尿毒癥血管鈣化研究進(jìn)展(講課版)-上傳PPT參考幻燈片

1、尿毒癥血管鈣化研究進(jìn)展,一汽總醫(yī)院腎內(nèi)科,1,目 錄,概述 血管鈣化的評(píng)估方法 尿毒癥血管鈣化的機(jī)制及研究進(jìn)展 尿毒癥血管鈣化的防治 結(jié)論,2,2020/9/5,概 述,心血管鈣化（CAC）是慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常（CKD-MBD ）的一個(gè)重要組成部分。 血管/瓣膜鈣化是CKD-MBD 患者心血管疾病高發(fā)病率和高死亡率的一個(gè)可能原因。 心血管系統(tǒng)鈣化的存在及其嚴(yán)重程度，是心血管事件和死亡率的強(qiáng)烈預(yù)測(cè)因子。 在成人透析患者中，51%-93存在心血管鈣化；長(zhǎng)期維持性透析患者CAC 評(píng)分高于新入透析者。20%-47的CKD 5 期患者存在瓣膜鈣化。,3,2020/9/5,概 述,動(dòng)脈鈣化（arte

2、rial calcification）：指鈣鹽沉積在動(dòng)脈壁組織的一種病理改變。 鈣化可以發(fā)生在動(dòng)脈的內(nèi)膜和中膜。 內(nèi)膜鈣化也常發(fā)生于非CKD 的動(dòng)脈粥樣硬化患者，它常引起心肌梗死、心絞痛及腦卒中。 中膜鈣化是礦物質(zhì)彌漫沉積在動(dòng)脈壁的中膜，主要見于CKD 患者，它常導(dǎo)致動(dòng)脈僵硬及高血壓，增加左心室負(fù)荷。 此外，還有一種特殊的發(fā)生于皮膚小動(dòng)脈的中膜鈣化，它可導(dǎo)致小動(dòng)脈腔高度狹窄及閉塞，皮膚組織因缺血而出現(xiàn)潰瘍及壞疽，稱為鈣化性尿毒癥性小動(dòng)脈?。╟alcific uremic arteriolopathy）或鈣化防御（calciphylaxis）。,calcific uremic arteriolo

3、pathy,4,2020/9/5,血管鈣化類型,繼發(fā)于動(dòng)脈粥樣硬化的 內(nèi)膜鈣化 （Intimal Calcification）,繼發(fā)于CKD的中膜鈣化 (Medial Calcification ),皮膚小動(dòng)脈的中膜鈣化,5,2020/9/5,概 述,1. 建議對(duì)于有顯著高磷血癥需要個(gè)體化高劑量磷酸鹽結(jié)合劑治療者、等待腎移植患者、CKD 5D 期患者和醫(yī)生評(píng)估后認(rèn)為需要檢測(cè)的患者，進(jìn)行心血管鈣化的評(píng)估。 2. 對(duì)于 CKD 3-5D 期患者，可采用側(cè)位腹部X 光片檢測(cè)是否存在血管鈣化，并使用超聲心動(dòng)圖檢測(cè)是否存在心臟瓣膜鈣化，有條件的情況下可采用電子束CT 及多層螺旋CT 評(píng)估心血管鈣化情況。

4、 3. 建議6-12 月進(jìn)行一次心血管鈣化的評(píng)估。 4. 當(dāng) CKD 3-5D 期患者合并存在血管/瓣膜鈣化時(shí)，建議將其心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)列為最高級(jí)別，并可據(jù)此指導(dǎo)CKD-MBD 患者的管理。,2013年慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo),6,2020/9/5,目 錄,概述 血管鈣化的評(píng)估方法 尿毒癥血管鈣化的機(jī)制及研究進(jìn)展 尿毒癥血管鈣化的防治 結(jié)論,7,2020/9/5,血管鈣化的評(píng)估方法,冠狀動(dòng)脈電子束 CT（Electron beam CT，EBCT）和多層螺旋 CT（Multislice CT，MSCT）掃描 X線平片 超聲心動(dòng)圖 血管超聲 脈搏波速度（Pulse wave velocit

5、y，PWV）和踝肱指數(shù)（ABI）,8,2020/9/5,冠狀動(dòng)脈電子束 CT（EBCT）和多層螺旋 CT（MSCT）掃描,EBCT和MSCT是檢測(cè)和定量心血管鈣化最敏感的方法，是金標(biāo)準(zhǔn)。精確地評(píng)估冠狀動(dòng)脈、主動(dòng)脈（胸主動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈）鈣化情況。 目前最常用的鈣化評(píng)分方法是 Agatston 評(píng)分。以冠狀動(dòng)脈為例： CT機(jī)自帶相應(yīng)分析軟件，如Siemens CaScoring 軟件分析，病變的CT 值 130亨斯菲爾德單位（HU）作為鈣化標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)注血管包括冠狀動(dòng)脈左主干、左前降支、左回旋支、右冠狀動(dòng)脈； CT峰值130-199HU 鈣化灶固定系數(shù)定為 1分； CT峰值200-299HU 鈣化灶固

