陳功-2010CRC治療進(jìn)展盤(pán)點(diǎn)(福建會(huì)議稿件new).ppt

1、2010 結(jié)直腸癌治療進(jìn)展盤(pán)點(diǎn),陳功 中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院 結(jié)直腸科 2010.12,講座提綱,分子標(biāo)志物研究進(jìn)展 輔助化療新進(jìn)展 直腸癌治療進(jìn)展 晚期治療新進(jìn)展,mCRC抗EGFR靶向治療療效的預(yù)測(cè)：從KRAS到BRAF,Adapted from Roberts Der. Oncogene 2007,B-Raf 突變: CRC (10%)，90為V600E突變 黑色素瘤 (70%),K-Ras 突變: CRC (45%) 胰腺癌 (90%),EGFR 過(guò)度表達(dá): CRC (2777%) 胰腺癌 (3050%) 肺癌 (4080%) NSCLC (1491%),MAPK,MEK,Raf,Ras,E

2、GF-,Grb2,Sos,EGFR*,細(xì)胞增生,KRAS或BRAF基因突變將導(dǎo)致RAS/RAF蛋白持續(xù)激活，從而使EGFR阻斷無(wú)效 KRAS與BRAF一般不同時(shí)突變,指南推薦如果KRAS基因沒(méi)有突變，考慮進(jìn)行BRAF基因檢測(cè),存在BRAF V600E突變的患者不太可能從抗EGFR單抗中獲益，盡管數(shù)據(jù)還有一些不一致,BRAF的療效預(yù)測(cè)價(jià)值：CRYSTAL/OPUS數(shù)據(jù)更新,Bokemeyer. et al., ASCO 2010: Ab 3506,BRAF的療效預(yù)測(cè)價(jià)值：CRYSTAL/OPUS數(shù)據(jù)更新,Bokemeyer. et al., ASCO 2010: Ab 3506,BRAF的療效預(yù)

3、測(cè)價(jià)值：研究Meta分析結(jié)論,基于CRYSTAL/OPUS研究數(shù)據(jù)的Meta分析： BRAF是預(yù)后不良的指標(biāo)： 突變者療效（OS、PFS、ORR)均顯著差于野生型； BRAF不是一個(gè)很強(qiáng)的療效預(yù)測(cè)因子： 不應(yīng)該使用BRAF來(lái)篩選是否接受抗EGFR治療；,Bokemeyer. et al., ASCO 2010: Ab 3506,KRAS狀態(tài)與西妥昔單抗療效：13密碼子突變,腫瘤患者中KRAS突變主要發(fā)生在12和13密碼子； 12密碼子突變最常見(jiàn)1： 結(jié)直腸癌：79% 胰腺癌：75-95% NSCLC：90% 小部分KRAS突變患者對(duì)EGFR單抗治療有效； 體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)13密碼子突變者其細(xì)胞轉(zhuǎn)化

4、活性較12密碼子突變者弱2；,Catalogue of somatic mutations in cancer. http:/www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic/. Accessed January 15,2010. Guerrero S, et al. Cancer Res. 2000;60(23):6750-6756.,CRC患者KRAS 13密碼子突變：p.G13D,p.G13D： GGCGAC （甘氨酸 天門(mén)冬氨酸移位突變） 薈萃分析資料： 7個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)的化療耐藥的CRC患者774例 CO.17, BOND, MABEL, EMR202600, E

5、VEREST, BABEL, SALVAGE Cetuximab KRAS總突變率40%，其中14.5%為p.G13D,W.D. Roock, JAMA. 2010;304(16):1812-1820,CRC患者KRAS 13密碼子突變：p.G13D,W.D. Roock, JAMA. 2010;304(16):1812-1820,講座提綱,分子標(biāo)志物研究進(jìn)展 輔助化療新進(jìn)展 年齡與療效 XELOX獲認(rèn)可 抗EGFR靶向治療在輔助化療中的價(jià)值：N0147 直腸癌治療進(jìn)展 晚期治療新進(jìn)展,老年人的輔助化療：ACCENT數(shù)據(jù),Jackson McCleary, et al. ASCO 2009.

