰傳播的閾值24。2.母體其他因素：孕期吸煙可使那些 CD4+細(xì)胞數(shù)目低的孕婦將 HIV 傳給其嬰兒的危險(xiǎn)度增加 3 倍26。此外，Nair 等27研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生了垂直傳播的那些孕婦，臨床上患絨毛膜羊膜炎的危險(xiǎn)性大。注射方式使用毒品也可增加圍產(chǎn)期 HIV 的傳播率，但有毒品注射史似乎并不增加傳播危險(xiǎn)26，28。另外，孕婦的年齡、種族、受教育程度、產(chǎn)次、婚姻狀態(tài)與垂直傳播的危險(xiǎn)度無關(guān)3，21，27。(二)產(chǎn)科因素1.胎膜早破：發(fā)生胎膜早破時(shí)，垂直傳播危險(xiǎn)度增加，可能與胎兒接觸宮頸陰道分泌物的時(shí)間延長有關(guān)。有研究顯示28，HIV 陽性的產(chǎn)婦，破膜距分娩時(shí)間超過

29、4 h，母嬰傳播率為 25%，而少于 4 h 的僅為 14%。這一增加的危險(xiǎn)度與分娩方式無關(guān)。多元分析結(jié)果表明，破膜時(shí)間超過 4 h 使母嬰傳播危險(xiǎn)增加近 1 倍。孕期用 ZDV 治療的產(chǎn)婦，如破膜時(shí)間超過 4 h，也會(huì)降低其療效。2.分娩方式：早期的研究顯示，經(jīng)陰道分娩與剖宮產(chǎn)發(fā)生垂直傳播的危險(xiǎn)度相似29，30。但是，近年來的研究表明，選擇性剖宮產(chǎn)可能是降低圍產(chǎn)期傳播的有效手段。歐洲聯(lián)合項(xiàng)目組研究了 701 例產(chǎn)婦分娩出的 721 例嬰兒，顯示選擇性剖宮產(chǎn)可降低圍產(chǎn)期傳播的危險(xiǎn)度（RR=0.56）3。最近，有人對(duì)北美和歐洲的研究進(jìn)行了 meta 分析31，以評(píng)價(jià)選擇性剖宮產(chǎn)在降低圍產(chǎn)期 HI

30、V 傳播中的作用。樣本數(shù)共 8533 對(duì)母嬰，經(jīng)過對(duì)孕期抗病毒治療、母體感染HIV 的程度及嬰兒的出生體重進(jìn)行調(diào)整，母嬰傳播的危險(xiǎn)度因選擇性剖宮產(chǎn)而降低了 50% 左右（OR=0.43，95%可信區(qū)間為 0.330.56）。孕期未經(jīng)過治療的選擇性剖宮產(chǎn)孕婦，垂直傳播率為 10.4%，而經(jīng)陰道分娩的傳播率為 19%，當(dāng)孕期用 ZDV 治療并用選擇性剖宮產(chǎn)時(shí)，可使圍產(chǎn)期的傳播率降低約 87%。196 例在孕期進(jìn)行藥物治療并行選擇性剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦，垂直傳播率僅為 2%。1 225 例孕期藥物治療但未進(jìn)行選擇性剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦，垂直傳播率為 7.3%。但是，母體的病毒學(xué)方面的資料并未包含在此 meta 分析

31、中，而且，盡管選擇性剖宮產(chǎn)能降低圍產(chǎn)期的垂直傳播率，但對(duì)于血漿中不能檢測出病毒的感染孕婦，選擇性剖宮產(chǎn)所能起到的預(yù)防性作用尚無確定性的結(jié)論。然而，在法國進(jìn)行的評(píng)價(jià)選擇性剖宮產(chǎn)的作用的研究中32，發(fā)現(xiàn)僅當(dāng)其與抗病毒治療聯(lián)合應(yīng)用時(shí)才起到作用。1 877 例孕期未經(jīng)抗病毒藥物治療的產(chǎn)婦，經(jīng)陰道分娩的母嬰傳播率為 17.5%，非選擇性剖宮產(chǎn)為15.6%，而選擇性剖宮產(chǎn)為 17.5%。872 例孕期用 ZDV 治療的產(chǎn)婦，經(jīng)陰道分娩的母嬰傳播率為 6.6%，非選擇性剖宮產(chǎn)為 11.4%，而選擇性剖宮產(chǎn)為 0.8%（P=0.002），選擇性剖宮產(chǎn)的 OR 值為 0.2（95%可信區(qū)間為 0.00.9）。最

