類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 (2).ppt

1、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 Rheumatoid Arthritis,問題,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制？ 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療方法？,問題,1、RA屬于哪一類的變態(tài)反應(yīng) 2、它的病理反應(yīng)過程是怎樣的,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的概念,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎( RA) 是一種以關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵直、變形為主要臨床表現(xiàn)的慢性全身性自身免疫性疾病。早期表現(xiàn)為關(guān)節(jié)游走性疼痛和功能障礙, 晚期則表現(xiàn)為關(guān)節(jié)僵硬、畸形、廢而不用。,RA的病因,目前其病因尚不清楚,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一個與環(huán)境、細(xì)菌、病毒、遺傳、性激素及神經(jīng)精神狀態(tài)等因素密切相關(guān)的疾病。,RA的發(fā)病機(jī)制,目前普遍認(rèn)為RA 的發(fā)病過程是免疫調(diào)節(jié)功能失調(diào)和紅細(xì)胞免疫功能異常兩者共同

2、作用的結(jié)果，屬于III型超敏反應(yīng)（變態(tài)反應(yīng)）。,III型超敏反應(yīng)，即免疫復(fù)合物型或血管炎型超敏反應(yīng)，是由可溶性免疫復(fù)合物沉積于局部或全身多處毛細(xì)血管基底膜后，通過激活補(bǔ)體，并在中性粒細(xì)胞、血小板、嗜堿性粒細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞參與下，引起的以充血水腫、局部壞死和中性粒細(xì)胞浸潤為主要特征的炎癥反應(yīng)和組織損傷。,RA發(fā)病機(jī)制,一、免疫調(diào)節(jié)功能失調(diào) 某些病原體或其代謝物能使體內(nèi)IgG分子發(fā)生變性，從而刺激機(jī)體產(chǎn)生抗變性IgG的自身抗體。這種自身抗體以IgM為主，也可以是IgG或IgA類抗體，臨床稱為類風(fēng)濕因子（RF）。當(dāng)自身變性IgG與類風(fēng)濕因子結(jié)合形成的免疫復(fù)合物，反復(fù)沉積于小關(guān)節(jié)滑膜時即可引起RA。而紅

3、細(xì)胞參與 IC的清除, 需要IC 能與C3b 和C3b受體充分結(jié)合。由于紅細(xì)胞對這種炎性復(fù)合物的清除受阻, 致使IC進(jìn)一步升高、沉積局部關(guān)節(jié), 引起炎癥反應(yīng)。,RA發(fā)病機(jī)制,二、紅細(xì)胞免疫功能異常 紅細(xì)胞清除IC受阻原因：紅細(xì)胞通過免疫粘附參與機(jī)體免疫復(fù)合物的清除，而RA 患者紅細(xì)胞免疫粘附功能調(diào)節(jié)系統(tǒng)失調(diào)。血清中存在紅細(xì)胞免疫粘附調(diào)節(jié)因子，RA 活動期,紅細(xì)胞免疫粘附抑制因子封閉了IC上的CR1 位點(diǎn), 阻斷了IC充分粘附到紅細(xì)胞上, 而使紅細(xì)胞清除IC 功能降低。,反復(fù)沉積于小關(guān)節(jié)滑膜時即可引起RA,體內(nèi)IgG分子發(fā)生變性,抗變性IgG的自身抗體（以IgM為主），即類風(fēng)濕因子（RF）,刺激

4、,結(jié)合,免疫復(fù)合物（IC）,紅細(xì)胞清除受阻,RA的基本病理改變,RA的關(guān)節(jié)基本病理改變是滑膜炎，早期滑膜充血水腫，有中性粒細(xì)胞浸潤，稍后則淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、漿細(xì)胞及樹枝樣細(xì)胞浸潤，關(guān)節(jié)腔大量滲液，使關(guān)節(jié)明顯腫大。以后滑膜增生，肉芽組織形成，其中除纖維母細(xì)胞和毛細(xì)血管增生外、滑膜絨毛變得粗大。由于伴有不同程度的血管炎，滑膜高度增生變厚形成肉芽血管翳。血管翳向關(guān)節(jié)腔內(nèi)的軟骨面生長，發(fā)生粘連。,RA的基本病理改變,血管翳：是由漿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、及淋巴細(xì)胞共同形成，釋放免疫球蛋白與RF的能力。 血管翳不但隔絕了骨頭通過滑膜獲取營養(yǎng)，而且能釋放多種炎性介質(zhì)與蛋白水解酶等，對關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨

