地爾硫卓講義.ppt

1、經(jīng)典CCB 地爾硫卓臨床應用新思維,地爾硫卓的發(fā)展沿革及特點 高血壓治療新理念與地爾硫卓的臨床應用 ACS治療新理念與地爾硫卓的臨床應用 地爾硫卓在陣發(fā)性室上速/房顫治療中的地位,內 容 提 要,1968年,1974年,1989年,1996年,NORDIL STUDY,2000年,DILTAZIM 合心爽,心血管疾病治療領域的里程碑 合貝爽,地爾硫卓 實驗室研究,地爾硫卓片劑 日本上市,地爾硫卓 注射劑 日本上市,地爾硫卓 緩釋膠囊 日本上市,北歐地爾硫卓 臨床研究 發(fā)表,地爾硫卓在中國 10年大事記,2000年01月 合貝爽緩釋膠囊中國上市，同年8月第10屆 ESC 會議公布 NORDIL

2、研究結果，The Lancet雜志發(fā)表 2001年03月 NORDIL 研究者來華，中國巡回演講 2002年06月 NORDIL 研究亞組結果發(fā)表，同年10月在長城會上發(fā)布 2005年12月 合貝爽注射劑、合貝爽緩釋膠囊進入中國高血壓指南 2006年11月 合貝爽注射劑在ACC/AHAAMI/ACS治療指南取得IB 推薦 2007年01月 美國ADA指南推薦合貝爽具非壓力依賴的腎臟保護作用 2008年06月 合貝爽 “冠脈搭橋圍術期應用” 中華外科雜志 發(fā)表 2009年10月 中國高血壓指南2009基層版推薦合貝爽緩釋膠囊 2010年08月 ESC公布最新AF指南合貝爽注射劑獲室率控制IA類推

3、薦 2010年12月 中國高血壓指南2010中，合貝爽注射劑、合貝爽緩釋 膠囊再次獲得推薦,5,鈣拮抗劑（CCB）的分類,地爾硫卓作用于電壓依賴性鈣通道，對高頻除極的細胞更加有效，鈣通道開放越頻繁，藥物的阻滯作用就越強，反之則弱 更加有效治療急癥高血壓、冠心病和快速房顫/室上速,對于正常血壓和心率只是略有降低，極少導致心動過緩,地爾硫卓作用于 L型鈣離子通道，1亞單位： Ca+參與血管平滑肌細胞、自律細胞、腺體細胞、血細胞、神經(jīng)細胞突觸釋放遞質等生理活動，各類鈣拮抗劑結構不同，其選擇性不同。 Ref：第七版內科學125(4):1148-54.,心率 ( 次/分 ),65,65-74,75-84

4、,85+,冠心病死亡,心血管死亡,全因死亡,60,50,40,30,20,10,0,n=4530例,Framingham研究,13,高血壓患者死亡率隨心率增快而升高,Okin PM, et al. Eur Heart J. 2010;31(18):2271-9.,89%,存在風險數(shù)量,心率 84,心血管死亡率與HR的關系,1873,心率 84,1187,960,7315,7921,8083,965,7919,931,7768,890,7629,367,3325,心率 84,全因死亡率與HR的關系,1873,心率 84,1187,974,7315,7921,7913,974,7913,941,7

5、759,893,7628,367,3225,月,14,冠心病心血管事件發(fā)生率隨心率增快而升高,Ho JE, et al, Am J Cardiol. 2010 Apr 1;105(7):905-11.,不穩(wěn)定心絞痛：ACC/AHA AMI/ACS指南已接受-受體阻滯劑及硝酸酯類治療仍有缺血癥狀或 -受體阻滯劑禁忌時、痙攣性心絞痛時應用鈣拮抗劑（IB）。 高血壓：中國高血壓指南2010、2013ESH/ESC高血壓治療指南。 室上性心動過速/房顫：心律失常專家共識 2013,最佳適應證,地爾硫卓的發(fā)展沿革及特點 高血壓治療新理念與地爾硫卓的臨床應用 ACS治療新理念與地爾硫卓的臨床應用 地爾硫卓

