免疫治療PPT參考幻燈片

1、免疫治療 劉志遠(yuǎn),2019-02-27,免疫藥物的品種和價(jià)格,歐狄沃Opdivo（納武利尤單抗注射液，俗稱“O藥”） 推薦劑量：3mg/kg，2周一次。 可瑞達(dá)Keytruda（帕博利珠單抗注射液，俗稱“K藥”） 推薦劑量：2mg/kg，3周一次。 拓益JS001（特瑞普利單抗注射液） 推薦劑量：3mg/kg，2周一次。 達(dá)伯舒IBI308（信迪利單抗注射液） 推薦劑量：200mg，3周一次。,適應(yīng)癥,免疫抗癌原理,1人體免疫系統(tǒng)的警察，主要是T細(xì)胞，他識別敵我的辦法是看細(xì)胞表面的標(biāo)簽，如果細(xì)胞表面有PD-L1配體，一旦和T細(xì)胞表面的PD-1受體結(jié)合，T細(xì)胞就會認(rèn)為這個(gè)細(xì)胞是自己人，放過他了。

2、 2針對這種情況，科學(xué)家們發(fā)明了PD-1抗體和PD-L1抗體，這些抗體和T細(xì)胞表面的PD-1受體結(jié)合或者和癌細(xì)胞表面的PD-L1配體結(jié)合，撕下了癌細(xì)胞的偽裝，讓T細(xì)胞重新攻擊癌細(xì)胞。,如何預(yù)測PD-1抑制劑的療效？,1. PD-L1表達(dá)：用病理組織切片，做免疫組化，看腫瘤組織中PD-L1的表達(dá)。PD-L1表達(dá)越高，有效率越高。PD-L1表達(dá)，在肺腺癌、惡性黑色瘤等腫瘤中，格外有用。PD-L1表達(dá)超過50%的晚期非小細(xì)胞肺癌，可以直接首選單獨(dú)的PD-1抗體K藥治療，有效率在40%上下。,如何預(yù)測PD-1抑制劑的療效？,2. MSI檢測：拿病理組織切片，或者抽血外周血，用基因檢測法檢測MSI（微衛(wèi)

3、星不穩(wěn)定性）。MSI-H的消化道腫瘤，有效率可以達(dá)到50%左右。MSI檢測特別適合消化道腫瘤、子宮內(nèi)膜癌等患者。,如何預(yù)測PD-1抑制劑的療效？,3. 腫瘤基因突變負(fù)荷（TMB）檢測：拿病理組織切片，或者抽血外周血，用基因檢測法，測定TMB。一般認(rèn)為，TMB大于20個(gè)突變/Mb，就是TMB高。TMB高的患者，接受PD-1抑制劑治療的有效率高、生存期長。,如何預(yù)測PD-1抑制劑的療？,4. 腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）檢測：通過免疫組化染色（CD3、CD4、CD8等），可以看出腫瘤組織中是否有較多的淋巴細(xì)胞浸潤。浸潤的淋巴細(xì)胞越多，PD-1抑制劑的有效率越高。,放療能增加免疫治療療效,優(yōu)勢：1.

4、放療殺死腫瘤細(xì)胞，釋放了抗原，增加了T細(xì)胞的識別。 2. 放療破壞了腫瘤細(xì)胞生活的微環(huán)境，增加了T細(xì)胞浸潤。 3.放療還具有活化樹突細(xì)胞、降低腫瘤內(nèi)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平、擴(kuò)展T細(xì)胞的譜系、增強(qiáng)T細(xì)胞轉(zhuǎn)移等等多種作用。放療還可能會將非免疫性腫瘤完全、或部分的轉(zhuǎn)化為免疫性腫瘤。,放療能增加免疫治療療效,一項(xiàng)晚期非小細(xì)胞肺癌患者的研究顯示，患者被隨機(jī)分配到（對照組：單用帕博利珠單抗）和（試驗(yàn)組：單一轉(zhuǎn)移灶做立體定向放療+帕博利珠單抗）。聯(lián)合放療的患者療效提高了一倍（有效率為41%對19%）。,化療聯(lián)合免疫治療1,1.KEYNOTE-042：帕博利珠單抗一線治療獲益人群由TPS50%擴(kuò)展到1%。 研究納入

5、1274例局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，包括鱗癌和非鱗癌?；颊?:1隨機(jī)接受化療（紫杉醇+卡鉑或培美曲塞+卡鉑）或35個(gè)周期的帕博利珠單抗，并按TPS（50與1%-49）進(jìn)行分層。主要終點(diǎn)為TPS50、20和1的總生存（OS）。,化療聯(lián)合免疫治療1,結(jié)果顯示，599例（47）TPS50，818例（64.2）TPS20。中位隨訪12.8個(gè)月。帕博利珠單抗顯著改善TPS50（20個(gè)月，HR 0.69）、TPS20（17.7個(gè)月，HR 0.77）和TPS1（16.7個(gè)月，HR 0.81）患者的OS。,化療聯(lián)合免疫治療2,2.KEYNOTE-189：帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞+鉑類成為晚期野生型非鱗N

6、SCLC一線治療的新標(biāo)準(zhǔn)。 患者按2:1隨機(jī)入組到帕博利珠單抗+培美曲塞+鉑類組或培美曲塞+鉑類聯(lián)合安慰劑組。后續(xù)可使用帕博利珠單抗或安慰劑聯(lián)合培美曲塞維持治療，直至35個(gè)周期結(jié)束。,化療聯(lián)合免疫治療2,中位隨訪時(shí)間達(dá)10.5個(gè)月，試驗(yàn)組和對照組12個(gè)月總生存率分別為69.2% vs 49.4%，mOS分別為NR vs 11.3個(gè)月，mPFS分別為8.8個(gè)月vs 4.9個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低51%，其中PD-L150%患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低58%。,化療聯(lián)合免疫治療2,化療聯(lián)合免疫治療2,基于KEYNOTE-021研究隊(duì)列G結(jié)果，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞與鉑類的一線治療適應(yīng)證，KEYNOT