6、定系數(shù)定為2 分； CT峰值300-399HU 鈣化灶固定系數(shù)定為3分； CT峰值400HU 以上的鈣化灶固定系數(shù)定為 4 分； 鈣化積分=鈣化面積固定系數(shù)（由CT峰值決定）；每1 個(gè)斷層圖像獨(dú)立分析，將所有斷層的鈣化分?jǐn)?shù)相加得到的總分即為該患者的冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分(CAC)，代表以上關(guān)注血管的總鈣化負(fù)荷。,9,2020/9/5,電子束計(jì)算機(jī)X射線斷層攝影術(shù) （Electron Beam Computed Tomography, EBCT）,10,2020/9/5,Hn x-factor (Agatston Scoring),130-199 1 200-299 2 300-399 3 400 4

7、,Area = 15 mm2 Peak CT = 450 Score = 15 x 4 = 60,Area = 8 mm2 Peak CT = 290 Score = 8 x 2 = 16,Total Score = S,EBCT 冠狀動(dòng)脈鈣化積分,11,2020/9/5,根據(jù)冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分（CACs）分為 無鈣化或微量鈣化(CAC 10) 輕度鈣化(CAC 11100) 中度鈣化(CAC 101400) 重度鈣化(CAC 400) 已有報(bào)道CACs100，或者 CACs400 均能較好地預(yù)測(cè)血透患者心血管事件的發(fā)生。 但 EBCT 和 MSCT 輻射量大、檢查費(fèi)用昂貴，限制了其作為臨床評(píng)估

8、血管鈣化的應(yīng)用。,冠狀動(dòng)脈電子束 CT（EBCT）和多層螺旋 CT（MSCT）掃描,12,2020/9/5,X線平片,X 線平片的簡(jiǎn)便低廉成為替代的首選，是KDIGO 推薦的鈣化檢測(cè)方法；但不宜用于檢測(cè)早期的血管鈣化。 X 片能對(duì)多部位血管鈣化進(jìn)行定性和半定量評(píng)估； 對(duì)患者分別行骨盆正位和腹部側(cè)位 (通便后)、雙手正位 X 線攝片，根據(jù)Adragao 等的簡(jiǎn)易血管鈣化評(píng)分法（SVCS）對(duì)腹主動(dòng)脈、骼動(dòng)脈、股動(dòng)脈、橈動(dòng)脈和指間動(dòng)脈進(jìn)行鈣化評(píng)分； 骨盆 X 線平片由兩條相互垂直線分成 4 部分：在雙側(cè)股骨頭切面作水平線，脊柱位置做垂直線； 雙手正位片分為 4 部分：左右手各為一部分，再于掌骨上方作

9、水平線； 腹部側(cè)位平片以平 L2、 L3椎間隙分為2部分：上腹部和下腹部；,Adragao T, Pires A, Lucas C, et al. Nephrol Dial Transplant, 2004, 19:1480-1488.,13,2020/9/5,X線平片,計(jì)數(shù)上述 10 個(gè)部分的鈣化情況，每部分有鈣化計(jì) 1 分，無鈣化計(jì) 0 分，最終分值范圍 0-10 分； 13 分為輕度鈣化 46 分為中度鈣化 710分為重度鈣化； 當(dāng) SVCS3 時(shí)，患者心血管事件住院和死亡率明顯增加。,Adragao T, Pires A, Lucas C, et al. Nephrol Dial Tr

10、ansplant, 2004, 19:1480-1488.,14,2020/9/5,腹部側(cè)位X平片,目前研究較多的是腹部側(cè)位平片下的腹主動(dòng)脈鈣化； 腹部側(cè)位X平片拍攝包括11、12 節(jié)胸椎骨、第15 腰椎和第1、2 節(jié)骶椎骨，動(dòng)脈呈管狀結(jié)構(gòu)并位于脊柱的前面。 根據(jù)kauppila 等報(bào)道的半定量積分方法，由2位不同的放射科醫(yī)師對(duì)患者第1節(jié)至第4 節(jié)腰椎對(duì)應(yīng)的腹主動(dòng)脈鈣化情況單獨(dú)進(jìn)行盲法評(píng)分，計(jì)算腹主動(dòng)脈鈣化(AAC)評(píng)分，最終得分取其平均值。,15,2020/9/5,腹部側(cè)位X平片,Kauppila 評(píng)分方法如下：根據(jù)腹主動(dòng)脈前壁和后壁鈣化斑塊的長(zhǎng)度，分別給予03 分，每個(gè)患者的腹主動(dòng)脈鈣化總