6、在陣發(fā)性室上速/房顫治療中的地位,內 容 提 要,ESC歐洲高血壓指南,2009ESC指南再評價,2010版中國高血壓防治指南,2012KDIGO：CKD血壓管理指南,2012加拿大指南,ESH/ESC高血壓指南2013 JNC8？,為了優(yōu)化血壓管理，近年來各國指南推陳出新,2011NICE高血壓指南,2013ADA糖尿病指南,聚焦指南更新：什么是新的和重要的？,1,動態(tài)血壓和家庭自測血壓引入到高血壓的診斷中,2,3,優(yōu)化血壓管理的治療策略：全面心血管風險管理 （高質量達標+綜合干預）,某些特殊人群血壓目標值的調整,中國高血壓防治指南2010 ESH/ESC高血壓防治指南2013 美國 JNC

7、 8 中CCB的地位? 各類指南 特別是中國指南推薦 高血壓患者采取CCB 為基礎的降壓治療,CCB是當代中國應用較廣泛的降壓藥物,中國高血壓指南2010修訂版,CCB擁有最多的推薦聯(lián)合!,鈣拮抗劑在聯(lián)合治療的優(yōu)勢, 高鈉攝入不大影響降壓療效 嗜酒患者有顯著的降壓作用 適用于并有多種代謝異常的人群 腎功能受損者仍可應用 可安全應用于心衰患者 禁忌癥極少,適用于廣泛的人群、禁忌癥最少，特別適合作為聯(lián)合用藥的基礎,心 保護心肌，減少心肌缺血 對冠脈直接作用 擴張冠狀動脈 對心肌細胞直接作用增加心內膜下心肌血流量 降低心肌耗氧量降低心率和心肌收縮力 腦 減少房顫，降低卒中發(fā)生 腎 增加腎血流，不增加

8、囊內壓,地爾硫卓用于高血壓的優(yōu)勢,Day 14,Day 7,Day 1,Mth 1,Mth 2,Mth 4,Mth 6,Yr 1,Yr 1.5,Yr 2,Yr 2.5,Yr 3,Yr 3.5,Yr 4,Yr 5,安慰劑,地爾硫卓 180-360mg,阻滯劑或噻嗪類利尿劑,地爾硫卓+ACEI,地爾硫卓+ ACEI+阻滯劑或利尿劑,地爾硫卓+ 其他組合（除其它鈣拮抗劑）,阻滯劑+利尿劑,阻滯劑+利尿劑+ACEI或阻滯劑,其他組合（除其它鈣拮抗劑）,10916 隨機分組,5443 有效數(shù)據(jù),5386 有效數(shù)據(jù),Lancet 2000; 356: 359-65,NORDIL 研究（The Nordic

9、 Diltiazem Study） : 設計 356: 359-65,Nordil 研究終點事件發(fā)生率（10881例）,4,5,1,0,0,1,2,3,4,5,Years,%,Patients with event,Conventional,Diltiazem,2,3,P=0.04,Lancet 2000; 356: 359-65,RRR 20%,Nordil 研究地爾硫卓減少腦卒中發(fā)生率（10881例）,2011年7月中華心血管病雜志刊登中國高血壓防治指南2010修訂版,地爾硫卓降壓起效快速、持續(xù)時間適中，降壓平 穩(wěn)，無降壓效果波動或殘留,地爾硫卓的發(fā)展沿革及特點 高血壓治療新理念與地爾硫卓

10、的臨床應用 ACS治療新理念與地爾硫卓的臨床應用 地爾硫卓在陣發(fā)性室上速/房顫治療中的地位,內 容 提 要,冠狀動脈內不穩(wěn)定粥樣硬化斑塊的炎癥反應、斑塊破裂（表面破損、裂紋、出血）、血栓形成，引起冠狀動脈不完全或完全阻塞，臨床表現(xiàn)可為 不穩(wěn)定型心絞痛 急性非ST抬高心肌梗死 急性ST抬高心肌梗死,急性冠脈綜合征(ACS),Non ST Elevation,ST Elevation,急性冠脈綜合征,CCB在NSTE-ACS抗心肌缺血的地位,對硝酸酯和阻斷劑不能耐受或療效不佳時可選用鈣拮抗劑 可以在硝酸酯和阻斷劑基礎上加用鈣拮抗劑 具有降低心率作用的非二氫吡啶類CCB（地爾硫卓或維拉帕米）可用于阻