32、近的一項(xiàng)前瞻性的、隨機(jī)的臨床試驗(yàn)似乎確定了選擇性剖宮產(chǎn)的好處。歐洲分娩方式的聯(lián)合研究組隨機(jī)抽取了 370 例 HIV 陽性產(chǎn)婦娩出的嬰兒33，其中 170 例為選擇性剖宮產(chǎn)，200 例經(jīng)陰道分娩。18 個(gè)月后，經(jīng)陰道分娩者中有 10.5% HIV 感染，而選擇性剖宮產(chǎn)的嬰兒中 1.8%感染。選擇性剖宮產(chǎn)的婦女沒有嚴(yán)重的副反應(yīng)，產(chǎn)后的并發(fā)癥也非常小。選擇性剖宮產(chǎn)這一分娩方式理論上降低了宮縮時(shí)感染的母血進(jìn)入胎兒循環(huán)的可能性，而且 也避免了胎兒直接與產(chǎn)道中母體的分泌物相接觸。但選擇性剖宮產(chǎn)并不能預(yù)防宮內(nèi)感染。就陰道分娩的嬰兒來說，當(dāng)進(jìn)行會(huì)陰側(cè)切、使用嬰兒頭皮電極、產(chǎn)鉗、胎頭吸引器時(shí)，垂直傳播率升高。

33、(三)胎兒因素當(dāng)嬰兒出生體重2 500 g28或孕周34 周3時(shí)，圍產(chǎn)期 HIV 傳播率增加。這種不成熟胎兒與傳播率之間的關(guān)系可能是宮內(nèi)感染的結(jié)果，導(dǎo)致胎兒發(fā)育畸形并早產(chǎn)。也可能是早產(chǎn)的嬰兒免疫功能發(fā)育不完善，在分娩時(shí)更容易被感染。另有研究證實(shí)了早產(chǎn)兒多為產(chǎn)時(shí)感染，從而支持后一種設(shè)想。除了早產(chǎn)和低出生體重兒，雙胎因出生的順序不同受到感染的危險(xiǎn)度也不同。研究顯示，經(jīng)陰道分娩的雙胎，第一胎被感染的危險(xiǎn)度為 35%， 而第二胎為 15%；經(jīng)選擇性剖宮產(chǎn)娩出的第一胎感染的危險(xiǎn)度為 16%，而第二胎為 8%。雖然這一現(xiàn)象的確切機(jī)理尚不清楚，但進(jìn)一步說明了圍產(chǎn)期的感染多發(fā)生在分娩時(shí)。(四)母乳喂養(yǎng)因素母乳

34、傳播 HIV 的證據(jù)最初來自一些病例報(bào)道，產(chǎn)后感染 HIV 的產(chǎn)婦，嬰兒亦有感染， 除母乳喂養(yǎng)外似乎別無其他原因，也有報(bào)道嬰兒通過奶媽代乳而感染的。流行病研究顯示， HIV 感染的婦女所分娩的嬰兒中，母乳喂養(yǎng)者的感染率是非母乳喂養(yǎng)者的 3.2 倍。因此， 可以確定 HIV 能通過母乳喂養(yǎng)傳播。很多因素能影響通過母乳喂養(yǎng)進(jìn)行的垂直傳播。如妊娠期或產(chǎn)后感染了 HIV，母乳喂養(yǎng)傳播率高。另外，母體 CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)低、嚴(yán)重的維生素 A 缺乏、母親乳頭皸裂、早產(chǎn)、低出生體重、嬰兒口腔有病變等因素都可促使通過母乳進(jìn)行垂直傳播1。最近，從非洲馬拉維國的研究顯示了母乳喂養(yǎng)持續(xù)時(shí)間與傳播危險(xiǎn)度之間的關(guān)系34。