5、、韌帶肌腱等組織進(jìn)行侵蝕，引致骨關(guān)節(jié)軟骨破壞，軟骨下骨溶解，關(guān)節(jié)囊破壞松弛，關(guān)節(jié)錯位，關(guān)節(jié)融合，以致骨化。,RA的治療方法,據(jù)介紹，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎目前不能治愈，治療目的是解除關(guān)節(jié)疼痛，防止關(guān)節(jié)破壞，保留和改善關(guān)節(jié)功能。在疾病的不同階段采取不同的治療方法。,病人患病早期可用理療的方法：局部熱療、針灸、熱水浴、溫泉浴、蒸汽療法及石蠟療法等均可使疼痛減輕晨僵消失，病人感到舒適。急性滲出性病變可用冷敷來減輕疼痛。紅外線、超短波或短波透熱療法等也可增加局部血循環(huán)，促使炎癥及腫脹消退，疼痛減輕，并增強(qiáng)藥物對局部的作用。,RA的治療方法,晚期：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者在三年內(nèi)最好采取正規(guī)的治療，這樣就可以最大程度

6、降低該病對關(guān)節(jié)的破壞。如患病時間超過三年或者癥狀發(fā)展迅速，病人就應(yīng)該接受中西醫(yī)結(jié)合治療的方法，除了上面的一些理療方法外，病人還應(yīng)該服用一些抗炎止痛藥。 西醫(yī)治療方法： 1、改善病情藥物治療； 2、關(guān)節(jié)腔注射用藥； 3、生物制劑。,改善病情藥物治療,改變病情的抗風(fēng)濕藥物（diseases modifying antirheumatic drugs,DMARDs）可以在一定程度上緩解病情或阻止疾病進(jìn)展，是目前治療風(fēng)濕病的主要藥物，它包括慢作用抗風(fēng)濕藥和免疫抑制劑。臨床上常用的藥物包括甲氨喋呤、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢霉素A、嗎替麥考酚酯、來氟米特、羥氯喹、柳氮磺胺吡啶及沙利度胺等。,甲氨喋呤（MT

7、X）,化學(xué)結(jié)構(gòu)式,甲氨喋呤（MTX）,藥理過程：MTX為葉酸類似物，和二氫葉酸還原酶有高度親和力，與之結(jié)合后抑制該酶活性，阻止二氫葉酸還原為四氫葉酸，使胸腺嘧啶核酸和嘌呤合成原料耗盡，進(jìn)而阻斷DNA、RNA及蛋白合成，抑制細(xì)胞增殖，使細(xì)胞阻斷在S 期MTX使5- 氨基咪唑-4- 羧基酰胺核苷酸在細(xì)胞內(nèi)積聚，導(dǎo)致炎癥部位腺苷釋放增加，并通過淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞上的腺苷受體A2 的介導(dǎo)起到抗炎作用。,MTX最常用于中、重度RA患者的早期治療。,甲氨喋呤（MTX）,不良反應(yīng)： 1、胃腸道反應(yīng) 2、肝臟毒性 3、骨髓抑制 4、藥物性間質(zhì)性肺炎,甲氨喋呤（MTX）,臨床應(yīng)用： MTX單獨(dú)或聯(lián)合

