泌乳素瘤(201306).ppt

1、垂體泌乳素瘤 第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科范醫(yī)生,概述 病因、病理及發(fā)病機制 臨床表現(xiàn) 實驗室及其他檢查 診斷和鑒別診斷 治療,概述,垂體瘤是一組從垂體前葉和后葉及顱咽管上皮殘余細胞發(fā)生的腫瘤。此組腫瘤以前葉的腺瘤占大多數(shù)，來自后葉者少見。分功能性及非功能性。據(jù)不完全統(tǒng)計，其中功能性腺瘤中泌乳素瘤（PRL）最常見，約占50-55%，其次為 GH瘤20-23%，ACTH瘤5-8%，TSH瘤與LH/FSH瘤較少見。無功能垂體腺瘤占20-25%。 垂體瘤約占顱內(nèi)腫瘤的10%，大部分為良性腺瘤，極少數(shù)為癌。 泌乳素瘤的發(fā)生率僅次于無功能性腺瘤。 女性發(fā)病明顯高于男性。 女性表現(xiàn)為繼發(fā)性月經(jīng)稀少、閉經(jīng)、泌乳。

2、男性主要表現(xiàn)為性功能障礙。,病因、病理及發(fā)病機制（一）PRL是由199 個氨基酸組成的多肽,相對分子質(zhì)量為23 ku。由垂體前葉泌乳細胞分泌。 PRL的分泌方式為脈沖式，人在睡眠、應(yīng)激、妊娠、胸壁刺激或者創(chuàng)傷的時候分泌量增加。,在調(diào)節(jié)生殖功能等方面起重要作用 1.刺激乳腺上皮細胞增殖，促進妊娠期乳腺發(fā)育并誘導泌乳； 2.對垂體促性腺激素卻起負調(diào)節(jié)作用。 血清PRL水平升高，可干擾GnRH的周期性釋放， 消除促脈沖式分泌，使LH和FSH釋放減少，最終導致性腺功能低下。,病因、病理及發(fā)病機制（二）,PRL的分泌受到下丘腦PRL分泌釋放因子(PRF)和PRL分泌釋放抑制因子(PIF)的雙重調(diào)節(jié)。 P

3、RL在正常情況下以PIF的抑制性影響為主，下丘腦病變，垂體柄阻斷等都使得PRL分泌增加，是因為PIF的抑制性調(diào)節(jié)受到削弱。 多巴胺是典型的PIF。,病因、病理及發(fā)病機制（三）,PRL瘤確切的發(fā)病機制不明： 一方面可能與下丘腦調(diào)節(jié)垂體PRL細胞方面的功能紊亂有關(guān)； 另一方面也有可能是垂體PRL分泌細胞原發(fā)性內(nèi)在缺陷有關(guān)。,病因、病理及發(fā)病機制（四）,臨床表現(xiàn),性腺功能減退和泌乳 閉經(jīng)泌乳綜合征是女性PRL瘤的特征性表現(xiàn)。 開始往往表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)、經(jīng)量減少，然后逐漸出現(xiàn)閉經(jīng)。 泌乳多為觸發(fā)性，嚴重時可自發(fā)性，一般為乳白色乳液。,腫瘤壓迫癥狀 巨大腺瘤和侵襲性大腺瘤常常會引起該癥狀。 頭痛，由于腫瘤

4、壓迫硬腦膜導致。 視野缺損，眼外肌麻痹等是侵襲性腫瘤侵犯到兩側(cè)海綿竇，壓迫動眼神經(jīng)等引起。 視野缺損最為常見，由視交叉受壓導致的雙側(cè)顳側(cè)視野受損所導致的。,垂體巨大侵襲性腫瘤，視交叉受壓上抬，視野缺失。,男性PRL瘤 男性PRL瘤占PRL瘤的10 %-27.8 %。 與女性PRL瘤相比,男性泌乳腺瘤多為大腺瘤或巨大腺瘤,呈侵襲性生長。 對手術(shù)、藥物及放療敏感性低,臨床治愈緩解率低。,男性泌乳腺瘤患者就診時幾乎均有明顯的臨床癥狀 性功能障礙:主要表現(xiàn)為性欲低下、陽痿、不育和性腺機能減退等幾個方面。 視力下降和(或) 視野缺損。 頭痛。 男性乳房發(fā)育(極少溢乳)。 待病人意識到性功能減退而就診時候