11、斷劑禁忌者 短效二氫吡啶類藥物禁用 非二氫吡啶類CCB對心臟收縮和傳導有抑制作用，與阻斷劑合用時應慎重,中華心血管雜志2012；40（5）：353-367,增加心肌供血供氧 擴張冠脈，增加冠脈血流 解除冠狀動脈痙攣 增加心內、心外膜下心肌血流比值,Ref: Clin.Cardiol.28,343-348( March 11,2005 ),藥物治療,血運重建,降低心肌耗氧 降低血壓，減輕心臟后負荷 通過減慢心率及其負性肌力作用使心肌做功減少 輕度抑制交感神經(jīng)活性,心肌的氧供和氧耗,地爾硫卓抗心肌缺血雙重作用機制,減慢心率、延長心臟舒張的時間，給容易缺血的心內膜心肌層供血。,心臟收縮時，因為心臟收

12、縮所引起的心臟內壓力壓抑心內膜心肌層內的冠狀動脈， 所以 冠脈的血流會暫時逆流或減少。心臟舒張時，心臟內壓力減少而冠脈內的血流量不變。,Muramatsu J, et al: Mebio 7 : 37, 1990,地爾硫卓減慢心率 延長心臟舒張的時間 增加心內膜心肌層內的血流 改善缺血性心臟病,心內膜心肌層,心臟舒張期的心內膜血流,DUAP Diltiazem for Unstable Angina Pectoris,Ref：中華心血管病雜志2005年3月第33第3期,*p0.05 +p0.01 #p0.001,目的：評價靜脈地爾硫卓對UAP有效性和安全性 方法：21家醫(yī)院 UAP患者213例

13、，多中心開放與硝酸甘油平行對照 終點：難治性心絞痛、急性心肌梗死、死亡、急診PTCA/CABG 追蹤：27個月 研究者：胡大一等,結論： 合貝爽是治療不穩(wěn)定心絞痛的一線乃至 首選用藥 合貝爽治療不穩(wěn)定心絞痛安全有效 與NTG比較，合貝爽更有效控制難治性 心絞痛 合貝爽在治療劑量下, 副作用發(fā)生率低,ACS存在種族差異，數(shù)據(jù)顯示東亞日本、韓國人比西方人發(fā)病率高。 東亞日本心絞痛患者中40%為冠脈痙攣性心絞痛，且此類患者冠脈非痙攣部位緊張度也增加。 大部分臨床患者具有較嚴重心絞痛，心電圖有ST抬高，但一過性恢復正常，冠脈造影基本正常。 少數(shù)患者發(fā)生持續(xù)性胸痛和急性心梗心電圖表現(xiàn)，但冠脈造影正常，為

14、嚴重、持續(xù)的冠脈痙攣所致。,國際心血管病雜志2010年1月第37卷第1期,冠脈痙攣的診斷,鈣離子拮抗劑是血管痙攣性心絞痛首選用藥，通常劑量下使用安全，無副作用,2008年日本冠脈痙攣性心絞痛診療指南,2011年8月ESC非ST段抬高型ACS指南更新,鈣離子拮抗劑作為IB類推薦,除外左心功能不全的證據(jù)或其他禁忌癥 對于持續(xù)或反復發(fā)作的缺血； -受體阻滯劑有禁忌的NSTE-ACS（不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高心肌梗死）患者初始治療應該給予非二氫吡啶類鈣通道阻斷劑（如地爾硫卓）（證據(jù)級別IB）；,2011ACCF/AHA 不穩(wěn)定心絞痛和非ST段抬高心肌梗死治療指南,指南更新： 兩類 NSTE-ACS

