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文檔簡介
1、復(fù) 習(xí),抗消化性潰瘍藥的分類及代表藥 硫酸鎂的主要用途,第35章 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物,目的、要求,1.掌握糖皮質(zhì)激素的作用、用途、不良反應(yīng)及禁忌癥。 2.了解糖皮質(zhì)激素的分類、體內(nèi)過程、用法,概述,腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocortical hormones): 是腎上腺皮質(zhì)所分泌的激素的總稱,在化學(xué)結(jié)構(gòu)上均屬甾體類(類固醇)化合物,腎上腺皮質(zhì)激素的生理來源,球狀帶15%: 鹽皮質(zhì)激素: 醛固酮 mineralocorticoids: aldosterone,束狀帶78%: 糖皮質(zhì)激素: 氫化可的松、 可的松 g1ucocorticoids hydrocortisone cortisone
2、,網(wǎng)狀帶7%: 性激素 sex hormones,髓質(zhì): 釋放腎上腺素,基本結(jié)構(gòu):甾核 必需基團: C3 酮基; C 45 雙鍵; C20羰基; C21 羥基,1.糖皮質(zhì)激素C17上有-OH,C11上有=O或-OH,對糖代謝強,對水鹽代謝弱,顯著抗炎作用 2.鹽皮質(zhì)激素C17上無-OH,C11上無=O或有O與C18相聯(lián),對水鹽代謝強 3.糖皮質(zhì)激素C1-2為雙鍵抗炎作用增強、水鹽代謝作用減弱,結(jié)構(gòu)特點,腎上腺皮質(zhì)激素,第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素,藥理作用廣泛而復(fù)雜 在生理劑量下主要影響物質(zhì)代謝過程,如糖代謝、蛋白質(zhì)代謝、脂肪代謝、核酸代謝和水、電解質(zhì)代謝等。 超生理劑量的糖皮質(zhì)激素有抗炎、免疫抑制和抗
3、休克等重要的藥理作用,但超生理劑量糖皮質(zhì)激素會對機體造成許多不良反應(yīng),這是由于糖皮質(zhì)激素對機體物質(zhì)代謝的影響造成的。,體內(nèi)過程,吸收:口服大多易吸收,注射則與制劑的水溶性有關(guān) 分布:天然品約90%與血漿蛋白結(jié)合,游離型占10%;合成品與CBG結(jié)合較少(70),故游離型較多,作用較強。 激活:可的松潑尼松需在肝,加氫還原成氫化可的松、潑尼松龍才有活性。 消除:主經(jīng)肝代謝,僅少量以原形經(jīng)腎排泄。 分類:表1,常用糖皮質(zhì)激素的分類及比較,分類 藥 物,水鹽代謝 (比值),抗炎作用 (比值),等效量 (mg),T12 (mim),維持時間 (h),短效,氫化可的松 可 的 松,中效,潑尼松龍 潑 尼
4、松 去 炎 松,長效,地塞米松 倍他米松,外用,氟氫可的松 膚 氫 松,1.0 1.0 1.0 20 90 8 12 0.8 0.8 0.8 25 30 812,糖代謝 (比值),0.3 4.0 4.0 5 200 1236 0.3 3.5 3.5 5 200 1236 0.1 5 5 4 200 1236,0 20 30 0.75 300 3672 0 11 2535 0.6 300 3672,150 10 15,一.對物質(zhì)代謝的影響: 1)糖代謝:血糖,肌糖元、肝糖元。 2)蛋白質(zhì)代謝:促進分解,抑制合成負氮平衡 3)脂肪代謝:促進分解,抑制合成,使重新分布,【藥理作用】,脂肪重新分布,形
