《貧血的治療進展》PPT課件.ppt

1、癌性貧血的評估與治療進展,版權(quán)歸原作者所有晉升網(wǎng)整理推薦,癌性貧血的診斷與評估 - 發(fā)生率與影響因素 - 影響患者生活質(zhì)量 - 抵抗臨床抗腫瘤治療 - 降低患者生存率 癌性貧血的治療與進展 - 治療選擇 - 治療進展,主要內(nèi)容,NCI,分級,貧血的定義,0（正常） 1（輕度） 2（中度） 3（重度） 4（危及 生命）, 11.0 9.5 - 10.9 8.0 - 9.4 6.5 - 7.9 6.5,* WNLwithin normal limits 14.0-18.0g/dL （男） 12.0-16.0g/dL （女）,WHO,Groopman JE, Itri LM. J Natl Canc

2、er Inst. 1999;91:1616-1634.,WNL * 10.0 - WNL 8.0 - 10.0 6.5 - 7.9 6.5,ECOG,SWOG,CALGB,GOG,WNL 10.0 - WNL 8.0 - 10.0 6.5 - 7.9 6.5,WNL 10.0 - WNL 8.0 - 10.0 6.5 - 7.9 6.5,WNL 10.0 - WNL 8.0 - 9.9 6.5 - 7.9 6.5,WNL 10.0 - WNL 8.0 - 10.0 6.5 - 7.9 6.5,癌性貧血的主要原因,與疾病有關(guān)的貧血 腫瘤類型 疾病程度和發(fā)病病程 是否存在感染 與治療有關(guān)的貧血 方

3、案和強度 化療 放療 外科干預(yù) 既往治療史,Mercadante S, et al. Cancer Treat Rev. 1999;26:303-311,不同腫瘤貧血的流行病學(xué),79%,21%,惡性血液腫瘤,實體瘤,36%*病人入組時就貧血 66%在6個月的研究中發(fā)展為貧血 36%病人接受貧血治療 接受貧血治療的起始Hb = 9.6 g/dL,53%* 病人入組時就貧血 72% 在6個月的研究中發(fā)展為貧血 47% 病人接受貧血治療 接受貧血治療的起始Hb = 8.8 g/dL,*Anemia defined as Hb 12 g/dL Hb = hemoglobin,Ludwig H, et

4、al. Proc Am Soc Hematol. 2002:abstr 884.,化療相關(guān)的貧血,嚴(yán)重化療相關(guān)性貧血的發(fā)生率與多個因素有關(guān) - 腫瘤侵犯類型 - 惡性程度分級 - 患病時間 - 治療的時間和密度 - 既往化療/放療后骨髓抑制情況 在惡性淋巴瘤、肺癌、婦科腫瘤和泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤的患者中，高達50%60%的貧血需要輸血。,化療：增加貧血發(fā)生率,15% 病人接受輸血,Coiffier et al. Eur J Cancer 2001; 37: 161723,不同化療藥物引起的貧血,*NCI, WHO Common Toxicity Criteria, Cancer and Leuke

5、mia Group B, or toxicity system not specified Grade 1/2 and Grade 3/4 were not fully reported in all studies Eloxatin prescribing information. Bedford, OH: Sanofi-Synthelabo, Inc.; 2002.,Groopman JE, Itril LM. J Natl Cancer Inst. 1999;91:1616-1634.,不同化療方案引起的貧血,*NCI, WHO, ECOG, GOG, or unspecified to

6、xicity grading systems Grade 1/2 and Grade 3/4 were not fully reported in this study,Groopman JE, Itri LM. J Natl Cancer Inst. 1999;91:1616-1634. Chau I, et al. Br J Cancer. 2001;85:1258-1264. Urakami S, et al. J Urol. 2002;168:2444-2450.,CAF = CTX + ADM + 5-Fu CHOP =CTX + ADM + 5-Fu+ PDN,歐洲癌癥貧血調(diào)查 T