5、，PRL瘤往往較大。就診時頭痛和視野缺損的發(fā)病率比女性要高得多。,其他癥狀 急性卒中：部分患者可能會突然出現(xiàn)劇烈頭痛， 伴有惡心、嘔吐，嚴重病例會出現(xiàn)急 性視功能障礙，眼瞼下垂和其他腦神 經(jīng)癥狀，甚至昏迷。 隱匿卒中：也有部分患者以隱匿性卒中起病，只 是表現(xiàn)為垂體前葉功能減退。,垂體卒中病例,高*，男性， 28歲。,2006-3,2008-3,實驗室和其他檢查,PRL水平測定 基礎(chǔ)水平： PRL瘤患者血清PRL水平變化幅度很大，可從100-2000ug/l，當200ug/l，則可確診PRL瘤。 PRL瘤的大小與血清PRL水平相關(guān)，腫瘤越大PRL水平越高。,甲氧氯普胺興奮試驗： 靜脈注射甲氧氯普

6、胺，于0、20、30、60min分別采血測PRL。峰值見于20-30min，正常人升高幅度5-10倍以上。PRL瘤基值水平顯著升高，興奮后升高不明顯，提示PRL分泌為自主高分泌。,影像學檢查 MRI檢查能夠評價腫瘤對周圍組織的壓迫和浸潤、海綿竇受累的情況，并且可以評價藥物治療后腫瘤縮小以及手術(shù)后垂體殘余瘤是否復發(fā)的情況。微腺瘤有時在MRI檢查上不能夠發(fā)現(xiàn)（尤其是在女性和病情的早期階段），但是間接征象有助于PRL的定位。,診斷和鑒別診斷,定性診斷 首先測血PRL ,一般 100g/ L 高度懷疑，200g/ L基本可以確診。 需要注意，也有部分PRL瘤PRL100g/L。 其次是排除生理性、藥理

7、性等導致高PRL血癥的各種生理性和藥理性的原因。,定位診斷： MRI 檢查垂體部位,多數(shù)情況下可以發(fā)現(xiàn)腫瘤。在女性，部分微腺瘤體積很小，MRI不容易觀察到腫瘤的直接征象，但是往往通過間接征象可疑發(fā)下腫瘤：垂體柄偏移、垂體上緣隆起和鞍底下陷等。,鑒別診斷導致高PRL血癥的病因眾多，分為生理性、藥理性和腫瘤性等。診斷PRL瘤，必須有明確的證據(jù)除外其他因素所導致的PRL增高。,生理性因素 如妊娠及哺乳。PRL 還可因應(yīng)激、睡眠、體力活動、低血糖而短暫升高。 藥理性因素 因PRL 分泌主要受多巴胺抑制,所以任何能減少多巴胺的藥物都可能使PRL 升高。如多巴胺受體阻滯劑(抗精神病藥) :氯丙嗪、氟哌啶醇

8、、奮乃靜 ;鎮(zhèn)吐及胃動力調(diào)節(jié)劑：多潘立酮（嗎丁啉） 、滅吐靈（胃復安） ;降壓藥:利血平;抗抑郁劑：氟西汀、丙咪嗪 ;H2 拮抗劑：雷尼替丁、西咪替丁 。,胸壁刺激 胸壁創(chuàng)傷或胸廓帶狀皰疹因神經(jīng)原性通過自主神經(jīng)系統(tǒng)使多巴胺水平降低,升高PRL 。 下丘腦原因 原發(fā)性甲狀腺功能減退及腎上腺功能減退均可使下丘腦分泌TRH(促甲狀腺激素釋放激素) 增加而刺激PRL 升高。,鑒別診斷（病例個案） 泌乳不閉經(jīng) 女性，28歲。 產(chǎn)后3年，持續(xù)觸發(fā)性泌乳，月經(jīng)完全正常。 化驗：PRL 17ug/l 檢查：垂體MRI 無腫瘤直接和間接征象。 診斷和處理？,治療垂體PRL腺瘤的治療應(yīng)遵循如下原則: 使PRL分泌

