乳腺癌的診治現(xiàn)狀.ppt

1、乳腺癌診治現(xiàn)狀,上海長海醫(yī)院腫瘤科 王雅杰,乳腺癌是女性中常見的惡性腫瘤，全球每年約有120萬婦女患乳腺癌，50萬人死于乳腺癌。我國雖屬乳腺癌低發(fā)地區(qū)，但隨著生活水平的提高和家庭人口的簡單化，近幾年有明顯上升的趨勢。,流行特點(diǎn)地區(qū)性 全球范圍，北美、北歐是乳腺癌的高發(fā)地區(qū)，亞、非及拉美地區(qū)是發(fā)病率較低的地區(qū)。在國內(nèi)，沿海大城市的發(fā)病率及死亡率高于內(nèi)陸地區(qū)。,人群分布本病的絕大多數(shù)是女性，男性乳腺癌僅占乳腺癌的1左右。年齡分布30歲內(nèi)少見，4550歲的發(fā)病率較高，絕經(jīng)后發(fā)病率繼續(xù)上升，到70歲達(dá)到最高峰。,病因因素 1. 初潮年齡2. 絕經(jīng)年齡3. 周期間隔4. 初產(chǎn)年齡5. 哺乳,家族聚集性

2、家屬一級(jí)親屬中有乳腺癌者，其發(fā)生乳腺癌的危險(xiǎn)性較正常人群高23倍，危險(xiǎn)性又與家屬成員中乳腺癌發(fā)生年齡及是否患雙側(cè)乳腺癌有關(guān)。,乳腺癌患者易感基因 BRCA1和BRCA2 調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化 顯性相關(guān)突變頻率0.33%,(5%)與25%乳腺癌患者聯(lián)鎖女性BRCA1突變攜帶者:87%終身危險(xiǎn)度:20%,40歲; 51%,50歲; 87%,70歲,乳腺良性疾病 尚無證據(jù)證明，乳腺良性病變是癌前病變，良性病變中乳腺癌發(fā)病率高可能因良性病變增加致癌物質(zhì)的易感性；也可能二者有共同的危險(xiǎn)因素。 Kodlin報(bào)告2900例病理證實(shí)的腺纖維瘤的婦女，隨訪發(fā)現(xiàn)患乳腺癌的危險(xiǎn)性增加6倍。,激素替代療法,美國絕經(jīng)期婦

3、女約20應(yīng)用激素替代療法。2001年的總費(fèi)用為20.75億美金。 美國國立癌癥研究所（NCI）對46355名絕經(jīng)后的婦女進(jìn)行了跟蹤隨訪發(fā)現(xiàn)：應(yīng)用雌激素替代治療的前幾年患乳癌的危險(xiǎn)性每年增加1，雌孕激素聯(lián)合應(yīng)用的危險(xiǎn)率為8，治療3年后其患乳癌的危險(xiǎn)率將達(dá)24以上。,飲食及肥胖乳腺癌的發(fā)病率及死亡率與人均消耗脂肪量有較強(qiáng)的相關(guān)。可能與脂肪組織分泌的雄烯二酮轉(zhuǎn)變?yōu)榇仆嘘P(guān)。,乳腺癌的診斷手段,普查和自查 影像學(xué) 生物學(xué) 病理學(xué),普查和自查,1960年New York 乳癌普查小組對30000名正常婦女進(jìn)行了乳腺鉬靶X片普查，并持續(xù)10年隨訪，結(jié)果： 50歲組死亡率下降了30，轉(zhuǎn)移率減少了1/3（比正

4、常人群早診斷2年）。50歲組無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 高道利等96年報(bào)道：對30萬上海紡織系統(tǒng)婦女進(jìn)行乳腺自查的隨機(jī)研究，也顯示50歲以上人群的干預(yù)組早期乳癌的檢出率明顯高于對照組。 2001年加拿大醫(yī)學(xué)會(huì)會(huì)報(bào)報(bào)告了加拿大研究人員對7項(xiàng)有關(guān)乳腺自查的國際性研究結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，并沒有發(fā)現(xiàn)乳腺自查的明顯好處。,影像學(xué)檢查,鉬靶X片 B超 MRI PET ECT,右乳浸潤性導(dǎo)管癌有大量鈣化,乳腺癌生物學(xué)檢測 腫瘤標(biāo)志物 定義:腫瘤發(fā)生和增殖過程中，由腫瘤細(xì)胞 合成釋放或宿主對癌細(xì)胞反應(yīng)性物質(zhì)。 兩類:1、腫瘤所產(chǎn)生特異性物質(zhì)，特異性標(biāo)志物。 2、組織類型相似而性質(zhì)不同的腫瘤發(fā)生時(shí)， 含量有較大的變化，稱腫瘤輔助