15、 患者初始治療應用地爾硫卓,非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑地爾硫卓在UA患者中應用是以控制心肌缺血的發(fā)作為主要目的； 地爾硫卓有減慢心率、降低心肌收縮力的作用 ，可與硝酸酯類合用，亦可與-受體阻滯劑合用，但與后者合用時需密切注意心率和心功能變化，對已有竇性心動過緩和左心功能不全的患者，應禁用； 對于嚴重UA患者常需聯(lián)合應用硝酸酯類、-受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣拮抗劑 （如地爾硫卓）； 對于一些心絞痛反復發(fā)作，靜脈滴注硝酸甘油不能控制的患者，可用地爾硫卓靜脈滴注。,2007中國不穩(wěn)定性心絞痛診斷和治療指南,UAP方面：地爾硫卓治療 UAP 中國指南地位,地爾硫卓的發(fā)展沿革及特點 高血壓治療新理念與地爾

16、硫卓的臨床應用 ACS治療新理念與地爾硫卓的臨床應用 地爾硫卓在陣發(fā)性室上速/房顫治療中的地位,內 容 提 要,ACC/AHA/ESC2006年房顫指南指出，鈣通道阻滯劑是唯一被證明能夠改善生活質量和運動耐量的房顫治療藥物，其中地爾硫卓為IB類推薦。地爾硫卓起效迅速，對于應激或運動時心室率控制優(yōu)于地高辛，特別適宜于初發(fā)房顫心室率的控制。對于有阻塞性肺病或支氣管哮喘的患者，選用鈣通道阻滯劑較選用受體阻滯劑更為合理。,首都醫(yī)科大學北京安貞醫(yī)院 馬長生 教授,China Medical Tribune.2008.6.19,ACC/AHA/ESC2006年房顫指南,ESC2010房顫指南急性控制心室率

17、,I類適應癥： 急性房顫不伴有預激，推薦使用靜脈-阻滯劑，非二氫吡啶類鈣拮抗劑減慢心室率（A） 在心衰或低血壓合并房顫的患者推薦靜脈使用地高辛和胺碘酮控制心室率（B） 在預激患者，最好使用I類抗心律失常藥或胺碘酮（C）,心房顫動或撲動：控制心室率,非二氫吡啶類鈣拮抗劑： 地爾硫卓：靜脈注射0.25mg/kg，可重復給0.35mg/kg，515mg/小時靜脈點滴維持,合貝爽注射劑的適應癥,.,其它.,理想的降低肺動脈壓的藥物,前負荷 降低 后負荷 降低 腦灌注 增加或無影響 腎灌注 增加或無影響 最好具有抗室上性快速心律失常作用（如快速房樸、房顫及室上速等） 無其它副作用,Ref: 方保民、王辰

18、中華醫(yī)學雜志 1998年10月第78卷第10期,朝陽醫(yī)院呼吸科曾經(jīng)報道了三種不同鈣離子阻斷劑(心痛定，硫氮卓酮，異搏定)對肺動脈壓的作用，結果顯示硫氮卓酮在靜息和運動時均可 降低肺動脈壓， 心率下降， 心輸出指數(shù)(CI)增加,一、肺動脈高壓,對象：11例COPD導致的肺心病急性發(fā)作期的患者方法：地爾硫卓0.25mg/kg靜脈推注，繼以7.5-10mg/h持續(xù)靜脈點滴，維持4小時。Swan-Ganz監(jiān)測。,小劑量靜脈地爾硫卓降低肺動脈壓同時對正常血壓影響較小,*:與用藥前相比，p0.05,Ref: 方保民、王辰中華醫(yī)學雜志 1998年10月第78卷第10期,靜脈地爾硫卓控制血壓同時有效降低肺血管阻力,Ref: 方保民、王辰中華醫(yī)學雜志 1998年10月第78卷第10期,靜脈地爾硫卓治療先心病合并重度肺動脈高壓,注：與T1相比,*：P0.05 *:P0.01,與T3相比,:P0.05 ：P0.01,結論：靜脈注射地爾硫卓有效控制肺血管痙攣，從而降低肺動脈壓， 可用于治療先心病合并