7、he European Cancer Anaemia Survey (ECAS),特點：大樣本、多中心、前瞻性的 流行病學(xué)調(diào)查; 病例：15367例，來自24個歐洲國 家，748個癌癥中心，1000名 內(nèi)科醫(yī)師參與; 貧血定義：Hb12 g/dl （NCI） 目的： - 貧血患病率 - 貧血發(fā)病率 - Hb對QOL的影響 - 貧血危險因素 - 治療實踐,Eur. J. Cancer, 2004,ECAS：癌癥不同階段貧血發(fā)生率,癌癥殘余/復(fù)發(fā),癌癥新診斷,緩解期,0,10,20,30,40,50,60,全部病人,貧血病人 (%),歐洲15367癌癥病人貧血調(diào)查 貧血： Hb 12 g/dl 6

8、7.0%患者至少發(fā)生1次貧血,Ludwig et al. European Journal of Cancer 2004; 40: 2293-2306,31%,35%,48.5%,39%,43.5%,貧血病人 (%),放療,新診斷 尚未接受治療,化療放療,化療,0,10,20,30,40,50,60,70,80,28.7%,50.5%,31.7%,Ludwig et al. European Journal of Cancer 2004; 40: 2293-2306,歐洲15367癌癥病人貧血調(diào)查 貧血： Hb 12 g/dl,ECAS：不同治療手段貧血發(fā)生率,腫瘤細胞,免疫系統(tǒng) 被激活,貧血

9、,細胞因子(TNF, IL-1a/b, IFN-g),減少 減少 抑制 EPO生成 鐵利用 BFU-E（紅系爆式集落形成單位） CFU-E（紅系集落形成單位）,TNF,巨噬細胞,吞噬紅細胞作用 異常紅細胞生成,溶血素、發(fā)熱、血管損傷 等因素造成紅細胞系損傷,紅細胞 壽命縮短,Nowrousian. Med Oncol 1998; 15 (Suppl 1): S1928,癌性貧血的病理生理,貧血對癌癥病人的不利影響,降低癌癥病人生活質(zhì)量 降低抗癌治療效果 降低癌癥病人生存率,貧血,認(rèn)知功能減退,情緒低落,乏力,性功能障礙,注意力下降,活動能力減退,1.Ludwig et al. Semin On

10、col 2001; 28 (Suppl 8): 714. 3.Curt et al. Oncologist 2000; 5: 353360. 2.Portenoy et al. Oncologist 1999; 4: 110. 4.Stone et al. Ann Oncol 2000; 11: 561567.,貧血降低生活質(zhì)量,眩暈,問卷調(diào)查： 消除乏力更重要？ 還是緩解疼痛更重要？,Vogelzang et al. Semin Hematol 1997; 34 (Suppl 2): 412,乏力嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量,早期糾正貧血明顯改善生活質(zhì)量,QoL (LASA, mm),Hb (g/d

11、l),6.7 mm,3.7 mm,Crawford et al. Cancer 2002; 95: 88895,Hb 1112.9 g/dl (男) 1111.9 g/dl (女),Becker et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 46: 45966,Hb 13 g/dl (男) 12 g/dl (女),Hb 11 g/dl,5,15,13,133例頭頸癌,貧血加劇腫瘤組織乏氧,預(yù)后差,貧血,作為強烈的選擇壓力 新的變異體凋亡潛力下降，血管增生潛力上升,對治療抵抗 化療/放療,促進基因組不穩(wěn)定性（通過點突變、基因擴增、和染色體重排）,增加基因變異

12、的數(shù)目 （被配對基因抑制的隱含基因變異）,腫瘤乏氧,加速腫瘤進展 增加遠距離轉(zhuǎn)移,Hckel Semin Oncol 2001; 28 (Suppl 8): 3641.,癌性貧血影響預(yù)后,腫瘤乏氧影響化療療效,Nature Review Cancer VOL 4:437, 2004,乏氧區(qū)血液供應(yīng)差，抗癌藥物到達乏氧區(qū)受影響； 乏氧區(qū)細胞增殖減慢，化療敏感性下降； 乏氧本身對腫瘤細胞的選擇作用，對p53誘導(dǎo)細胞凋亡不敏感的細胞增多； 有些化療藥物作用模擬放療作用； 乏氧使多個耐藥基因上調(diào)。,腫瘤乏氧：抵抗放射治療,Nature Review Cancer VOL 4:437, 2004,Car