9、達到正常水平；保留或恢復垂體的正常功能；縮減腫瘤體積；消除或緩解顱內(nèi)壓迫癥狀。,治療選擇,藥物治療 手術(shù)治療 放射治療,內(nèi)科治療 多巴胺受體激動劑是目前首選的治療藥物。 多巴胺受體激動劑能抑制PRL基因的表達和PRL細胞的代謝,導致PRL的合成和釋放下降,并使瘤體縮小。,溴隱亭 溴隱亭是一種麥角衍生物,它能與正?；蛘呦倭龅腜RL細胞結(jié)合并刺激其D2 型受體。 溴隱亭的用量一般可從每晚0. 625 mg 開始,一周后早晨加1. 25 mg ,之后每周約增加1. 25 mg 至總量達2. 515 mg/ d。 溴隱亭最常見的副作用是惡心、嘔吐,另外還有頭痛、眩暈、疲勞及體位性低血壓等。,溴隱亭能使

10、70 %90 %的患者血PRL水平和月經(jīng)恢復正常。 在男性患者中的治療取得了相似的結(jié)果。溴隱亭治療后，腫瘤體積會逐漸縮小，尤其是侵襲性巨大PRL瘤，治療效果更為理想，數(shù)日后患者的視野受損情況就會有明顯改善。 大約有5%的患者對溴隱亭不能耐受,大約10%的患者存在溴隱亭抵抗。,侵襲性巨大PRL瘤病例舉例,吳哲褒，等.中華神經(jīng)外科雜志，2005，24：131-137.,病例1 宋*，男性，26歲. 主訴：性功能減退、不育1年余。 查體：陰莖牽長11 cm，右側(cè)睪丸容量12 ml， 左側(cè)睪丸容量14 ml，質(zhì)軟。 化驗：性腺五項：PRL200 ug/L。,垂體MRI： 蝶鞍及斜坡見大小約3045mm

11、等T2、等T1異常信號，增強掃描病灶明顯均勻強化，可見向上突入鞍上池，雙側(cè)海綿竇受累，包繞頸內(nèi)動脈海綿竇段。 影像診斷：侵襲性垂體瘤可能性大，雙側(cè)海綿竇受累。,溴隱亭抑制試驗,？,溴隱亭2.5mg 1/晚-2.5mg 3次/日,治療3月PRL200ug/l,治療2年P(guān)RL 179 ug/l,治療后,治療前,LUCKY,病例2 司*，男，31歲， 主訴：頭痛、視力下降近年。 化驗：PRL200ug/l。,MRI:鞍區(qū)占位，均勻強化，累積海綿竇，包繞雙側(cè)頸內(nèi)動脈。,術(shù)后復查,術(shù)后應(yīng)用溴隱亭2.5mg 3次/日治療3個月后復查 UNLUKY,卡麥角林 卡麥角林也是麥角衍生物,是一種選擇性的長效多巴胺

12、D2 型受體激動藥。 其半衰期約65 h ,每周只要給藥12 次?？溄橇制鹗紕┝繛?. 25 mg ,2 次/ 周。 卡麥角林的副作用較少,以頭疼最為常見,亦有惡心、眩暈、嗜睡及體位性低血壓等。,多巴胺受體激動劑治療最大的缺點是理論上要求患者終身服藥。 當血PRL水平維持正常達2 年或者PRL瘤的體積縮小50%以上,多巴胺受體激動劑的用量宜逐漸減少。 經(jīng)過2 年不間斷的治療,即使很小的劑量也能很好地控制PRL瘤患者血PRL水平和腫瘤的生長。,藥物與妊娠大約80%的女性PRL瘤患者經(jīng)過多巴胺受體激動劑治療后可懷孕。作為一般性原則,胎兒應(yīng)盡可能少地暴露于藥物。因此一旦出現(xiàn)23 次月經(jīng)就應(yīng)避孕以使