6、Ab. 4010,6個(gè)試驗(yàn)， 12,669例，17% 70歲 輔助治療新方案 vs 5-FU/LV,MOSAIC: 不同年齡患者的DFS,MOSAIC 最終結(jié)果 FOLFOX4 vs. LV5FU2的療效優(yōu)勢(shì)并未在年齡65 歲的患者身上體現(xiàn),Andr et al. J Clin Oncol 2009;27:31093116,治療推薦的更改：70歲以上老年人輔助化療不應(yīng)使用奧沙利鉑？ 法國(guó)、德國(guó)，PETACC-8,NO16968 基于年齡的DFS亞組分析,ITT人群,Haller, et al. ASCO GI 2010,分析與解讀 亞組分析表明， 年齡與治療交互分析P0.6222，表明XELO

7、X療效和年齡無(wú)關(guān)，老年 患者同樣可以從XELOX治療中明顯獲益 65歲和70歲的老年患者3年DFS的風(fēng)險(xiǎn)比（HR） 均小于1。,MOSAIC：70歲亞組分析,Tournigand, et al. ASCO 2010 Ab 3522,MOSAIC：70歲亞組分析,Tournigand, et al. ASCO 2010 Ab 3522,MOSAIC：70歲亞組分析,Tournigand, et al. ASCO 2010 Ab 3522,MOSAIC：70歲亞組分析,Tournigand, et al. ASCO 2010 Ab 3522,MOSAIC：70歲亞組分析,Tournigand, e

8、t al. ASCO 2010 Ab 3522,NO16968與ACCENT的比較: 2010 ASCO,分析與解讀 從兩個(gè)研究的對(duì)比分析中可以看出， ACCENT 分析P值有意義表明年齡和治療之間具有 相關(guān)性，而NO16968研究P值無(wú)意義表明年齡和治療之間不具有相關(guān)性， 老年患者同樣可以從XELOX治療中明顯獲益。,Haller, et al. ASCO 2010 Ab 3521,老年人輔助化療：小結(jié),在為老年患者選擇輔助化療方案時(shí)，雖然年齡不一定作為一個(gè)限制因素，但年齡背后的一般體力狀況和伴發(fā)病也許更值得關(guān)注， 只有不明顯增加毒性、不明顯降低劑量強(qiáng)度的化療才能讓患者真正獲益。 不應(yīng)該單純

9、因?yàn)槟挲g因素而在輔助化療中排除使用奧沙利鉑，但在老年患者中其化療配伍（即是使用FOLFOX還是使用XELOX）確實(shí)值得商榷， 新型口服氟尿嘧啶制劑（如卡陪他濱）可能因?yàn)檩^好的耐受性和安全性，從而更好的保證了療效。需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)進(jìn)一步闡述此問(wèn)題。,講座提綱,分子標(biāo)志物研究進(jìn)展 輔助化療新進(jìn)展 年齡與療效 XELOX獲認(rèn)可 抗EGFR靶向治療在輔助化療中的價(jià)值：N0147 直腸癌治療進(jìn)展 晚期治療新進(jìn)展,XELOX帶來(lái)的生存獲益得到維持并歲時(shí)間推移而增加,1.0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,1,2,3,4,5,6,年, 3年DFS改善: 4.5%,XELOX,5-FU/L

10、V,3-年DFS,ITT 人群,Haller et al. ESMO/ECCO 2009,70.9% 68.4%,66.5% 62.3%,4-年DFS,4DFS改善:6.1%,5-年DFS,59.8%,66.1%,5年DFS改善:6.3%,FOLFOX: 首選; FLOX: 1類; XELOX: 2A類;,XELOX: 結(jié)腸癌輔助化療的新標(biāo)準(zhǔn)，NCCN推薦,講座提綱,分子標(biāo)志物研究進(jìn)展 輔助化療新進(jìn)展 年齡與療效 抗EGFR靶向治療在輔助化療中的價(jià)值：N0147 直腸癌治療進(jìn)展 晚期治療新進(jìn)展,靶向治療：正在進(jìn)行的輔助化療試驗(yàn),NO147: Cetuximab在期結(jié)腸癌AT中的價(jià)值,Alber