13、o et al. Cancer 2001; 91: 221421,貧血增加死亡危險,貧血降低生存率（肺癌）,貧血降低生存率（宮頸癌）,術(shù)后局控率 (%),無貧血組 (n=231),手術(shù)后 (年),0,20,40,60,80,100,0,5,1,2,3,4,貧血組* (n=27),*Hb 13 g/dl (men), 12 g/dl (women),Lutterbach. et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 48: 134550,回顧性研究 258名喉癌,5年生存率: p=0.003,貧血降低腫瘤局控率（喉癌）,月,Hckel 28 (Suppl

14、8): 3641,52%的患者PO2 10 mmHg 其中68%的患者PO25mmHg,貧血降低生存率（頭頸部腫瘤）,乏氧影響放療療效（頭頸部腫瘤）,癌性貧血的診斷與評估 - 發(fā)生率與影響因素 - 影響患者生活質(zhì)量 - 抵抗臨床抗腫瘤治療 - 降低患者生存率 癌性貧血的治療與進展 - 治療選擇 - 循證醫(yī)學(xué)證據(jù) - 最新治療進展,主要內(nèi)容,European Cancer Anaemia Survey (ECAS) Treatment of Anaemia,ECAS data *With or without iron*With or without iron or transfusions,N

15、o treatment 61.1%,Iron alone6.5%,Epoetin* 17.4%,Transfusion*14.9%,Ludwig et al. Eur J Cancer 2004;40:2293306,歐洲15367癌癥病人 貧血： Hb 12 g/dl,EPO持續(xù)平穩(wěn)提高Hb值,0,30,60,90,120,150,180,210,sterborg. Med Oncol 1998; 15 (Suppl 1): S479 Ludwig et al. N Engl J Med 1990; 322: 16939,Hb (g/dl),治療天數(shù),8,12,14,10,4,6,Epoet

16、in,Transfusions,EPO 治療,優(yōu)勢 - 治療輕度中度貧血1,2 - 治療符合正常生理4 - 持續(xù)平穩(wěn)地提高Hb值3 - 通過維持較高的Hb目標(biāo)值改善生活質(zhì)量 - 良好的耐受性4 - 較輸血更方便 - 促進紅細胞生成 不足 - 只有大約2/3的病人有效4 - 說明書用藥劑量提高Hb慢，約4周,1. Ludwig et al. Hematol J 2002; 3: 12130 3. Ludwig et al. N Engl J Med 1990; 322: 16939 2. Rizzo et al. J Clin Oncol 2002; 20: 4083107 4. Semin O

17、ncol Vol 25(suppl 7):2, 1998,NCCN 癌性貧血臨床指南,* Hb 1011 g/dL, 建議 EPO治療； Hb 10 g/dL, 強烈推薦EPO治療,貧血無癥狀無危險因素,貧血無癥狀有危險因素,有癥狀的貧血,觀察 周期重新評估,Hb 11g/dL* 輸血（根據(jù)指征） 和/或EPO治療,考慮 EPO治療,Practice Guidelines in Oncology: Cancer and Treatment-Related Anemia. Version 2.2007. Available at: .,NCCN 癌性貧血臨床指

18、南（續(xù)）,- 10,000 U TIW 或 40,000 U QW - 補鐵：根據(jù)需要（當(dāng)鐵蛋白100ng/mL, 轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度20%時） - 4w無反應(yīng)者增加劑量 10000 U 增加到 20000 U TIW 40000 U 增加到 60000 U QW - 最佳 Hb = 12 g/dL,2.25 mcg/kg QW 或 3 mcg/kg Q2W 或 200 mcg Q2W 補鐵：根據(jù)需要（當(dāng)鐵蛋白 100 ng/mL, 轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度 20%時） 6w無反應(yīng)者增加劑量 最佳 Hb = 12 g/dL,化療影響紅細胞系功能和EPO生產(chǎn),EPO,O2,RBCs,紅骨髓,循環(huán) RBCs,腎

19、臟,化療的腎毒性鈍化 EPO 生成,紅細胞生成的模型 （The Koury and Bondurant model of erythropoiesis）,Koury et al. Transfusion 1990; 30: 673674. Cazzola et al. Blood 1997; 89: 42484267.,Beutler E. In: Williams Hematology. 6th ed. 2000:355-368.,EPO刺激,5 Days,紅細胞生成和EPO功能,EPO與EPOR結(jié)合，使EPOR形成雙鏈 EPOR雙鏈發(fā)生結(jié)構(gòu)改變，雙鏈的酪氨酸蛋白酶2彼此靠近活化，進而磷酸化