5、成向心性肥胖,4)核酸代謝 5)水電解質(zhì)代謝: a . 保Na、保水、排K水鈉潴留、低血鉀 b. 促Ca2+排泄:骨質(zhì)脫Ca2+、尿Ca2+ 二、允許作用:無直接作用,但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造條件,三.抗炎作用:強大(最主要、最重要) 特點: 1.抑制各種原因引起的炎癥反應(yīng) 2.對炎癥反應(yīng)的各個階段均有抑制作用 3.抗炎不抗菌 4.抗炎作用的雙重性 注意:降低機體的防御功能,可致感染擴散、 阻礙創(chuàng)口愈合,抗炎作用機制,基因機制(慢效應(yīng)機制): GCs可與靶細胞胞漿中的GR結(jié)合,形成GCs-GR,并進入胞核,調(diào)節(jié)靶細胞的基因轉(zhuǎn)錄,從而發(fā)揮各種作用。此作用有潛伏期。,2.非基因機制(快效應(yīng)機制)
6、: 現(xiàn)已證明細胞膜上還有細胞膜激素受體,糖皮質(zhì)激素的快速非基因效應(yīng)與細胞膜激素受體密切相關(guān)。目前這一受體的主要結(jié)構(gòu)已清楚,并已被克隆。,抗炎作用環(huán)節(jié) 1.抑制磷脂酶A2的生成,抑制炎性介質(zhì)的合成與釋放 2.誘導(dǎo)ACE,促緩激肽降解 3.抑制NO合酶和環(huán)氧酶2的表達 4.抑制細胞因子產(chǎn)生與釋放,四、抗免疫作用 能抑制各型免疫反應(yīng), 減輕免疫損傷。 機理: 1.抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理 2.干擾淋巴細胞的識別及阻斷免疫活性細胞的增殖 3.促進致敏淋巴細胞解體,使淋巴細胞移行至血管外 4.干擾體液免疫,使?jié){細胞生成抗體減少 5.消除免疫反應(yīng)所致的炎癥反應(yīng),特點: 1.無特異性,對正常、異常免疫
7、均抑制(降低機體抵抗力,易繼發(fā)感染); 2.對免疫全過程均抑制(小劑量主要抑制細胞免疫,大劑量也抑制體液免疫); 3.不改變個體免疫體質(zhì)(對自身免疫性疾病,停藥易復(fù)發(fā)),1)穩(wěn)定溶酶體膜,阻止或減少蛋白水解酶的釋放,減少心肌抑制因子的形成。 2)降低血管對某些血管活性物質(zhì)的敏感性,使微循環(huán)的血流動力學(xué)恢復(fù)正常; 3)增強心肌收縮力、增加心排出量、擴張痙攣血管、增加腎血流量; 4)提高機體對內(nèi)毒素的耐受力,不中和內(nèi)毒素,也不能對抗外毒素及其它毒物。,五、抗休克作用:,特點:各種嚴重休克,特別是感染中毒性休克,超大劑量,六、其他作用,1)退熱作用 嚴重的中毒性感染 降低體溫調(diào)節(jié)中樞對體內(nèi)致熱原的敏
8、感性 穩(wěn)定溶酶體膜,減少內(nèi)源性致熱源釋放 2)血液與造血系統(tǒng) 刺激骨髓造血血中RBC、HB 、中性粒細胞 , 血小板、纖維蛋白原,凝血時間縮短 淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、單核細胞,淋巴組織萎縮,3)中樞神經(jīng)系統(tǒng) 提高中樞的興奮性,致欣快、激動、失眠、偶致精神失常、癲癇發(fā)作、兒童驚厥 4)骨骼 骨質(zhì)疏松,抑制成骨細胞活力減少骨中膠原蛋白合成,骨質(zhì)疏松是應(yīng)用糖皮質(zhì)激素必須 停藥的重要指征之一。,5) 對胃腸道的作用 可增加胃酸及胃蛋白酶的分泌,增強食欲,促進消化。 由于對蛋白質(zhì)代謝的影響,胃黏液分泌減少,上皮細胞更換率減低,使胃黏膜自我保護與修復(fù)能力削弱。 長期應(yīng)用有誘發(fā)或加重潰瘍形成