5、標(biāo)志物。 理想的腫瘤標(biāo)志物(TM)：特異性強(qiáng)、敏感性好,乳腺癌常用生物學(xué)指標(biāo) Cathepsin-D CA15-3 CerbB-2 ER PR,三、乳腺癌檢測發(fā)展趨勢(一)基因芯片技術(shù)篩選新的診斷基因GeneChip：巨大數(shù)量寡核苷酸探針或 cDNA探針固定在一塊面積 很小的基板上組成一個(gè)高 密、二維陣列(array)所得,病理學(xué)檢查,空心針穿刺活檢 敏感度8090，腫瘤越大，敏感度越高，2.5cm者效果更理想。,術(shù)中冰凍診斷,準(zhǔn)確性高，幾乎無假陽性，可觀察腫瘤邊緣，最困難是乳頭狀增生病變鑒別。 1cm以上腫瘤可做冰凍，1cm者盡量做石蠟診斷，以免破壞標(biāo)本。,石蠟包埋組織學(xué)檢查 組織學(xué)類型 分

6、級(jí) 有否血管、淋巴管侵犯 非浸潤癌的比例 每組淋巴結(jié)清除及陽性數(shù)包膜是否受侵 激素受體情況,乳腺癌的治療,乳腺癌是一種以局部表現(xiàn)為主的全身系統(tǒng)性疾病 受體內(nèi)多種因素的影響 其治療應(yīng)包括全身和局部兩部分 局部治療的過分?jǐn)U大并不能進(jìn)一步改善治療效果,目前的對策,合理使用綜合治療方法 在保證現(xiàn)有治療效果前提下盡可能減少創(chuàng)傷 盡可能實(shí)施個(gè)體化方案 創(chuàng)造生理、心理雙重康復(fù)的條件,外科治療 20世紀(jì)初期出現(xiàn)了增加清掃內(nèi)乳淋巴結(jié)的擴(kuò)大根治術(shù) 50年代由于對乳腺癌認(rèn)識(shí)的改變出現(xiàn)了改良根治術(shù) 70年代后放療和化療的長足進(jìn)步使保留乳房而又根治乳腺癌的保乳手術(shù)進(jìn)入臨床 90年代又引進(jìn)前哨淋巴結(jié)活檢概念,保乳治療,適

7、應(yīng)癥：腫瘤3cm 非乳暈區(qū) DCIS50% 腫瘤/乳房體積 膠原病 治療方式：腫瘤局部切除規(guī)范腋窩淋巴 結(jié)清掃術(shù)后放療化療內(nèi)分泌治療,前哨淋巴結(jié)活檢,概念：原發(fā)腫瘤發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移所必經(jīng)的第一個(gè)淋巴結(jié) 方法：對臨床腋窩淋巴結(jié)陰性可手術(shù)的病人，使用標(biāo)有同位素或染料的示蹤劑檢測前哨淋巴結(jié) 目的：預(yù)測腋窩淋巴結(jié)有否癌轉(zhuǎn)移，減少淋巴結(jié)的清掃數(shù)目 準(zhǔn)確率：9598,乳腺癌放射治療,適應(yīng)癥： 保乳病人 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 T2 部位： 鎖骨上區(qū) 內(nèi)乳淋巴結(jié) 乳房 胸壁,絕經(jīng)前高危(N+)根治術(shù)后化療 放療意義,1982-1989(stageII-III) 1708例 丹麥Overgaard.M CMF(8療程)+放

8、療 CMF9療程 852例 856例 局部復(fù)發(fā)(轉(zhuǎn)移) 75(9%) 277(32%) 單純轉(zhuǎn)移 287(34%) 219(26%) 單純局部復(fù)發(fā) 44(5%) 221(26%) P0.001 N. Eng. J. Med.1997 Oct.337:949,絕經(jīng)后高危(N+)根治術(shù)后激素治療放療意義,丹麥Overgaad Lancet 1999,353:1641 首次復(fù)發(fā)部位 總計(jì) 三苯氧胺+放療 三苯氧胺 1375 686 689 單純遠(yuǎn)轉(zhuǎn) 438(32%) 269(39%) 169(25%) 局部復(fù)發(fā) 233(17%) 30(4%) 203(29%) 局部+遠(yuǎn)轉(zhuǎn) 61(4%) 22(3%)