35、產(chǎn)后 26 個(gè)月，每月母乳傳播率為 0.7%，611 個(gè)月，每月為 0.6%，1218 個(gè)月，為0.3%。因此，在產(chǎn)后 5 個(gè)月時(shí)，累積傳播率為 3.5%，11 個(gè)月為 7.0%，17 個(gè)月為 8.9%，而母乳喂養(yǎng) 23 個(gè)月，則增至 10.3%。HIV 圍產(chǎn)期的傳播可發(fā)生在產(chǎn)前、產(chǎn)時(shí)或產(chǎn)后，而且影響這 3 個(gè)環(huán)節(jié)的因素在各個(gè)國家不盡相同，只有根據(jù)本地區(qū)的實(shí)際情況，制定相應(yīng)的、合理的政策和措施，才能有效地降低 HIV 的發(fā)病率及其垂直傳播率。（本文編輯：侯存明）作者單位：王紹海（430030 武漢，同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院婦幼衛(wèi)生系）參考文獻(xiàn)1，WHO/FRH/NUT/CHD. HIV and

36、 infant feeding: a review of HIV transmission through breastfeeding. Geneva: WHO, 1998. 1-5.2，Sperling RS, Shapiro DE, Coombs RW, et al. Maternal viral load, Zidovudine treatment, and the risk of transmission of human immunodeficiency virus type 1 from mother to infant. N Engl J Med, 1996, 335: 1621

37、-1629.3，European Collaborative Study. Risk factors for mother-to-child transmission of HIV-1. Lancet, 1992, 339: 1007-1012.4，Adjorlolo-Johnson G, de Cock KM, Ekpini E, et al. Prospective comparison of mother-to-child transmission of HIV-1 and HIV-2 in Abidjan, Ivory Coast. JAMA, 1994, 272: 462-473.5

38、，Ryder RW, Behets F. Reasons for the wide variation in reported rates of mother to child transmission of HIV-1. AIDS, 1994, 9: 1495-1497.6，Lousser-Ajaka L, Mandelbrot L, Delmast MC, et al. HIV-1 detection in cervicovaginalsecretions during pregnancy. AIDS, 1997, 11: 1575-1581.7，Nielsen K, Boyer P, D

39、illon M, et al. Presence of human immunode- ficiency virus type one and human immunodeficiency virusspecific antibodies in cervicovaginal secretions of infected mothers and in the gastric aspirates of their infants. J Infect Dis, 1996, 22: 287-294. 癲癇患兒的心理障礙和心理干預(yù)的效果摘要目的了解癲癇患兒的心理障礙情況，研究對(duì)其心理干預(yù)的效果。方法應(yīng)用

40、癲癇生活質(zhì)量量表，對(duì) 206 例癲癇患兒的心理狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估，在抗癲癇藥物治療的同時(shí)， 以多種心理咨詢方式對(duì)患兒進(jìn)行心理干預(yù)。結(jié)果70.8的患兒存在不同程度的心理障礙， 206 例患兒中對(duì)發(fā)作擔(dān)憂者 146 例（70.9），對(duì)生活不滿意者 141 例（68.5），情緒抑郁者 178 例（86.4），精力狀態(tài)不佳者 172 例（83.5），自感認(rèn)知功能受影響者 155 例（75.2），感到藥物副作用者 129 例（62.6），因疾病影響其社會(huì)交往能力者 158 例（76.7），生活質(zhì)量總評(píng)分(7112)分。經(jīng)心理干預(yù)后，心理障礙者明顯減少，92.1的患兒生活質(zhì)量得到提高，生活質(zhì)量總評(píng)分(8611)

41、分（與心理干預(yù)前相比，t=10.7，P0.01）。結(jié)論 多數(shù)患兒因心理障礙影響生活質(zhì)量；心理咨詢是消除或減輕患兒心理障礙的有效治療方法，應(yīng)成為癲癇綜合治療不可缺少的組成部分。關(guān)鍵詞 癲癇 兒童 心理生理性障礙Psychological intervention in epileptic childrenXU Keming,LI Erzhen,LUO Guifang,et al.Division of Neurology,Capital Institute of Pediatrics,Beijing 100020Abstract Objective To study psychological

42、disturbance and effect of psychological intervention in epileptic children.Methods Epilepsy Inventory was used to evaluate psychological state and consultation of various forms for psychological adjustment was provided to 206 epileptic children.Results In 70.8% of the 206 epileptic children there we

43、re psychological disturbances,among them,worry about seizure existed in 146 cases (70.9%)，dissatisfaction with life in 141 cases (68.5%),mood melancholy in 178 cases (86.4%),energy fatigue in 172 (83.5%)， feeling cognitive impairment in 155 cases (75.2%)，sensing adverse drug effect in 129 cases (62.

