糖皮質(zhì)激素.ppt

1、復(fù) 習(xí),抗消化性潰瘍藥的分類及代表藥 硫酸鎂的主要用途,第35章 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物,目的、要求,1.掌握糖皮質(zhì)激素的作用、用途、不良反應(yīng)及禁忌癥。 2.了解糖皮質(zhì)激素的分類、體內(nèi)過程、用法,概述,腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocortical hormones): 是腎上腺皮質(zhì)所分泌的激素的總稱，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上均屬甾體類（類固醇）化合物,腎上腺皮質(zhì)激素的生理來源,球狀帶15%: 鹽皮質(zhì)激素: 醛固酮 mineralocorticoids： aldosterone,束狀帶78%: 糖皮質(zhì)激素: 氫化可的松、 可的松 g1ucocorticoids hydrocortisone cortisone

2、,網(wǎng)狀帶7%: 性激素 sex hormones,髓質(zhì): 釋放腎上腺素,基本結(jié)構(gòu)：甾核 必需基團： C3 酮基； C 45 雙鍵； C20羰基； C21 羥基,1.糖皮質(zhì)激素C17上有-OH，C11上有=O或-OH，對糖代謝強，對水鹽代謝弱，顯著抗炎作用 2.鹽皮質(zhì)激素C17上無-OH，C11上無=O或有O與C18相聯(lián)，對水鹽代謝強 3.糖皮質(zhì)激素C1-2為雙鍵抗炎作用增強、水鹽代謝作用減弱,結(jié)構(gòu)特點,腎上腺皮質(zhì)激素,第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素,藥理作用廣泛而復(fù)雜 在生理劑量下主要影響物質(zhì)代謝過程，如糖代謝、蛋白質(zhì)代謝、脂肪代謝、核酸代謝和水、電解質(zhì)代謝等。 超生理劑量的糖皮質(zhì)激素有抗炎、免疫抑制和抗

3、休克等重要的藥理作用，但超生理劑量糖皮質(zhì)激素會對機體造成許多不良反應(yīng)，這是由于糖皮質(zhì)激素對機體物質(zhì)代謝的影響造成的。,體內(nèi)過程,吸收：口服大多易吸收，注射則與制劑的水溶性有關(guān) 分布：天然品約90%與血漿蛋白結(jié)合，游離型占10%；合成品與CBG結(jié)合較少（70），故游離型較多，作用較強。 激活：可的松潑尼松需在肝，加氫還原成氫化可的松、潑尼松龍才有活性。 消除：主經(jīng)肝代謝，僅少量以原形經(jīng)腎排泄。 分類：表1,常用糖皮質(zhì)激素的分類及比較,分類 藥 物,水鹽代謝 （比值）,抗炎作用 （比值）,等效量 （mg),T12 （mim),維持時間 （h）,短效,氫化可的松 可 的 松,中效,潑尼松龍 潑 尼

4、松 去 炎 松,長效,地塞米松 倍他米松,外用,氟氫可的松 膚 氫 松,1.0 1.0 1.0 20 90 8 12 0.8 0.8 0.8 25 30 812,糖代謝 (比值),0.3 4.0 4.0 5 200 1236 0.3 3.5 3.5 5 200 1236 0.1 5 5 4 200 1236,0 20 30 0.75 300 3672 0 11 2535 0.6 300 3672,150 10 15,一.對物質(zhì)代謝的影響： 1）糖代謝：血糖，肌糖元、肝糖元。 2）蛋白質(zhì)代謝：促進分解，抑制合成負氮平衡 3）脂肪代謝：促進分解，抑制合成，使重新分布,【藥理作用】,脂肪重新分布，形