11、積分從024 分不等： 無鈣化者為0分； 少量鈣化(鈣化范圍小于1/3的動(dòng)脈壁長(zhǎng)度)者為1 分； 中等鈣化(鈣化范圍累及1/32/3 動(dòng)脈壁長(zhǎng)度)者為2 分； 重度鈣化(鈣化范圍大于2/3 的動(dòng)脈壁長(zhǎng)度)者為3分。 參考CORD 研究中的分段方法，根據(jù)腹主動(dòng)脈鈣化（AAC） 得分，分為無或輕度鈣化 (AAC 4)，中等鈣化(5 AAC 15)和重度鈣化(AAC 16)。,Kauppila LI, Polak JF, Cupples LA et al. Atherosclerosis ,1997, 132: 245-250.,Verbeke F,Van Biesen W,Honkanen E e

12、t al. Clin J Am Soc Nephrol, 2011, 6:153-159.,16,2020/9/5,超聲心動(dòng)圖,超聲心動(dòng)圖作為檢測(cè)心室結(jié)構(gòu)和心功能的金標(biāo)準(zhǔn)，可對(duì)心臟瓣膜（主動(dòng)脈瓣和二尖瓣）鈣化進(jìn)行定性評(píng)估或可主觀地區(qū)分輕、中、重度； 在一般健康人群患者中，只有 65 歲以后才逐漸出現(xiàn)瓣膜鈣化，而年輕透析患者即能見到瓣膜鈣化且患病率高；此外瓣膜鈣化與冠脈鈣化相關(guān)。,17,2020/9/5,心臟瓣膜鈣化的評(píng)分系統(tǒng),目前國(guó)際上采用主動(dòng)脈瓣鈣化的評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行實(shí)時(shí)視覺計(jì)分（RVS），每個(gè)瓣葉給出一個(gè)評(píng)分，分級(jí)描述如下： 1級(jí)：正常瓣葉，沒有增厚或鈣化的證據(jù)； 2級(jí)：增厚（硬化）的證據(jù),但

13、沒有鈣化的證據(jù)； 3級(jí)：鈣化（一個(gè)或多個(gè)小鈣化點(diǎn)，不超過瓣葉面積的1/3）； 4級(jí)：中度鈣化（鈣化不超過瓣葉面積的2/3）； 5級(jí)：重度鈣化（鈣化覆蓋了瓣葉面積的2/3以上） 國(guó)內(nèi)采用定性評(píng)估，將心臟瓣膜鈣化定義為主動(dòng)脈瓣膜、二尖瓣瓣膜或瓣環(huán)出現(xiàn)1個(gè)或多個(gè)1mm的強(qiáng)回聲。瓣膜鈣化評(píng)分方法：有鈣化記 1分，無鈣化記為 0 分。該評(píng)分方法相對(duì)粗略。,Yousry M,Rickenlund A,Petrini J,et al. 2012 Nov;32(6):470-5.,Wong M, Tei C, Shah PM. Chest, 1983, 84:423-427.,18,2020/9/5,19,2

14、020/9/5,血管超聲,血管超聲主要用于淺表動(dòng)脈如頸動(dòng)脈粥樣硬化病變及鈣化的檢測(cè)； 該方法普及率高，檢測(cè)費(fèi)用低，且無放射線； 可定性和半定量評(píng)價(jià)血管鈣化，與X-線平片相比，能更好的區(qū)分動(dòng)脈內(nèi)膜鈣化和動(dòng)脈中層鈣化； 檢測(cè)的準(zhǔn)確性受檢測(cè)人員等因素影響。,20,2020/9/5,脈搏波速度（Pulse wave velocity，PWV）和踝肱指數(shù)（ABI）,脈搏波速度（PWV ）作為一種簡(jiǎn)便快捷的手法，廣泛用于臨床觀察研究，以評(píng)估研究對(duì)象的血管僵硬度。 PWV 主要是通過測(cè)量動(dòng)脈張力產(chǎn)生的壓力波在不同點(diǎn)（通常位于頸動(dòng)脈和腹股溝區(qū)域的股動(dòng)脈）之間的傳導(dǎo)，反應(yīng)血管的順應(yīng)性，被認(rèn)為與透析患者心血管死亡

