免疫學(xué)之B細(xì)胞應(yīng)答

1、適應(yīng)性免疫應(yīng)答：B淋巴細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別及免疫應(yīng)答,BCR對(duì)抗原特異識(shí)別； B細(xì)胞活化、增殖、分化成漿細(xì)胞或記憶細(xì)胞； 抗原特異性抗體分子發(fā)揮效應(yīng)。,B細(xì)胞對(duì)TDAg/TIAg 的應(yīng)答有顯著不同,B細(xì)胞活化的 三個(gè)階段：,第一節(jié) B細(xì)胞對(duì)TDAg的免疫應(yīng)答,BCR（mIg）結(jié)合抗原 Ig(CD79) 轉(zhuǎn)導(dǎo) Ig(CD79) 信號(hào),一、B細(xì)胞對(duì)TD抗原的識(shí)別,BCR復(fù)合物,膜輔助受體：CD19、CD21(C3d-R)、 CD81、CD225(Leu-13),1、BCR(mIg)識(shí)別抗原 不成熟B：mIgM 成熟B：mIgM+mIgD(IgG/IgA/IgE) 產(chǎn)生B細(xì)胞活化第一信號(hào) 攝取內(nèi)化抗原

2、2、Ig/Ig轉(zhuǎn)導(dǎo)第一信號(hào) 胞漿區(qū)長(zhǎng)，有ITAM，易被酪氨酸激酶激活，啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的級(jí)聯(lián)反應(yīng),BCR-Ag-BCR受體交聯(lián) BCR復(fù)合物進(jìn)入 脂 筏 并聚集 (細(xì)胞膜的微結(jié)構(gòu)域，其中濃聚酪氨酸激酶Lyn) 募集Syk等多種B細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)蛋白 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抗原內(nèi)化,免疫突觸的形成：,CD21：CR2，C3d/EBV受體 CD21-C3d-BCR/CD21-C3d-CD21受體橋聯(lián) CD19：傳導(dǎo)信號(hào) CD81/CD225 輔助增強(qiáng)作用,3、活化輔助受體的作用 CD19/CD21/CD81/CD225復(fù)合物 增加受體交聯(lián)，增強(qiáng)活化信號(hào)傳導(dǎo),BCR作用：只能識(shí)別抗原，而不能傳導(dǎo)抗原信號(hào)胞內(nèi)區(qū)短，只

3、有3個(gè)氨基酸(KVK賴?yán)i賴),Ig-Ig轉(zhuǎn)導(dǎo)第一活化信號(hào),BCR的類別：在不同分化階段有不同類別：不成熟B細(xì)胞上有mIgM, 成熟B細(xì)胞上有mIgM+mIgD/mIgG/mIgA/mIgE。,此后與TCR活化信號(hào)的胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)相同,SyK 是一種蛋白酪氨酸激酶(PTK)，相當(dāng)于T細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中的ZAP-70,T: Fyn Lck ZAP-70 B: Fyn Blk Syk,鳥嘌吟核苷酸置換因子,磷酯酶C-,絲裂酶原激活的蛋白激酶,4、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,（一）Th細(xì)胞對(duì)B細(xì)胞的輔助 1 、活化Th向B細(xì)胞提供第二活化信號(hào)： 主要： CD40L(CD154) CD40 其次： LFA-2(CD2) LFA

4、-3(CD58) LFA-1 ICAM-1(CD54) 籍細(xì)胞接觸傳遞活化信號(hào),二、Th在B細(xì)胞應(yīng)答中的作用, ,Th與B細(xì)胞相互作用,2、 活化T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子:(增強(qiáng)信號(hào)) Th2 IL-4、5、6、(10、13)B細(xì)胞 Th1 IL-2、IFN- CTL、B細(xì)胞,TH細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子對(duì)B細(xì)胞的輔助作用, ,（二）T細(xì)胞的輔助作用發(fā)生于外周淋巴組織的T細(xì)胞區(qū)和生發(fā)中心。 Ag 專職APC加工 T細(xì)胞區(qū) Ag 初始T流經(jīng)該區(qū)的APC旁被捕捉被激活 血循環(huán)B細(xì)胞 HEV T細(xì)胞區(qū) 該抗原特異性BCR的B細(xì)胞被捕捉與相應(yīng)Th相遇，被激活，進(jìn)入淋巴濾泡。再形成生發(fā)中心。Th也能進(jìn)入生發(fā)中心。,