9、 39(6%) 總復(fù)發(fā)率 732(53%) 321(47%) 411(60%) 10年總生存率 (45%) (36%) P0.03 10年無瘤生存率 (36%) (24%),乳腺癌化療治療,化療的基礎(chǔ)理論：乳腺癌是全身性疾病的局部 表現(xiàn)，易早期出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。 目的： 減低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率 適應(yīng)癥： 1cm腫瘤 方式 ： 新輔助 輔助 姑息,乳腺癌化療的進(jìn)展,1970s 在蒽環(huán)類應(yīng)用前 CMF、CMFVP 1980s 蒽環(huán)類 AC、FAC、FEC 序貫或交替使用 1990s 紫杉醇類 AT、TP 2000s 生物反應(yīng)調(diào)解劑 單用或與化療聯(lián)合,術(shù)前誘導(dǎo)化療,降期：通過術(shù)前誘導(dǎo)化療使局部腫瘤縮小增加了保乳手術(shù)

10、的比例。Bonadonna 對165例3cm的病人進(jìn)行術(shù)前34周期化療，RR70，81實(shí)施了保乳手術(shù)。 腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰：NSABP試驗(yàn)顯示術(shù)前化療組病人的腋窩淋巴結(jié)病理陰性得比例比接受輔助化療組高37。M.D.Anderson 的研究也證明23的局部進(jìn)展期病人的腋窩淋巴結(jié)在4周期以阿霉素為主的方案化療后轉(zhuǎn)為病理陰性。 體內(nèi)藥敏：通過腫瘤縮小情況知道方案的制定 減低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：消除體內(nèi)的微小轉(zhuǎn)移灶，減低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。,輔助化療,除預(yù)后極好：DCIS，T1cm術(shù)后化療都受益 常用化療方案 CMF、FEC、 TP、NEP 含蒽環(huán)類方案優(yōu)于CMF 含紫杉醇的方案優(yōu)勢仍未得到共識(shí)（晚期病人優(yōu)勢） 化療Her

11、ceptin的療效優(yōu)于單純化療 大劑量化療的降溫,Herceptin,HER2在乳癌的發(fā)生、發(fā)展、治療和預(yù)后方面都起重要作用 位于染色體17q21，編碼185kDa的跨膜蛋白 1525病人HER2基因擴(kuò)增（高表達(dá)） HER2高表達(dá)病人預(yù)后差：中位生存期高表達(dá)組3年；正常表達(dá)組67年 HER2高表達(dá)病人的分化程度差、內(nèi)分泌治療不敏感。但對阿霉素敏感。 HER2高表達(dá)病人可能對紫杉醇類也相對敏感。,Herceptin,人源AntiHER2抗體（5鼠源） 單藥有效率1520 應(yīng)避免與蒽環(huán)類藥物聯(lián)合（心臟毒性） 與化療聯(lián)合效果良好 協(xié)調(diào)作用：鉑類、多西紫杉醇、諾維本 迭加作用：阿霉素、紫杉醇 拮抗作用

12、：5FU TaxotereHerceptin治療MBC有效率4565 主要毒副反應(yīng)：心臟毒性、一過性發(fā)熱、肌肉酸痛、 惡心。,乳腺癌內(nèi)分泌治療,內(nèi)分泌治療的分類,非藥物治療：手術(shù) 切除卵巢、腎上腺、 垂體 放療 照射雙側(cè)卵巢 藥物治療：競爭性治療 添加性治療 抑制性治療,乳腺癌內(nèi)分泌治療的依據(jù),激素依賴性腫瘤：正常乳腺發(fā)育需要雌、孕、雄性激素的協(xié)調(diào)作用。乳腺發(fā)生癌變后可保留部分或全部激素受體功能，影響腫瘤細(xì)胞的生長繁殖。促進(jìn)乳癌細(xì)胞生長的主要激素是雌二醇（E2），其次是雌酮（E1）。乳腺癌具有將E1轉(zhuǎn)化成E2的酶系統(tǒng)，使病人的E2水平異常增高。內(nèi)分泌治療的目的就是要降低或消除體內(nèi)雌激素水平。,