5、成向心性肥胖,4）核酸代謝 5）水電解質(zhì)代謝： a . 保Na、保水、排K水鈉潴留、低血鉀 b. 促Ca2+排泄：骨質(zhì)脫Ca2+、尿Ca2+ 二、允許作用：無直接作用，但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造條件,三.抗炎作用：強大（最主要、最重要） 特點： 1.抑制各種原因引起的炎癥反應(yīng) 2.對炎癥反應(yīng)的各個階段均有抑制作用 3.抗炎不抗菌 4.抗炎作用的雙重性 注意：降低機體的防御功能，可致感染擴散、 阻礙創(chuàng)口愈合,抗炎作用機制,基因機制(慢效應(yīng)機制)： GCs可與靶細胞胞漿中的GR結(jié)合，形成GCs-GR，并進入胞核，調(diào)節(jié)靶細胞的基因轉(zhuǎn)錄，從而發(fā)揮各種作用。此作用有潛伏期。,2.非基因機制(快效應(yīng)機制)

6、： 現(xiàn)已證明細胞膜上還有細胞膜激素受體，糖皮質(zhì)激素的快速非基因效應(yīng)與細胞膜激素受體密切相關(guān)。目前這一受體的主要結(jié)構(gòu)已清楚，并已被克隆。,抗炎作用環(huán)節(jié) 1.抑制磷脂酶A2的生成，抑制炎性介質(zhì)的合成與釋放 2.誘導(dǎo)ACE，促緩激肽降解 3.抑制NO合酶和環(huán)氧酶2的表達 4.抑制細胞因子產(chǎn)生與釋放,四、抗免疫作用 能抑制各型免疫反應(yīng)， 減輕免疫損傷。 機理： 1.抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理 2.干擾淋巴細胞的識別及阻斷免疫活性細胞的增殖 3.促進致敏淋巴細胞解體，使淋巴細胞移行至血管外 4.干擾體液免疫，使?jié){細胞生成抗體減少 5.消除免疫反應(yīng)所致的炎癥反應(yīng),特點： 1.無特異性，對正常、異常免疫

7、均抑制（降低機體抵抗力，易繼發(fā)感染）； 2.對免疫全過程均抑制（小劑量主要抑制細胞免疫，大劑量也抑制體液免疫）； 3.不改變個體免疫體質(zhì)（對自身免疫性疾病，停藥易復(fù)發(fā)）,1)穩(wěn)定溶酶體膜，阻止或減少蛋白水解酶的釋放，減少心肌抑制因子的形成。 2)降低血管對某些血管活性物質(zhì)的敏感性，使微循環(huán)的血流動力學(xué)恢復(fù)正常； 3)增強心肌收縮力、增加心排出量、擴張痙攣血管、增加腎血流量； 4)提高機體對內(nèi)毒素的耐受力，不中和內(nèi)毒素，也不能對抗外毒素及其它毒物。,五、抗休克作用：,特點：各種嚴重休克，特別是感染中毒性休克,超大劑量,六、其他作用,1)退熱作用 嚴重的中毒性感染 降低體溫調(diào)節(jié)中樞對體內(nèi)致熱原的敏

8、感性 穩(wěn)定溶酶體膜，減少內(nèi)源性致熱源釋放 2)血液與造血系統(tǒng) 刺激骨髓造血血中RBC、HB 、中性粒細胞 ， 血小板、纖維蛋白原，凝血時間縮短 淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、單核細胞，淋巴組織萎縮,3)中樞神經(jīng)系統(tǒng) 提高中樞的興奮性，致欣快、激動、失眠、偶致精神失常、癲癇發(fā)作、兒童驚厥 4)骨骼 骨質(zhì)疏松,抑制成骨細胞活力減少骨中膠原蛋白合成,骨質(zhì)疏松是應(yīng)用糖皮質(zhì)激素必須 停藥的重要指征之一。,5） 對胃腸道的作用 可增加胃酸及胃蛋白酶的分泌，增強食欲，促進消化。 由于對蛋白質(zhì)代謝的影響，胃黏液分泌減少，上皮細胞更換率減低，使胃黏膜自我保護與修復(fù)能力削弱。 長期應(yīng)用有誘發(fā)或加重潰瘍形成