9、的危險。,1. 替代療法:小劑量 急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥 腦垂體前葉功能減退 腎上腺次全切除術(shù)后 多用氫可重者加鹽皮質(zhì)激素。若遇機體應(yīng)激應(yīng)相應(yīng)加量。,【臨床應(yīng)用】,2.嚴重感染或炎癥 A.嚴重急性感染 有效的抗菌藥物+皮質(zhì)激素、大劑量短期治療 病毒性感染不用,皮質(zhì)激素的應(yīng)用原則必須限于嚴重感染、癥狀兇險、組織破壞嚴重,并伴有中毒或休克癥狀嚴重的急性感染的危重患者。,大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素常可迅速緩解癥狀,減輕炎癥,保護心和腦等重要器官,減少組織 損害,從而幫助患者渡過危險期。,但當(dāng)嚴重病毒感染(如嚴重的非典型肺炎、病毒性肝炎、流行性腮腺炎和乙型腦炎)所致病變和癥狀已對機體構(gòu)成嚴重威脅時,須
10、用糖皮質(zhì)激素迅速控制癥狀,防止或減輕并發(fā)癥和后遺癥;,B. 對病毒性感染一般不主張應(yīng)用糖皮質(zhì)激素.,C.對某些重要臟器或要害部位的炎癥,感染雖不嚴重,但為了避免組織粘連或瘢痕形成,也可考慮早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素,以減輕癥狀及防止后遺癥的發(fā)生。,3.自身免疫性疾病、器官移植排斥及過敏性疾病 A.自身免疫性疾病 多發(fā)性皮肌炎 首選 不單用,采用綜合隔日療法,從小劑量開始 B.過敏性疾病 主要用腎上腺素受體激動藥和抗組胺藥,GCs輔助治療 C.器官移植排斥反應(yīng) 與環(huán)胞素等免疫抑制劑合用,4.抗休克治療 感染中毒性休克 首選 在有效的抗菌藥物治療前提下,及早、短時間突擊使用大劑量 過敏性休克 與首選藥,與
11、腎上腺素合用 低血容量性休克 補液補電解質(zhì),合用超大劑量,6.腎臟疾病,對慢性腎炎(腎病型)及腎病綜合征有較好的 療效。首選藥物,支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾患的急性加重。,5.呼吸系統(tǒng)疾病,8.血液病,對急性淋巴細胞性白血病,尤其是兒童急性淋巴細胞性白血病,有較好的療效; 對再生障礙性貧血、粒細胞缺乏癥和血小板減少癥也有效,心血管系統(tǒng)疾病的急癥如嚴重心肌梗死、完全性房室傳導(dǎo)阻滯、頑固的心力衰竭、重癥中毒性心肌炎、急性非特異性心包炎等,7.心血管系統(tǒng)疾病,10.眼科疾病,局部用于眼前部的炎癥如結(jié)膜炎、角膜炎和虹膜炎,能迅速奏效 對于眼后部炎癥如脈絡(luò)膜炎、視網(wǎng)膜炎則需全身或球后給藥 ,伴潰瘍者禁用
12、。,9.皮膚病,對接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢和牛皮癬等有效。 宜用氫化可的松、潑尼松龍或氟輕松,【不良反應(yīng)】,1.長期大劑量應(yīng)用引起的不良反應(yīng) (1)類腎上腺皮質(zhì)功能亢進綜合征 脂類代謝和水鹽代謝紊亂所致,二方面: 長期、大劑量引起 停藥引起,向心性肥胖 負氮平衡 高血糖、血脂、血壓 低血鉀、水腫等,(2)誘發(fā)或加重感染 免疫抑制作用,且無抗菌作用,(3)消化系統(tǒng)并發(fā)癥 刺激胃酸、胃蛋白酶分泌,減弱胃粘膜的保護作用,由于用糖皮質(zhì)激素時患者往往自我感覺良好,掩 蓋感染發(fā)展的癥狀,應(yīng)用過程中必須提高警惕,必 要時需與有效的抗菌藥合用,特別注意對潛在結(jié)核 病灶的防治。,(4)心血管系統(tǒng)并發(fā)癥 水鈉潴