13、激素類藥物的作用,垂體 卵巢 腫瘤 雄 肝臟、肌肉 雌激素 激(腎上腺) 脂肪 芳香化酶 素 受體 腫瘤細(xì)胞 GnRH類似物 三苯氧胺 甲孕酮 芳香化酶抑制劑 （肝 還原酶）,LHRH類似物,與LHRH競爭腺垂體的LHRH受體，減少促黃體素（LH）和促卵泡素（FSH）的分泌，從而使雌激素水平降低。 適應(yīng)證：絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期的病人 有效率：絕經(jīng)前3250（ER病人療效 較好） 絕經(jīng)后10，不如其它內(nèi)分泌藥 物,抗雌激素藥物,三苯氧胺（ Tamoxifen） 與雌二醇競爭受體形成的Tam受體復(fù)合物可以降低癌細(xì)胞的活性作用，使腫瘤細(xì)胞停滯于G1期，減少S期比例。 適應(yīng)證：ER陽性的病人 ER陽性的病

14、人有效率5070 ER陰性的病人有效率510 副作用：血栓形成 約3 子宮內(nèi)膜癌 約0.5 短時(shí)間惡心和潮熱，一過性血小板減少,TAM治療早期乳癌的前瞻性研究The Lancet 1998;351:1451-67 EBCTCG,總結(jié)29892名病人的治療后隨訪10年結(jié)果表明： 早期乳腺癌病人輔加三苯氧胺治療后，無病生存時(shí)間及總存活時(shí)間都延長；無論腫瘤體積如何，都可提高存活率、減少局部復(fù)發(fā)。用三苯氧胺治療2年以上，則乳腺癌的復(fù)發(fā)年危險(xiǎn)度下降38，總死亡年危險(xiǎn)度降低17。同時(shí)降低了對側(cè)乳癌的發(fā)生。,TAM治療早期乳癌的前瞻性研究The Lancet 1998;351:1451-67 EBCTCG,

15、絕經(jīng)后及受體陽性病人更為受益，用藥1，2，5年，其復(fù)發(fā)危險(xiǎn)性降低的比例分別為21、28和50（P0,00001） 因此，推薦TAM的最佳給藥時(shí)間為5年,芳香化酶抑制劑 1,芳香化酶：是細(xì)胞色素P450酶的一種，是絕經(jīng)后婦女體內(nèi)出產(chǎn)生雌激素的關(guān)鍵酶。該酶廣泛存在于卵巢、肝、肌肉、脂肪和腫瘤組織中，催化雄烯二酮和睪丸酮等雄性激素轉(zhuǎn)化成雌二醇和雌酮。 絕經(jīng)后婦女的雌激素70以上來自腎上腺產(chǎn)生的雄激素前體經(jīng)芳香化酶作用而生成。芳香化酶抑制劑能阻斷9598的芳香化酶活性，從而降低體內(nèi)雌激素水平。其降低水平與作腎上腺切除相同，因此，芳香化酶抑制劑又稱“ 藥物腎上腺切除”。,芳香化酶抑制劑,藥物：氨魯米特（

16、Aminnoglutethimide） 蘭他龍（Lentalon） 來曲唑（Letrozole Femara） 瑞寧得（Anastrozole） 依西美坦（Exemestane） 適應(yīng)證：絕經(jīng)后病人 有效率：3040,NIH-2000 乳腺癌治療共識(shí),問題 1、哪些因素可作為篩選輔助治療的指標(biāo)？ 2、哪些病人需接受激素治療？ 3、哪些病人需化療？ 4、乳腺癌根治術(shù)后哪些病人需放療？ 5、如何看待治療所到來的副作用？ 6、哪些基礎(chǔ)研究將對輔助治療的篩選有幫助？,預(yù)后因素,共識(shí)因素： 年齡（小于35歲） 淋巴結(jié)狀況、腫瘤體積 組織類型及分級(jí) 激素受體 可能有影響因素： HER2 P53 血管生成情況,激素治療,選擇治療的基礎(chǔ)看受體情況 除絕經(jīng)前、T1cm和高齡并心血管疾病的病人，所有ER均應(yīng)接受激素治療 TAM5年 絕經(jīng)前的激素治療的效果接近化療,化療,無論絕經(jīng)與否，有否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，對于70歲、T 60mg/m2；但CTX劑量600mg/m2療效增加不明顯。 大劑量化療的