9、的危險。,1. 替代療法：小劑量 急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥 腦垂體前葉功能減退 腎上腺次全切除術(shù)后 多用氫可重者加鹽皮質(zhì)激素。若遇機體應(yīng)激應(yīng)相應(yīng)加量。,【臨床應(yīng)用】,2.嚴重感染或炎癥 A.嚴重急性感染 有效的抗菌藥物+皮質(zhì)激素、大劑量短期治療 病毒性感染不用,皮質(zhì)激素的應(yīng)用原則必須限于嚴重感染、癥狀兇險、組織破壞嚴重，并伴有中毒或休克癥狀嚴重的急性感染的危重患者。,大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素常可迅速緩解癥狀，減輕炎癥，保護心和腦等重要器官，減少組織 損害，從而幫助患者渡過危險期。,但當(dāng)嚴重病毒感染(如嚴重的非典型肺炎、病毒性肝炎、流行性腮腺炎和乙型腦炎)所致病變和癥狀已對機體構(gòu)成嚴重威脅時，須

10、用糖皮質(zhì)激素迅速控制癥狀，防止或減輕并發(fā)癥和后遺癥；,B. 對病毒性感染一般不主張應(yīng)用糖皮質(zhì)激素.,C.對某些重要臟器或要害部位的炎癥，感染雖不嚴重，但為了避免組織粘連或瘢痕形成，也可考慮早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，以減輕癥狀及防止后遺癥的發(fā)生。,3.自身免疫性疾病、器官移植排斥及過敏性疾病 A.自身免疫性疾病 多發(fā)性皮肌炎 首選 不單用，采用綜合隔日療法，從小劑量開始 B.過敏性疾病 主要用腎上腺素受體激動藥和抗組胺藥，GCs輔助治療 C.器官移植排斥反應(yīng) 與環(huán)胞素等免疫抑制劑合用,4.抗休克治療 感染中毒性休克 首選 在有效的抗菌藥物治療前提下，及早、短時間突擊使用大劑量 過敏性休克 與首選藥,與

11、腎上腺素合用 低血容量性休克 補液補電解質(zhì)，合用超大劑量,6.腎臟疾病,對慢性腎炎（腎病型）及腎病綜合征有較好的 療效。首選藥物,支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾患的急性加重。,5.呼吸系統(tǒng)疾病,8.血液病,對急性淋巴細胞性白血病，尤其是兒童急性淋巴細胞性白血病，有較好的療效； 對再生障礙性貧血、粒細胞缺乏癥和血小板減少癥也有效,心血管系統(tǒng)疾病的急癥如嚴重心肌梗死、完全性房室傳導(dǎo)阻滯、頑固的心力衰竭、重癥中毒性心肌炎、急性非特異性心包炎等,7.心血管系統(tǒng)疾病,10.眼科疾病,局部用于眼前部的炎癥如結(jié)膜炎、角膜炎和虹膜炎，能迅速奏效 對于眼后部炎癥如脈絡(luò)膜炎、視網(wǎng)膜炎則需全身或球后給藥 ，伴潰瘍者禁用

12、。,9.皮膚病,對接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢和牛皮癬等有效。 宜用氫化可的松、潑尼松龍或氟輕松,【不良反應(yīng)】,1.長期大劑量應(yīng)用引起的不良反應(yīng) （1）類腎上腺皮質(zhì)功能亢進綜合征 脂類代謝和水鹽代謝紊亂所致,二方面： 長期、大劑量引起 停藥引起,向心性肥胖 負氮平衡 高血糖、血脂、血壓 低血鉀、水腫等,（2）誘發(fā)或加重感染 免疫抑制作用，且無抗菌作用,（3）消化系統(tǒng)并發(fā)癥 刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，減弱胃粘膜的保護作用,由于用糖皮質(zhì)激素時患者往往自我感覺良好，掩 蓋感染發(fā)展的癥狀，應(yīng)用過程中必須提高警惕，必 要時需與有效的抗菌藥合用，特別注意對潛在結(jié)核 病灶的防治。,（4）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥 水鈉潴