8、應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)的療效已得到國內(nèi)外風(fēng)濕專家的認(rèn)可。MTX主要用于伴外周關(guān)節(jié)炎、背痛、晨僵和虹膜炎的治療。,硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）,市面銷售的硫唑嘌呤,硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）,藥理過程： AZA為嘌呤類似物，主要作用于細(xì)胞周期的S 期，是細(xì)胞周期特異性的抗代謝藥。它通過阻斷次黃嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)橄汆堰屎塑账峒傍B嘌呤核苷酸，抑制DNA、RNA 和蛋白質(zhì)合成。AZA 對T、B 淋巴細(xì)胞有抑制作用，其中對T 細(xì)胞作用更強(qiáng)；同時，它可阻止淋巴細(xì)胞釋放巨噬細(xì)胞刺激因子起抗炎作用。,硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）,不良反應(yīng)： （1）胃腸道反應(yīng) （2

9、）肝損害 （3）骨髓抑制 （4）感染、腫瘤,硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）,AZA對的RA的療效明顯優(yōu)于安慰劑，但較MTX 差,關(guān)節(jié)腔注射用藥,非甾體抗炎藥(NSA IDs)、口服激素常用于控制關(guān)節(jié)炎癥、減輕癥狀, 改善病情藥( DMARD s)等慢作用藥常用于延緩病變的進(jìn)展。但是由于系統(tǒng)用藥易造成人體多個器官系統(tǒng)損傷, 在這些藥物療效不佳或不能耐受時, 關(guān)節(jié)腔內(nèi)用藥就成為以上藥物良好的替代途徑。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素、玻璃酸鈉在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎( RA ) , 骨關(guān)節(jié)炎( OA )等關(guān)節(jié)疾病的治療中取得了一定的療效。,糖皮質(zhì)激素,糖皮質(zhì)激素類藥物是化學(xué)合成的外源性腎上腺皮質(zhì)激素,

10、可通過多個環(huán)節(jié)干擾炎癥和免疫反應(yīng), 具強(qiáng)有力的抗炎作用。利美達(dá)松和得寶松是臨床常用的關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素。利美達(dá)松在體內(nèi)經(jīng)酯酶水解后, 釋放出具有活性的代謝產(chǎn)物氟美松發(fā)揮抗炎作用。得寶松在臨床上具有快速、持久抗炎的特點(diǎn)。,玻璃酸鈉(HA),生理情況下, 玻璃酸鈉是關(guān)節(jié)滑液及軟骨基質(zhì)的主要成分, 用于治療的玻璃酸鈉是外源性HA, 可以從多方面治療OA: 包括緩解關(guān)節(jié)疼痛, 增加關(guān)節(jié)活動度, 控制炎癥發(fā)生, 促進(jìn)軟骨修復(fù), 減少傳統(tǒng)藥物用量等。,關(guān)節(jié)腔注射注意事項(xiàng),( 1)如關(guān)節(jié)表面皮膚或內(nèi)部有感染時, 不建議行關(guān)節(jié)穿刺。( 2)嚴(yán)格無菌操作, 減少感染的發(fā)生。( 3)熟悉解剖特點(diǎn), 避開重要的

11、血管、神經(jīng)。( 4)有出凝血障礙或正在使用抗凝、抗血小板聚集藥物的患者, 不推薦使用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射法。( 5)關(guān)節(jié)積液時, 需抽凈積液, 再注藥才能達(dá)到理想效果。( 6)關(guān)節(jié)注藥結(jié)束休息24 h, 有利于關(guān)節(jié)內(nèi)藥物的吸收。,生物制劑的研發(fā),近年來對RA發(fā)病機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn)了一些在RA發(fā)病中起關(guān)鍵作用的分子，并以其為治療靶向，研制開發(fā)了許多生物制劑。 1、TNF-和以TNF-為靶向的生物制劑 2、IL-1和以IL-1為靶向的生物制劑 3、尚處于研究階段的生物制劑（以IL-18為靶向、以IL-6家族為靶向等）,生物制劑的應(yīng)用,生物治療針對風(fēng)濕病的發(fā)病機(jī)制，比傳統(tǒng)免疫抑制治療更具特異性，從理論上講，有可能從根本上