44、6%)，falling social function in 158 cases (76.7%).The total score of the quality of life (QOL) was (7112).After the psychological intervention,cases with psychological disturbances were decreased obviously,the QOL was improved in 92.1% for epileptic children.The total score of QOL was (8611) (t=10.7，

45、P0.01).Conclusion Psychological disturbances affected adversely the quality of life in majority of the epileptic children.Psychological consultation is an effective method for eliminating or reducing psychological disturbance,so it should become an indispensable part of the therapy for epileptic pat

46、ient.Key words Epilepsy Child Psychophysiologic disorders癲癇患兒心理行為障礙的發(fā)生率比健康兒童及其他慢性非神經(jīng)系統(tǒng)疾病者高1。多年來，各國學(xué)者對(duì)癲癇患兒的治療主要以抗癲癇藥物為主，當(dāng)臨床發(fā)作得到控制后，認(rèn)為已達(dá)目的。事實(shí)上，醫(yī)生對(duì)病情的估價(jià)和患兒自身的感覺以及社會(huì)上對(duì)患兒的認(rèn)識(shí)之間存在不少差距，也很少有人過問患兒存在的心理障礙，而后者往往是癲癇的誘發(fā)因素并能直接影響療效；同時(shí)也是癲癇患兒生活質(zhì)量不高的重要原因2。近年來，我們對(duì) 206 例癲癇患兒在抗癲癇藥物治療的同時(shí)，對(duì)存在心理障礙者采用多種方式的心理咨詢進(jìn)行干預(yù)， 取得良好效果?，F(xiàn)報(bào)

47、告如下。對(duì)象和方法一、對(duì)象206 例觀察對(duì)象均來自本院神經(jīng)科門診。根據(jù) 1989 年國際會(huì)議分類的診斷標(biāo)準(zhǔn)而確診。其中男 108 例，女 98 例。起病年齡平均 7 歲 9 個(gè)月，測查時(shí)年齡平均 10 歲 10 個(gè)月，病程平均 3 年 8 個(gè)月。療程平均 2 年 10 個(gè)月。全身大發(fā)作 89 例，兒童良性癲癇 69 例，失神發(fā)作 25 例，限局性運(yùn)動(dòng)性發(fā)作 16 例，其他 7 例。單服苯巴比妥者 48 例、單服卡馬西平、丙戊酸鈉及氯硝安定者分別為 45、84 及 4 例，混合用藥者 17 例，未用藥者 8 例。二、方法1患兒心理狀態(tài)的評(píng)估：采用美國“癲癇患者生活質(zhì)量量表（簡稱量表）”對(duì)癲癇患兒

48、（簡稱患兒）的心理狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估。根據(jù)我國具體情況對(duì)量表的信度及效度進(jìn)行再測定， 其信度和效度的符合率 koppa 值為 0.760.872。量表包括 7 個(gè)分項(xiàng)，即對(duì)發(fā)作的擔(dān)憂、生活滿意程度、情緒、精力狀態(tài)、認(rèn)知功能、藥物影響及社會(huì)能力。按量表評(píng)分規(guī)則進(jìn)行評(píng)分，計(jì)算出分項(xiàng)目的 T 分值，綜合各分項(xiàng) T 分值計(jì)算總分，即生活質(zhì)量得分，分?jǐn)?shù)越高，生活質(zhì)量越好。2心理咨詢：應(yīng)用量表對(duì)患兒的心理狀態(tài)進(jìn)行定性及定量評(píng)估后，以個(gè)別與集體咨詢結(jié)合的辦法對(duì)患兒存在的心理障礙進(jìn)行干預(yù)。以問卷方式了解患兒父母對(duì)癲癇的基本認(rèn)識(shí)、其心理狀態(tài)及對(duì)患兒的態(tài)度。通過小講課、座談會(huì)及閱讀癲癇的科普讀物等方式，開展醫(yī) 生、家屬