11、ts, et al. ASCO 2010 Ab #3507,NO147: Cetuximab在期結(jié)腸癌AT中的價(jià)值,Alberts, et al. ASCO 2010 Ab #3507,NO147: Cetuximab在期結(jié)腸癌AT中的價(jià)值,Alberts, et al. ASCO 2010 Ab #3507,NO147: Cetuximab在期結(jié)腸癌AT中的價(jià)值,Alberts, et al. ASCO 2010 Ab #3507,NO147: Cetuximab在期結(jié)腸癌AT中的價(jià)值,Alberts, et al. ASCO 2010 Ab #3507,抗EGFR治療在AT中的價(jià)值：錯(cuò)誤的

12、標(biāo)靶？！,早期腫瘤的生物學(xué)特性不同于晚期疾病； Cetuximab對(duì)微轉(zhuǎn)移病灶的作用機(jī)制和活性也許不同于期疾??； CRC細(xì)胞轉(zhuǎn)移過(guò)程中存在EMT(上皮間質(zhì)遷移)，使得EGFR不是此過(guò)程的主要標(biāo)靶,Weiner. ASCO 2010. Discussion,細(xì)胞進(jìn)入EMT狀態(tài)時(shí)，EGFR還是靶點(diǎn)嗎?,癌細(xì)胞,EMT,藥物治療靶點(diǎn),講座提綱,分子標(biāo)志物研究進(jìn)展 輔助化療新進(jìn)展 直腸癌治療進(jìn)展 晚期治療新進(jìn)展,術(shù)前CRT：短程/長(zhǎng)程無(wú)區(qū)別,N=326，澳大利亞/新西蘭25個(gè)中心 距肛緣12cm， ERUS / MRI: T3Nx 術(shù)前CRT： 短程：RT 25Gy/5F,1周內(nèi)；次周手術(shù)；術(shù)后6個(gè)月

13、輔助化療； 長(zhǎng)程：RT 50.4Gy, 1.8 Gy/F, 5.5周內(nèi)；同期5-FU 225mg/m2/天；4-6周手術(shù)；術(shù)后4個(gè)月輔助化療；,Ngan, et al. ASCO 2010 Ab #3509,uT2直腸癌，CRT后局部切除：Z6041試驗(yàn),N=90，美國(guó)試驗(yàn) ERUS: T2N0 術(shù)前CRT： RT: 5d/w5w; 共 54 Gy（后減為50.4Gy） CT： Xeloda 825mg/m2, Bid, d1-d14, d22-d35；（后減為725） 奧沙利鉑 50mg/m2mW1,W2,W4,W5 局部切除,Garcia-Aguilar, et al. ASCO 2010

14、 Ab #3510,uT2直腸癌，CRT后局部切除：Z6041試驗(yàn),疾病特征： 原發(fā)瘤大?。?.9cm0.8 距肛緣距離：5.0cm2.0 結(jié)果 pCR: 44%(36/87)(原方案46% vs 減量方案40%) 降期(ypT0-1)：64%(52/87) 進(jìn)展(ypT3)：6%(5/87),Garcia-Aguilar, et al. ASCO 2010 Ab #3510,局部進(jìn)展期直腸癌：哪些不需要術(shù)前CRT？,病例特征： ERUS/MRI: T2N0, T3N0/+； 未接受術(shù)前CRT而直接手術(shù)者 目的：術(shù)前CRM（環(huán)周切緣）能否甄別不需新輔助治療的患者群體？,Roda, et al.

15、 ASCO 2010 Ab #3512,局部進(jìn)展期直腸癌：哪些不需要術(shù)前CRT？,病例特征： ERUS/MRI: T2N0, T3N0/+； 未接受術(shù)前CRT而直接手術(shù)者 結(jié)果： 術(shù)前CRM是獨(dú)立預(yù)后指標(biāo) CRM 2mm者，LR 5%，可以考慮直接手術(shù)，無(wú)需CRT,Roda, et al. ASCO 2010 Ab #3512,講座提綱,分子標(biāo)志物研究進(jìn)展 輔助化療新進(jìn)展 直腸癌治療進(jìn)展 晚期治療新進(jìn)展 靶向治療 維持治療/間歇治療 XELIRI漸受關(guān)注 肝轉(zhuǎn)移的局部治療,COIN研究(III期)： Cetuximab XELOX/FOLFOX,主要終點(diǎn): OS優(yōu)效性（K-ras 野生型患者）