20、 STAT5系統(tǒng)啟動，PI3激酶及EPR/MAP激酶信號通路啟動 抗凋亡基因BCL-2高表達，RBC生存時間延長,Lung Cancer (2003) 41, S133-S145,巨噬細胞,+EPO,-EPO,EPO防止紅系祖細胞凋亡 并作用于紅細胞生成的全過程,CFU-E,紅細胞,GATA-1,EPO臨床治療進展,Study 1 （Glaspy等， n2342）：150IU/kg，SC，TIW Study 2 （Demetri等，n2370）：10000IU， SC，TIW 病例數(shù)：4712例，其中可評價病例=4298例 病人分組： - 含鉑類化療方案組：1601例 - 非鉑類化療方案組：2

21、697例 End-point: - EPO對Hb的影響 - Hb的變化對病人QOL的影響,EPO說明書方案 10000IU*TIW,Glaspy研究：美國4298例2項研究分析,Oncologist Vol 7:126, 2002,Glaspy研究：美國4298例2項研究分析,Hb (g/dl),* 所有組與基線相比,P0.007,差異明顯 # 所有組與前一個月相比,P0.007,差異明顯,*#,*#,*#,*#,Oncologist Vol 7:126, 2002,EPO說明書方案 10000IU*TIW,A. 無鉑化療組,能級 水平,臥床時間減少,日?；顒?能力,工作能力,* p0.001

22、 # p0.05,*,*,*,*,#,Glaspy研究：美國4298例2項研究分析,生活質(zhì)量改善評分,Oncologist Vol 7:126, 2002,EPO說明書方案 10000IU*TIW,B 鉑劑化療組,* p0.001 # p0.05,能級 水平,臥床時間 減少,日常活動 能力,工作能力,*,*,*,*,#,Glaspy研究：美國4298例2項研究分析,生活質(zhì)量改善評分,Oncologist Vol 7:126, 2002,EPO說明書方案 10000IU*TIW,JCO Vol 19:2865, 2001,375例惡性腫瘤病人 A.Hb1.5g,隨機分組（2:1),EPO組：25

23、1例 EPO150-300 IU/Kg 每周3次 共用12-24周,安慰劑組：124例 用法同上,Littlewood 等報道：歐洲13個國家73個腫瘤中心參加的大型III期臨床研究。,EPO說明書方案 10000IU*TIW,375例患者: 31% 乳腺癌、16% NHL、15% MM 主要終點： - 治療4周后需要輸血的患者比例 次要終點 ： - Hb從基線到末次測量結(jié)果之間的差值 - 反應(yīng)率（血紅蛋白上升2g/dl且與輸血無關(guān)， 即測定前的28天未輸血） - QOL的變化和生存率 安全性：通過病人自主報告或?qū)ρ芯空咛釂柕幕卮饋肀O(jiān)測,Littlewood 期臨床 : Epoetin alf

24、a 治療接受無鉑化療的癌性貧血,JCO Vol 19:2865, 2001,EPO說明書方案 10000IU*TIW,EPO組降低輸血率: 25% versus 39.5% EPO組生活質(zhì)量明顯改善：包括能級水平、日常活動能力、改善乏力 EPO組延長生存趨勢 (p=0.13)： - 中位生存時間: 17 mo versus 11 mo - 1-year: 60% versus 49% Cox regression analysis: HR 1.3 (p=0.052),Littlewood 期臨床 : Epoetin alfa 治療接受無鉑化療的癌性貧血,JCO Vol 19:2865, 200

25、1,EPO說明書方案 10000IU*TIW,治療期間Hb值變化情況,JCO Vol 19:2865, 2001,Littlewood 期臨床 : Epoetin alfa 治療接受無鉑化療的癌性貧血,EPO說明書方案 10000IU*TIW,美國600個社區(qū)診所進行的化療+EPO的臨床研究 病例數(shù)：3012例 EPO的用法： 4萬U/次， 每周一次 如果4周后Hb1g/dL，增加劑量到6萬U/次，每周一次 連用4個月 評估終點：EPO 每周一次的療效,JCO Vol 19:2875, 2001,Janice研究：美國社區(qū)3012例40000IU/周 化療+EPO,EPO說明書方案 40000