13、月經(jīng)周期建立,從而使女性知道何時停經(jīng)。,如果懷孕前PRL瘤直徑10 mm,因腫瘤增大的可能性很小,可停止使用多巴胺受體激動劑。如果懷孕前PRL瘤直徑10 mm,則應(yīng)選用多巴胺受體激動劑治療?！颁咫[亭嬰兒”：智能和發(fā)育正常。,國外循證醫(yī)學研究： 一個有2437名女性參加的多中心研究,探討了部分或全程孕期使用溴隱亭的安全性,并對母親孕期服用溴隱亭的胎兒到9歲兒童進行觀察,已經(jīng)證實溴隱亭在孕期使用安全。 溴隱亭可降低母親和胎兒的血催乳素水平,但自發(fā)流產(chǎn)、先天畸形、多胎妊娠等并未增加。,喬* ，女，40歲。門診號B198960 1989年（21歲）因不孕就診，化驗PRL升高，MRI示垂體微腺瘤，服用溴

14、隱亭后懷孕，懷孕后停藥，正常分娩。 目前兒子18歲，已經(jīng)上大學。后間斷服藥。 2008年復診，再次出現(xiàn)閉經(jīng)泌乳，服藥后好轉(zhuǎn)，復查PRL108ug/l。溴隱亭1.25mg 1次/晚。,經(jīng)蝶竇垂體瘤切除術(shù)治療效果：微小PRL瘤術(shù)后觀察5 年治愈率達到91 %。因此對于微小PRL瘤特別是血PRL 200g/ L 的患者手術(shù)治療是較理想的。手術(shù)治療對于巨大PRL瘤的治愈率很低,有報道僅為四分之一。,適應(yīng)癥：多巴胺受體激動劑不能耐受或者存在抵抗； 不愿長期接受藥物治療者。 并發(fā)癥：主要是垂體前葉功能減退、腦脊液鼻漏、暫時性和永久性尿崩癥等等。,刀治療立體定向放射治療用于常規(guī)手術(shù)治療禁忌和藥物治療失敗患者

15、。治療PRL瘤安全、有效,能使患者的血PRL水平下降及瘤體縮小。治療后2 年有87 %的患者血PRL水平恢復正常。刀作為新的治療措施, 具有安全、有效、微創(chuàng)、痛苦少等優(yōu)越性, 能較好地改善癥狀、控制腫瘤生長及血漿PRL 水平。可用于藥物治療無效、術(shù)后殘留、患者拒絕其它治方案及復發(fā)的部分PRL腺瘤患者。,刀治療存在一定的風險, 主要在于對腫瘤較大的病例, 因邊緣鄰近視神經(jīng)視交叉, 可能導致視神經(jīng)放射損傷, 其次是因個體差異, 個別患者正常垂體組織對放射敏感, 可能導致垂體功能低下。 對侵襲性PRL瘤, 首選刀治療療效不夠理想, 因腫瘤太大, 鄰近視神經(jīng)、視交叉, 照射劑量不足, 不能有效控制腫瘤生長、降低血漿PRL 水平及改善癥狀, 且有部分患者照射以后視力下降。,治療原則和選擇,提倡個性化治療原則: 微腺瘤 治療方案選擇首選溴隱停長期控制, 如果溴隱停治療1 3 個月癥狀仍無明顯改善, 腫瘤沒有明顯縮小, 或不能耐受藥物副作用, 改行經(jīng)蝶顯微手術(shù)或刀治療。大腺瘤（非侵襲性）治療方案選擇首選經(jīng)蝶手術(shù)治療, 術(shù)后有腫瘤殘余或復發(fā)者輔以溴隱停長期控制或/和刀治療。侵襲性腺瘤治療方案選擇首選溴隱停治療，慎行手術(shù)。刀治療作為新的治療措施已經(jīng)顯示出獨特的優(yōu)勢, 在指征選擇恰當?shù)牟±? 能有效地控制腫瘤生長、血漿PRL 水平及明顯改善