16、,Continuous* XELOX or FOLFOX,Arm A,R,First-line mCRC(n= 2445),Arm B,Continuous XELOX or FOLFOX + cetuximab,Arm C,Intermittent*XELOX or FOLFOX,MRC-sponsored study supported by Merck (109 UK/Irish Hospitals),65% XELOX; 35% FOLFOX(patient/physician choice),Maughan, et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6

17、LBA),COIN試驗(yàn)：OS/PFS無(wú)獲益,Maughan, et al. ASCO 2010 Ab #3502,COIN試驗(yàn)：部分亞組有獲益,Maughan, et al. ASCO 2010 Ab #3502,COIN試驗(yàn)：CapeOx化療組毒性增加,Maughan, et al. ASCO 2010 Ab #3502,COIN試驗(yàn)：結(jié)論,Maughan, et al. ASCO 2010 Ab #3502,Maughan教授：在選用西妥昔單抗時(shí)要謹(jǐn)慎選擇聯(lián)合應(yīng)用的化療方案。新型的生物制劑需要與合適的基礎(chǔ)化療方案聯(lián)合才能有臨床獲益。,COIN研究中，西妥昔單抗聯(lián)合含奧沙利鉑的標(biāo)準(zhǔn)化療方案(

18、FOLFOX或XELOX)未能達(dá)到主要研究終點(diǎn)，OS和PFS均未顯示優(yōu)于單用化療方案，這也許是2010年NCCN指南刪除西妥昔單抗聯(lián)合XELOX方案的原因。,NORDIC VII: FLOX 西妥昔單抗 III期研究,持續(xù)性FLOX (n=156) KRAS WT=97,間斷性FLOX + 西妥昔單抗 (n=184) KRAS WT=109,持續(xù)性FLOX + 西妥昔單抗 (n=194) KRAS WT=97,既往未曾治療的 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者 (n=566),R,A組,B組,C組,Tveit, et al. ESMO 2010 (Abstract LBA20),主要研究終點(diǎn) PFS 次要研究

19、終點(diǎn) ORR, OS, QoL, 安全性等,NORDIC VII研究: ITT患者PFS和OS,Tveit, et al. ESMO 2010 (Abstract LBA20),06 121824,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,OS estimate,Time (months),1851356815 19414359121871336414,B vs A: HR=1.06; p=0.67 C vs A: HR=1.03; p=0.79,A 組 (沒(méi)有cet); 中位: 20.4 B 組 (cet); 中位: 19.7 C 組 (cet); 中位: 20.3,A 組 (沒(méi)有cet)

20、; 中位: 7.9 B 組 (cet); 中位: 8.3 C 組 (cet); 中位: 7.3,PFS estimate,012 2436481941376220218712037122,Time (months),1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,B vs A: HR=0.89; p=0.31,PFS,OS,NORDIC VII: 不同KRAS狀態(tài)的OS,Time (months),0 1224 36 48,Time (months),Tveit, et al. ESMO 2010 (Abstract LBA20),OS estimate,OS estim

21、ate,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,5847235 72552346551205,977238 9 977029 7 1097344 9,0 1224 36 48,B vs A: HR=1.14; p=0.66 C vs A: HR=1.08; p=0.67,KRAS WT,KRAS MT,B vs A: HR=1.03; p=0.89 C vs A: HR=1.04; p=0.84,A 組 (沒(méi)有 cet); 中位: 20.4 B 組 (cet); 中位: 21.1 C 組 (cet); 中位: 20.5,A 組 (沒(méi)有 cet);

22、 中位: 22.0 B 組 (cet); 中位: 20.1 C 組 (cet); 中位: 21.4,KRAS野生型患者使用西妥昔單抗治療相對(duì)于化療單用，OS未見(jiàn)延長(zhǎng)，數(shù)值上甚至縮短。,A 組 (no cet) B 組 (cet),NORDIC VII:不同KRAS狀態(tài)的PFS,Time (months),Time (months),0 6 12 1824,PFS estimate,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,PFS estimate,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 6 12 1824,58411263 725526112,977029 96 976534 90,