26、IU*QW,JCO Vol 19:2875, 2001,輸血率,H b （g/dl）,n=2964 n=2763 n=2474 n=2071 n=1715,Janice研究：美國社區(qū)3012例40000IU/周 化療+EPO,EPO說明書方案 40000IU*QW,JCO Vol 23:2606, 2005,EPO說明書方案 40000IU*QW,JCO Vol 23:2606, 2005,EPO說明書方案 40000IU*QW,EPO新劑量方案,目標(biāo) 達到下列各項 (vs EPO標(biāo)準(zhǔn)劑量) 較短時間增加 Hb 更高的反應(yīng)率 早期識別對EPO無反應(yīng)者 和標(biāo)準(zhǔn)劑量一致的中性成本 我們完成這些目標(biāo)

27、了嗎?,終末期癌癥病人(“Home Care” Patient)： 在Italy輸血適應(yīng)癥：Hb7.5g/dl 病例數(shù)：28例（PS 3-4, Hb9.6g/dl) 用藥方法：100,000IU/8天 20000IU D1-2, 10000IU D3-8 End-point: EPO對Hb的影響 Hb的變化對病人QOL的影響,ASCO 2003 Ab 3160,EPO新劑量方案： 8天 100,000IU,Pappalardo研究,Hb改變： Hb 增加0.5-6.2g/dl 全組平均Hb增加2.4g/dl 輸血的需求：僅1例（共28例）病人需要輸血 生活質(zhì)量：功能狀態(tài)有改善,ASCO 200

28、3 Ab 3160,Pappalardo研究,EPO新劑量方案： 8天 100,000IU,Oncologist Vol 9:459, 2004,EPO新劑量方案： 5次 200,000IU,E, Cortesi研究：意大利沖擊療法,EPO新劑量方案： 5次 200,000IU,目的：對中或重度貧血誘導(dǎo)劑量的有效性和安全性。 方法和結(jié)果：開放、非隨機、歷史對照研究。 * Hb9g/dl，#Hb2g/dl。病人均能很好耐受。 結(jié)論：40000IU 2w 5次反應(yīng)率高于標(biāo)準(zhǔn)劑量。,E, Cortesi研究：意大利沖擊療法,Oncologist Vol 9:459, 2004,EPO新劑量方案： 5

29、次 200,000IU,E, Cortesi研究：意大利沖擊療法,Oncologist Vol 9:459, 2004,Hb1g/dl Hb2g/dl,Oncologist Vol 9:459, 2004,EPO新劑量方案： 5次 200,000IU,EPO新劑量方案： 5次 200,000IU,Oncologist Vol 9:459, 2004,NCCN 2007v.3 EPO治療指南推薦方案（1）,60,000IU QW 8W 120,000 IU Q3W 研究概述： Proof-of-concept study 非髓性惡性腫瘤貧血 (Hb 11 g/dL) 平均基線 Hb = 10.1

30、 g/dL N = 20 起始劑量 = 60,000 Units SC QW 用藥8周后，與基線相比Hb 2 g/dL 進入維持階段 維持劑量 = 120,000 Units SC Q3W 治療持續(xù)時間 24 weeks,Patton J, et al. Oncologist. 2004;9:90-96.,*For patients who did not receive transfusions Week 4 and Week 8 values represent mean Hb during initial once-weekly dosing phase By Week 12, 10 p

31、atients had commenced Q3W maintenance dosing Hb values are rounded to nearest 0.1 g/dL; QW epoetin alfa was reduced to 40,000 Units in 7 patients; Q3W epoetin alfa was reduced to 100,000 Units in 2 patients,Mean Hb Increased 1.0 1.1 g/dL at Week 4 and 2.9 1.9 g/dL at Week 8*,Mean Hb (g/dL),60,000IU

32、QW 8W 120,000 IU Q3W,Patton J, et al. Oncologist. 2004;9:90-96.,60,000IU QW 8W 120,000 IU Q3W,Q3W Dosing Maintained Mean Hb Levels,Baseline = Hb at entry into maintenance phase *n = number of patients with an Hb value recorded for a given week; this may not be the same as the number of patients still on study or the number of patients receiving study drug that week; Hb values are rounded to nearest 0.1 g/dL,Mean Hb (g/dL),12.8,13.3,12.6,