15、率密切相關(guān)；,21,2020/9/5,脈搏波速度（PWV）和踝肱指數(shù)（ABI）,采用無創(chuàng)性全自動(dòng)動(dòng)脈測(cè)量?jī)x檢測(cè)PWV，反映血管僵硬程度； PWV 是脈搏波在動(dòng)脈系統(tǒng)兩個(gè)既定點(diǎn)之間的傳播速度(m/s)。 動(dòng)脈血管的順應(yīng)性越大，其脈搏波傳播速度就越小； 動(dòng)脈管徑越小，脈搏波傳播速度就越大； 包括反映大彈性動(dòng)脈的頸-股PWV及反映中等肌性動(dòng)脈的頸-橈PWV； PWV14 m/s提示動(dòng)脈順應(yīng)性下降，僵硬度升高。 ABI是同側(cè)下肢收縮壓與上肢收縮壓比值； ABI1.3提示血管鈣化。,22,2020/9/5,目 錄,概述 血管鈣化的評(píng)估方法 尿毒癥血管鈣化的機(jī)制及研究進(jìn)展 尿毒癥血管鈣化的防治 結(jié)論,23

16、,2020/9/5,尿毒癥血管鈣化的機(jī)制,（1）被動(dòng)鈣化機(jī)制。由于鈣磷代謝紊亂（如CKD 晚期），血清鈣磷升高，超過其生理飽和濃度，磷酸鈣沉積于血管壁。 （2）鈣化去抑制機(jī)制。生理?xiàng)l件下血管鈣化處于受到抑制狀態(tài)，病理?xiàng)l件下，抑制因子胎球蛋白A、基質(zhì)Gla 蛋白（MGP）等水平降低，出現(xiàn)鈣化。 （3）骨代謝異常機(jī)制。如骨質(zhì)疏松，骨吸收過度導(dǎo)致磷酸鈣結(jié)晶釋放，沉積于血管壁。 （4）細(xì)胞凋亡誘發(fā)的鈣化機(jī)制。炎癥或機(jī)械損傷導(dǎo)致血管壁內(nèi)皮細(xì)胞或平滑肌細(xì)胞凋亡，凋亡小體成為鈣化晶核，觸發(fā)鈣沉積。 （5）血管異位成骨機(jī)制。在血管鈣化局部觀察到成骨樣細(xì)胞，并檢測(cè)到成骨細(xì)胞的標(biāo)志性分子，如骨鈣蛋白、骨形成蛋白等

17、，顯示出與骨骼類似的結(jié)構(gòu)和組成。,24,2020/9/5,尿毒癥血管鈣化的機(jī)制研究進(jìn)展,血管鈣化的機(jī)制 異位成骨（Ectopic Osteogenesis） 彈性蛋白降解（Elastin Degradation）,25,2020/9/5,血管鈣化中細(xì)胞命運(yùn)、功能、表型Cell fate, function, and phenotype in vascular calcification.,Masahide Mizobuchi et al. JASN 2009;20:1453-1464,2009 by American Society of Nephrology,成骨細(xì)胞或過度膨脹的軟骨細(xì)胞,凋

18、亡的VSMC,尿毒癥毒素,凋亡小體,基質(zhì)囊泡,彈性蛋白片段,骨基質(zhì)合成,脂肪細(xì)胞,炎癥因子,成核,成核,傳播,VSMC囊泡吞噬,胎球蛋白，基質(zhì)Gla蛋白,骨橋蛋白， 焦磷酸鹽,多能血管間充質(zhì)祖細(xì)胞 成鈣血管細(xì)胞，周細(xì)胞,骨形成蛋白2 標(biāo)準(zhǔn)Wnt,骨譜系分配,VSMC成骨軟骨細(xì)胞轉(zhuǎn)分化,骨堿性 磷酸酶,Runx2，Sox9 基因表達(dá)譜,26,2020/9/5,血管鈣化由血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cells ，VSMCs）介導(dǎo),Catherine M. Shanahan et al. Circ Res. 2011;109:697-711,Copyright American Heart Association, Inc. All rights reserved.,應(yīng)激/損傷/鈣磷升高,礦化抑制減少 MGP PPi OPN,成鈣基質(zhì)囊泡釋放,胎球蛋白A攝取,ECM修飾 和降解,譜系重編程 Runx2 ALP SM22,凋亡,27,2020/9/5,正調(diào)節(jié)物 鈣 磷 葡萄糖 尿毒癥 促炎細(xì)胞因子 脂質(zhì) 巨噬細(xì)胞 細(xì)胞凋亡 谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶2 維生素D TGF- VEGF PTH 糖皮質(zhì)激素 華法令,負(fù)調(diào)節(jié)物 MGP 胎球蛋白-A 焦磷酸鹽 骨調(diào)素 骨保護(hù)素 他汀類藥物