13、留,高血脂引起高血壓和動脈粥樣硬化 (5)骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩、抑制生長發(fā)育等 促蛋白質(zhì)分解,抑合成;抑制成骨細胞活性,增加鈣磷排泄 發(fā)生骨質(zhì)疏松癥則必須停藥。為防治骨質(zhì)疏松宜補充維生素D(vitamin D),鈣鹽和蛋白同化激素等。,Glucocorticoid可引起多種形式的行為異常。如欣快現(xiàn)象??裳谏w某些疾病的癥狀而貽誤診斷。又如神經(jīng)過敏、激動、失眠、情感改變或甚至出現(xiàn)明顯的精神病癥狀。某些患者還有自殺傾向。此外,glucocorticoid也可能誘發(fā)癲癇發(fā)作。,(6)神經(jīng)精神異常,Glucocorticoid能誘發(fā)白內(nèi)障,全身或局部給藥均可發(fā)生。 Glucocorticoi
14、d還能使眼內(nèi)壓升高,誘發(fā)青光眼或使青光眼惡化,全身或局部給藥均可發(fā)生。,(7)白內(nèi)障和青光眼,2.停藥反應(yīng),(1)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全 病因、表現(xiàn)、機制、預(yù)防,不良反應(yīng),(2)反跳現(xiàn)象,機制:長期大劑量使用GS反饋性地抑制垂體腎上腺皮質(zhì)軸致腎上腺皮質(zhì)萎縮所致。,對激素依賴 病情未完全控制,原病復(fù)發(fā)或惡化,停藥 減量過快,表現(xiàn):惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克 防治:緩慢停藥,連續(xù)應(yīng)用ACTH7天,輕度: 皮膚變薄 肌肉萎縮 痤瘡 浮腫 低血鉀 高血壓 精神癥狀,重度: 易于感染 骨質(zhì)疏松 糖尿病 消化性潰瘍 動脈粥樣硬化 停藥反應(yīng),糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng):,3.禁忌證,(1) 腎上腺皮質(zhì)功能亢進
15、癥; (2) 當(dāng)感染缺乏有效對因治療藥物時; (麻疹、水痘、真菌感染) (3) 病毒感染;如單胞角膜炎、角膜潰瘍 (4) 活動性消化性潰瘍; (5) 新近做過胃腸吻合術(shù)、骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期; (6) 中度以上糖尿?。?(7) 嚴重高血壓; (8) 妊娠初期和產(chǎn)褥期。,1.大劑量沖擊療法(可驟停) 用于嚴重中毒性休克及各種休克 氫化可的松靜滴,首劑200-300mg,療程3-5d 2.一般劑量長期療法 結(jié)締組織病、腎病綜合征和頑固性支氣管哮喘 中效潑尼松口服,顯效后逐漸減量直至最小維持量,療程612個月(不可驟停),用法與療程,3.小劑量替代療法 (終生用藥) 垂體前葉功能減退、腎上腺皮質(zhì)次全切除
16、術(shù)后及原發(fā)性、繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全 一般維持量,可的松10-20mg/d 4.隔日療法 慢性病,糖皮質(zhì)激素分泌的晝夜節(jié)律,中午 4 8,半夜 4 8 中午 4,24 20 15 10 5 0,睡眠,24小時,下丘腦垂體前葉腎上腺皮質(zhì)調(diào)節(jié)系統(tǒng)示意圖,下丘腦,腺垂體,腎上腺,CRF,ACTH,+,外源性 ACTH,+,短負反饋,糖皮質(zhì)激素,外源性糖皮質(zhì)激素,外周作用 (代謝抗炎免疫抑制),+,+,鹽皮質(zhì)激素,外周作用 (水、鹽代謝),外源性鹽皮質(zhì)激素,+,+,+,+,腎素血管 緊張素系統(tǒng),+,第二節(jié) 鹽皮質(zhì)激素類藥,醛固酮(metyrapone),第三節(jié) 促皮質(zhì)類藥,促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH),小 結(jié),糖皮質(zhì)激素具有廣泛的作用
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