23、KRAS WT,KRAS MT,Tveit, et al. ESMO 2010 (Abstract LBA20),組 A (no cet) 組 B (cet),HR=1.07 p=0.66,HR=0.71 p=0.07,7.9,8.7,7.8,9.2,NORDIC VII: 分析與解讀,研究表明西妥昔單抗聯(lián)合FLOX治療時(shí)，未獲得額外的臨床獲益，KRAS狀態(tài)未能預(yù)測(cè) 西妥昔單抗聯(lián)合FLOX治療的療效。 這是繼COIN研究之后，第二個(gè)西妥昔單抗聯(lián)合奧沙利鉑為基礎(chǔ)方案的III期研究，研究依然未能達(dá)到主要終點(diǎn)。 NORDIC VII研究提示轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療中，奧沙利鉑可能不是西妥昔單抗一個(gè)很好的聯(lián)

24、合藥物。,Tveit, et al. ESMO 2010 (Abstract LBA20),1. Van Cutsem, et al. ASCO GI 2010; 2. Maughan, et al. ASCO 2010 3. Tveit, et al. ESMO 2010; 4. Douillard, et al. JCO 2010,NORDIC VII: 分析與解讀 EGFR抑制劑的一線療效,HORIZON III: cediranib vs 安維汀III期研究,試驗(yàn)組: mFOLFOX6 + cediranib (n=709),對(duì)照組: mFOLFOX6 + 安維汀(n=713),Sch

25、moll, et al. ESMO 2010 (Abstract 580O),主要研究終點(diǎn) PFS (非療效性) 次要研究終點(diǎn) OS, ORR, 安全性等,HORIZON III: PFS,Schmoll, et al. ESMO 2010 (Abstract 580O),709,591,454,296,132,59,22,10,7,713,601,472,319,140,64,22,12,4,0,PFS estimate,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,6,12,18,24,mFOLFOX6 + cediranib,mFOLFOX6 + 安維汀,Time (months),9.9

26、,10.3,3,9,15,21,非劣效性評(píng)價(jià): HR = 1.10 (95% CI 0.971.25); p=0.1190,需要達(dá)到1.2邊緣，未達(dá)到,HORIZON III: OS,Schmoll, et al. ESMO 2010 (Abstract 580O),Time (months),0,OS estimate,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,3,6,9,12,15,21,27,33,18,24,30,709,713,660,612,559,414,241,93,28,4,147,60,14,666,618,561,389,225,77,29,2,139,58,5,21.

27、3,22.8,mFOLFOX6 + cediranib,HR=0.94 p=0.5459,HORIZON III: 安全性結(jié)果,Schmoll, et al. ESMO 2010 (Abstract 580O),講座提綱,分子標(biāo)志物研究進(jìn)展 輔助化療新進(jìn)展 直腸癌治療進(jìn)展 晚期治療新進(jìn)展 靶向治療 維持治療/間歇治療 XELIRI漸受關(guān)注 肝轉(zhuǎn)移的局部治療,維持/持續(xù)化療：MACRO試驗(yàn),Tabennero, et al. ASCO 2010 Ab #3501,維持/持續(xù)化療：MACRO試驗(yàn),Tabennero, et al. ASCO 2010 Ab #3501,維持/持續(xù)化療：MACRO試驗(yàn),Tabennero, et al. ASCO 2010 Ab #3501,維持/持續(xù)化療：MACRO試驗(yàn),Tabennero, et al. ASCO 2010 Ab #3501,維持/持續(xù)化療：MACRO試驗(yàn),最終未達(dá)非劣效性終點(diǎn) 值不值？ 3周的PFS受損 毒性減輕、QOL提高,Tabennero, et al. ASCO 2010 Ab #3501,間歇/持續(xù)化療：COIN試驗(yàn),Adams, et al. ASCO 2010 Ab #3525,間歇/持續(xù)化療：COIN試驗(yàn),間歇化療并未帶