5、特異性輔助：T細(xì)胞和被輔助的B細(xì)胞有相同的抗原特異性，即針對(duì)同一抗原。 旁鄰輔助：活化的T細(xì)胞籍其表達(dá)增多的粘附分子等膜分子連結(jié)和分泌的細(xì)胞因子作用，對(duì)旁鄰的其他抗原特異性B細(xì)胞亦有輔助作用。, ,活化B細(xì)胞體積增大，mIgD消失 活化B細(xì)胞表達(dá)多種新的CKR：如IL-2、4、5、6、10及IFN-受體 在B細(xì)胞激活、增殖與終末分化過程中，均需Th的輔助 M、M、DC也可產(chǎn)生多種CK，如IL-1、BAFF(B細(xì)胞激活因子)等，促進(jìn)B細(xì)胞分化增殖,三、B細(xì)胞的活化、增殖和終末分化,Th對(duì)B細(xì)胞活化、增殖和分化的輔助作用,四、B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化成熟,（一）抗原受體的修正： 在生發(fā)中心中發(fā)生藉V

6、（D）J基因二次重排而對(duì)B細(xì)胞的抗原受體修正稱為受體修正（receptor revision)。 受體修正發(fā)生于體細(xì)胞高頻突變后。, ,Ig抗原受體重鏈基因的受體編輯, ,（二）體細(xì)胞高頻突變和Ig親和力成熟,在抗原的誘導(dǎo)下，分裂中的生發(fā)中心母細(xì)胞的突變頻率增大，主要是點(diǎn)突變，常發(fā)生在編碼IgV區(qū)中CDR的核苷酸序列易發(fā)生突變。 高頻突變的結(jié)果產(chǎn)生多種不同親和力的BCR，只有表達(dá)高親和力BCR的B細(xì)胞，才能有效地結(jié)合抗原，被抗原選擇出來，在Th細(xì)胞的輔助下分化增殖，產(chǎn)生高親和力的Ig，稱之抗體親和力成熟 。,（三）Ig同種型轉(zhuǎn)換：,(1) 在抗原誘導(dǎo)下，Ig發(fā)生類別轉(zhuǎn)換，但其IgV不發(fā)生改變。

7、即為同種型轉(zhuǎn)換。 (2) Ig同種型轉(zhuǎn)換要接受T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)。如IL-4 IgG1和IgE, 與過敏反應(yīng)有關(guān)，IFN- IgG為主。 (3) 參與Ig同種型轉(zhuǎn)換的細(xì)胞及細(xì)胞因子： Th1 IFN-； Th2 IL-4、IL-5、TNF-；,細(xì)胞因子在Ig同種型轉(zhuǎn)換中的作用,(1) BCR修正：二次重排，進(jìn)一步消除 自身抗原的應(yīng)答性 (2) 高頻突變：Ig親和力成熟 (3) Ig同種型轉(zhuǎn)換：IgMIgG、A、E,Ig基因三變:,生發(fā)中心中存活的B細(xì)胞 記憶性B細(xì)胞 特異性強(qiáng)、有高親和力的BCR，有CD27、高表達(dá)CD44 (歸巢受體類的細(xì)胞外基質(zhì)受體ECMR-)，但不繼續(xù)分化增殖，離開生發(fā)中心。 長(zhǎng)壽，低劑量抗原可激活，再次受同一種抗原剌激，則會(huì)高速高效產(chǎn)生高滴度高親和力Ig。,（四）記憶B細(xì)胞的產(chǎn)生, TD、TI 抗 原 的 區(qū) 別,第二節(jié) B細(xì)胞對(duì)TIAg的免疫應(yīng)答,B細(xì)胞對(duì)TI-1抗原的免疫應(yīng)答：,T-1抗原： 含有B細(xì)胞絲裂原, 如脂多糖等 低濃度單克隆激活，高濃度多克隆激活,B細(xì)胞對(duì)TI-2抗原的免疫應(yīng)答： TI-2抗原： 高度重復(fù)結(jié)構(gòu)，如細(xì)菌胞壁、莢膜多糖等 主要激活CD5+B1細(xì)胞，產(chǎn)生IgM 抗原濃度過低或過高均易出現(xiàn)耐受。,第三節(jié) 體液免疫應(yīng)答的一般規(guī)律,初次應(yīng)答： 二次