49、及患兒間的交流。3觀察方法：測試前應(yīng)用國際通用的韋氏法，對(duì)患兒進(jìn)行智力測定。那些智力低下及對(duì)量表內(nèi)容不理解者，或家庭出現(xiàn)重大事件情緒受影響者，均不作為觀察對(duì)象。（1）心理 咨詢前及咨詢后 1 個(gè)月左右，應(yīng)用量表對(duì) 206 例患兒分別進(jìn)行兩次測試，觀察咨詢前后變化。（2）對(duì) 106 例受到心理咨詢的患兒與 106 例未經(jīng)干預(yù)者（對(duì)照組）進(jìn)行配對(duì)比較。兩組在性別、年齡、文化程度及患病類型等方面均嚴(yán)格匹配，且發(fā)作均基本得到控制。（3） 在平均間隔 2.6 個(gè)月后，對(duì)干預(yù)組 94 例患兒進(jìn)行第 3 次追蹤測試，觀察較長期的咨詢效果。4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：應(yīng)用 Epiinfo 及 Systat 軟件，采用 t

50、檢驗(yàn)及卡方檢驗(yàn)。結(jié)果一、心理咨詢前后患兒心理狀態(tài)將 206 例患兒按量表各分項(xiàng) T 值分為 3 組：嚴(yán)重心理障礙組（T60）。心理咨詢前對(duì)發(fā)作擔(dān)憂者 146 例（70.9%）、對(duì)生活不滿意者 141 例（68.5%）、情緒抑郁者 178 例（86.4%）、精力狀態(tài)不佳者 172 例（83.5%）、自感認(rèn)知功能受影響者 155 例（75.2%）、感到藥物的副作用者 129 例（62.6%），因疾病影響其社會(huì)交往能力者 158 例（76.7%）。咨詢后各項(xiàng)心理障礙者明顯減少，差異有 非常顯著意義（P 均0.01）（表 1）。表 1206 例不同 T 值組別癲癇患兒心理咨詢前后生活質(zhì)量諸項(xiàng)指標(biāo)的變化

51、(例數(shù))T 值分組 對(duì)發(fā)作擔(dān)憂 生活滿意程度 情緒狀態(tài) 精力狀態(tài) 認(rèn)知功能 藥物影響 社會(huì)能力60 分咨詢前 60 (29.1) 65 (31.6) 28 (13.6) 34 (16.5) 51 (24.8) 77 (37.4) 48 (23.3)咨詢后 160 (77.7) 107 (51.9) 104 (50.5) 139 (67.5) 129 (62.6) 164 (79.6) 105 (51.0)2 值* 105.1 27.5 88.3 123.5 70.5 86.8 44.7注：表中括號(hào)內(nèi)數(shù)據(jù)為括號(hào)前例數(shù)占總例數(shù)的百分率(%)；*P 均0.01 二、心理咨詢前后患兒生活質(zhì)量諸項(xiàng)評(píng)分變

52、化從表 2 可看出，心理咨詢后患兒生活質(zhì)量諸項(xiàng)評(píng)分均有顯著提高，前后自身對(duì)比差異均有非常顯著意義（P 均0.01）。206 例患兒中，190 例（92.1%）生活質(zhì)量總評(píng)分有不同程度的提高，咨詢前后差數(shù)均數(shù)為（15.111.5）分。16 例有所下降。表 2 206 例癲癇患兒心理咨詢前后生活質(zhì)量諸項(xiàng)評(píng)分變化(s,分)咨詢前后 對(duì)發(fā)作擔(dān)憂 生活滿意程度 情緒狀態(tài) 精力狀態(tài) 認(rèn)知功能 藥物影響 社會(huì)能力生活質(zhì)量總評(píng)咨詢前 5110 559 618 537 557 559 557 7112咨詢后 627 598 697 626 616 625 595 8611t 值* 15.6 6.77 14.04