7、E-189研究進(jìn)一步證實(shí)了聯(lián)合方案的療效，基于這一數(shù)據(jù)，聯(lián)合方案獲FDA全面批準(zhǔn)。,化療聯(lián)合免疫治療3,3.KEYNOTE-407：帕博利珠單抗聯(lián)合紫衫醇+卡鉑成為晚期肺鱗癌患者一線治療的新選擇。 2018年ASCO大會公布了這項(xiàng)大型三期研究結(jié)果的中期數(shù)據(jù)，該研究計(jì)劃納入560例初治肺鱗癌患者，隨機(jī)分為帕博利珠單抗+紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡鉑組或化療+安慰劑組。第一次中期分析，共204例患者完成隨機(jī)，101例接受治療組，103例為對照組,化療聯(lián)合免疫治療3,結(jié)果顯示，帕博利珠單抗與化療聯(lián)合，與單純化療相比，能夠顯著提高患者的總生存期OS（15.9個(gè)月 vs 11.3個(gè)月），患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低36

8、%（HR=0.64，p=0.0017），且無論患者的PD-L1表達(dá)如何（TPS1%，TPS 1%-49%和TPS50%），OS都有顯著提升。,化療聯(lián)合免疫治療3,化療聯(lián)合免疫治療3,化療聯(lián)合免疫治療3,化療聯(lián)合免疫治療4,4.KEYNOTE-158：帕博利珠單抗單藥二線治療PD-L11%晚期SCLC療效可期。 2018年ASCO大會公布了其小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者部分的研究數(shù)據(jù)。 在107例既往治療失敗或進(jìn)展或?qū)?biāo)準(zhǔn)治療不耐受的SCLC患者中，PD-L1陽性42例（39%），PD-L1陰性50例（47%）。,化療聯(lián)合免疫治療4,化療聯(lián)合免疫治療4,該項(xiàng)研究證實(shí)了帕博利珠單抗在治療晚期SCLC

9、患者中表現(xiàn)出理想的抗腫瘤活性和持久反應(yīng)，尤其在PD-L1%的患者中療效更為顯著。,化療聯(lián)合免疫治療5,納武利尤單抗（Nivolumab） 5.CheckMate-078：開啟中國肺癌患者免疫治療的大門。 吳一龍教授牽頭的Checkmate-078研究， 研究共納入504例患者，其中451例來自中國，2:1隨機(jī)分配至納武利尤單抗和多西他賽組，最短隨訪8.8個(gè)月。,化療聯(lián)合免疫治療5,結(jié)果顯示，使用納武利尤單抗生存獲益顯著，與化療相比ORR為17% vs 4%，mPFS均為2.8個(gè)月，mOS為12個(gè)月 vs 9.6個(gè)月，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)32%。無論P(yáng)D-L1表達(dá)與否，所有鱗癌和非鱗癌患者均能獲益；有效

10、性及安全性與國際大型多中心III期臨床研究（CheckMate-017/-057）結(jié)果一致，東西方人群無顯著差異。,化療聯(lián)合免疫治療5,化療聯(lián)合免疫治療5,化療聯(lián)合免疫治療5,6.CheckMate-227：納武利尤單抗+含鉑化療優(yōu)于單純化療治療PD-L11%的NSCLC患者。 研究納入550例初治的、PD-L11%、沒有EGFR/ALK敏感突變的晚期NSCLC，按1:1:1隨機(jī)分配至納武利尤單+伊匹木單抗（n=187）、納武利尤單+化療（n=177）或單純化療組（n=186）。,化療聯(lián)合免疫治療5,結(jié)果顯示，與化療組相比，納武利尤單+化療組的ORR、緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）、PFS以及1年P(guān)F

11、S率均有優(yōu)勢。而納武利尤單+伊匹木單抗組的ORR為25.1%，低于納武利尤單+化療組的36.7%，但DOR長達(dá)18.0個(gè)月，PFS為4.4個(gè)月，1年P(guān)FS率為29%。,化療聯(lián)合免疫治療5,本研究的另一大亮點(diǎn)在于TMB的分析。在TMB10mut/Mb的人群中，三組的一年P(guān)FS率和ORR均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；但在TMB10mut/Mb的人群中，納武利尤單抗+伊匹木單抗組的一年P(guān)FS率為45%，納武利尤單抗+化療組為27%，顯著長于化療組的8%。提示TMB也許可以作為IO聯(lián)合化療進(jìn)行人群篩選的biomarker。,7.IMpower131：Atezolizumab聯(lián)合卡鉑+紫杉醇/白蛋白結(jié)合型紫杉醇一線治療晚期鱗狀NSCLC達(dá)到陽性結(jié)果。 8.IMpower133：Atezolizumab+依托泊苷+卡鉑首次改寫一線廣泛期SCLC治療格局,PD-1抑制劑的副作用如何？,最常見的副作用是“流感”樣的表現(xiàn)：發(fā)熱、乏力、頭暈、全身肌肉酸痛、嗜睡等，發(fā)生率在30%左右，對癥處理即可。 大約5%-10%的患者，會出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫相關(guān)的炎癥反應(yīng)：甲狀腺炎癥（表現(xiàn)為甲亢、甲減、或先甲亢后甲減）、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎。,PD-1抑制劑的副作用，如何處理？, 對于常見的流感樣癥狀，對癥處理即可，比如退燒、止痛、多休息等。 對于皮疹，可以用一點(diǎn)尿素軟膏、氫化