13、留，高血脂引起高血壓和動脈粥樣硬化 （5）骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩、抑制生長發(fā)育等 促蛋白質(zhì)分解，抑合成；抑制成骨細胞活性，增加鈣磷排泄 發(fā)生骨質(zhì)疏松癥則必須停藥。為防治骨質(zhì)疏松宜補充維生素D（vitamin D），鈣鹽和蛋白同化激素等。,Glucocorticoid可引起多種形式的行為異常。如欣快現(xiàn)象?？裳谏w某些疾病的癥狀而貽誤診斷。又如神經(jīng)過敏、激動、失眠、情感改變或甚至出現(xiàn)明顯的精神病癥狀。某些患者還有自殺傾向。此外，glucocorticoid也可能誘發(fā)癲癇發(fā)作。,(6)神經(jīng)精神異常,Glucocorticoid能誘發(fā)白內(nèi)障，全身或局部給藥均可發(fā)生。 Glucocorticoi

14、d還能使眼內(nèi)壓升高，誘發(fā)青光眼或使青光眼惡化，全身或局部給藥均可發(fā)生。,(7)白內(nèi)障和青光眼,2.停藥反應(yīng),（1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全 病因、表現(xiàn)、機制、預(yù)防,不良反應(yīng),（2）反跳現(xiàn)象,機制：長期大劑量使用GS反饋性地抑制垂體腎上腺皮質(zhì)軸致腎上腺皮質(zhì)萎縮所致。,對激素依賴 病情未完全控制,原病復(fù)發(fā)或惡化,停藥 減量過快,表現(xiàn)：惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克 防治：緩慢停藥，連續(xù)應(yīng)用ACTH7天,輕度： 皮膚變薄 肌肉萎縮 痤瘡 浮腫 低血鉀 高血壓 精神癥狀,重度： 易于感染 骨質(zhì)疏松 糖尿病 消化性潰瘍 動脈粥樣硬化 停藥反應(yīng),糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)：,3.禁忌證,(1) 腎上腺皮質(zhì)功能亢進

15、癥； (2) 當(dāng)感染缺乏有效對因治療藥物時； （麻疹、水痘、真菌感染) (3) 病毒感染；如單胞角膜炎、角膜潰瘍 (4) 活動性消化性潰瘍； (5) 新近做過胃腸吻合術(shù)、骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期； (6) 中度以上糖尿?。?(7) 嚴重高血壓； (8) 妊娠初期和產(chǎn)褥期。,1.大劑量沖擊療法（可驟停） 用于嚴重中毒性休克及各種休克 氫化可的松靜滴，首劑200-300mg，療程3-5d 2.一般劑量長期療法 結(jié)締組織病、腎病綜合征和頑固性支氣管哮喘 中效潑尼松口服，顯效后逐漸減量直至最小維持量，療程612個月（不可驟停）,用法與療程,3.小劑量替代療法 （終生用藥） 垂體前葉功能減退、腎上腺皮質(zhì)次全切除

16、術(shù)后及原發(fā)性、繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全 一般維持量，可的松10-20mg/d 4.隔日療法 慢性病,糖皮質(zhì)激素分泌的晝夜節(jié)律,中午 4 8,半夜 4 8 中午 4,24 20 15 10 5 0,睡眠,24小時,下丘腦垂體前葉腎上腺皮質(zhì)調(diào)節(jié)系統(tǒng)示意圖,下丘腦,腺垂體,腎上腺,CRF,ACTH,+,外源性 ACTH,+,短負反饋,糖皮質(zhì)激素,外源性糖皮質(zhì)激素,外周作用 （代謝抗炎免疫抑制）,+,+,鹽皮質(zhì)激素,外周作用 （水、鹽代謝）,外源性鹽皮質(zhì)激素,+,+,+,+,腎素血管 緊張素系統(tǒng),+,第二節(jié) 鹽皮質(zhì)激素類藥,醛固酮（metyrapone）,第三節(jié) 促皮質(zhì)類藥,促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）,小 結(jié),糖皮質(zhì)激素具有廣泛的作用