53、 15.35 13.36 11.6 11.6 10.7*P 均0.01三、干預(yù)組與對(duì)照組比較對(duì) 106 例接受心理咨詢的患兒與 106 例未經(jīng)干預(yù)者（對(duì)照組）配對(duì)比較，其生活質(zhì)量諸項(xiàng)結(jié)果干預(yù)組各項(xiàng)評(píng)分顯著提高，差異有非常顯著意義（P 均0.01）(表 3)。表 3患兒咨詢前后兩次生活質(zhì)量諸項(xiàng)指標(biāo)測值差數(shù)與對(duì)照組的比較 (差數(shù)均數(shù)s,分)組別 例數(shù) 對(duì)發(fā)作擔(dān)憂 生活滿意程度 情緒狀態(tài) 精力狀態(tài) 認(rèn)知功能 藥物影響 社會(huì)能力生活質(zhì)量總評(píng)干預(yù)組 106 11.410 5.510 8.08 10.19 6.16 6.37 4.96 15.111對(duì)照組 106 1.59 0.19 -0.38 0.517

54、 -0.36 1.59 0.67 0.789t 值*7.35 4.12 7.75 8.70 7.96 4.24 4.84 10.42*P 均0.05），結(jié)果見表 4。表 494 例癲癇患兒追蹤測試結(jié)果比較(s,分)測次 對(duì)發(fā)作擔(dān)憂 生活滿意程度 情緒狀態(tài) 精力狀態(tài) 認(rèn)知功能 藥物影響 社會(huì)能力 生活質(zhì)量總評(píng)第 2 次 635 657 606 636 626 633 604 889第 3 次 636 607 606 626 625 634 603 899t 值 0.014 0.18 0.79 1.39 0.21 0.42 1.50 0.38討論很多癲癇患兒存有心理障礙，后者常常引起機(jī)體、神經(jīng)系統(tǒng)

55、和內(nèi)臟功能變化。長時(shí)間功能的異常易引起機(jī)體器質(zhì)性改變。身心疾病的形成和發(fā)展是認(rèn)知、情緒和軀體易患素質(zhì)長期持續(xù)作用的結(jié)果，與患者對(duì)疾病的歪曲理解和感受有直接關(guān)系。是使患兒生活質(zhì)量降低的重要原因之一。我們的觀察結(jié)果顯示，經(jīng)過心理干預(yù)后，患兒心理障礙明顯減輕，每項(xiàng)評(píng)分明顯增高（P 均0.01），生活質(zhì)量明顯得到改善（P0.01）。不久以前，我們以同樣測試方法，對(duì) 105 例癲癇患兒在治療前及發(fā)作控制后評(píng)估其生活質(zhì)量，結(jié)果除對(duì)發(fā)作的擔(dān)心程度明顯減輕外，其余各項(xiàng)評(píng)分仍無明顯提高，其生活質(zhì)量亦無明顯改善。可見患兒存在的心理障礙對(duì)其生活質(zhì)量的影響比臨床發(fā)作本身還要明顯，此結(jié)果與國外學(xué)者的報(bào)道一致3。對(duì)比干預(yù)

56、組與對(duì)照組患兒前后兩次生活質(zhì)量的測試，在發(fā)作得到控制的基礎(chǔ)上，干預(yù)組的生活質(zhì)量明顯好于對(duì)照組（P0.01）。干預(yù)組在咨詢前后，生活質(zhì)量評(píng)分明顯提高，而對(duì)照組無明顯提高。應(yīng)當(dāng)指出的是心理咨詢后有 16 例患兒的生活質(zhì)量評(píng)分比以前有所下降，但可見少數(shù)患兒 1 次心理咨詢未起作用。另 1 例患兒下降達(dá) 36.9 分，是因患兒生病、休學(xué)、生活無聊、行為放縱造成嚴(yán)重家庭沖突，使患兒情緒極度消沉，產(chǎn)生自殺念頭所致。再經(jīng)兩次咨詢后，其評(píng)分增高到 63.1 分。可見少部分患兒，尤其是有特殊情況者應(yīng)尋找原因，需多次咨詢才能收到良好效果。94 例干預(yù)組患兒第 3 次追蹤測試結(jié)果與第 2 次相比， 各項(xiàng)均無明顯差別?？烧J(rèn)為，干預(yù)效果比較穩(wěn)定。近年來，心理咨詢在我國得到相應(yīng)的發(fā)展，目的在于幫助患者及其家屬學(xué)會(huì)處理因疾病產(chǎn)生的情緒反應(yīng)及增加