慢性腎臟病的治療與監(jiān)測(cè)

1、慢性腎臟病患者腎性貧血與腎性骨病,慢性腎臟病(CKD)的進(jìn)展過(guò)程,GFR,正常人群,危險(xiǎn)性 增加,損傷,腎衰竭,死亡,診斷和治療 減慢進(jìn)展,透析或 腎移植,并發(fā)癥,CKD常見(jiàn)并發(fā)癥,高血壓 貧血 腎性骨病 水、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂 代謝異常 ,腎 性 貧 血,貧血是慢性腎臟病的重要并發(fā)癥,CKD患者貧血的發(fā)生及嚴(yán)重程度與腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）水平相關(guān)，GFR60ml/min/1.73m2 時(shí)貧血的發(fā)生率升高；約2/3的患者在開(kāi)始透析時(shí)血紅蛋白110g/L 貧血的嚴(yán)重性與腎衰的程度和持續(xù)時(shí)間有關(guān),Am J Kidney Dis 2001;38:803-812 Am J Kidney Dis. 1

2、999;34:125-134,腎性貧血,腎性貧血：是指當(dāng)排除了慢性腎功能衰竭以外的貧血原因后, 出現(xiàn)的貧血即為腎性貧血。血尿素氮10.7mmol/L, 血肌酐177mol/L時(shí)即會(huì)發(fā)生貧血,存在慢性腎功能不全（Scr 177mol/L) 出現(xiàn)下述情況之一： 絕經(jīng)期前女性及青春期前病人Hb 110g/L (Hct33% ) 絕經(jīng)期后女性及成年男性病人Hb 120g/L (Hct37% ),腎性貧血的危害,機(jī)體部分臟器缺氧、心率增快、心臟做功增大，左心室肥厚，加重心力衰竭和心肌缺血。 長(zhǎng)期貧血導(dǎo)致主要臟器功能減弱，如卵巢或睪丸內(nèi)分泌功能減弱 免疫功能低下造成感染機(jī)會(huì)增加 嚴(yán)重影響患者的預(yù)后及生存質(zhì)

3、量,CKD患者的紅細(xì)胞生成過(guò)程,Blood Reviews. 2010;24:3947,CKD患者貧血的原因,紅細(xì)胞生成減少 EPO產(chǎn)生減少：BUN35.7mmol/L時(shí)，腎臟幾乎不產(chǎn)EPO 鐵缺乏：貯存鐵減少和或鐵利用能力低下 紅細(xì)胞生成抑制因子 造血原料的缺乏：葉酸、維生素B12缺乏 甲狀旁腺功能亢進(jìn)：抑制紅細(xì)胞生成、促骨髓纖維化 紅細(xì)胞破壞增加：感染、炎癥、毒素（胍類、精氨等） 出血,評(píng)價(jià)貧血的常用指標(biāo),血紅蛋白紅細(xì)胞壓積 紅細(xì)胞指標(biāo)（RBC、MCV、MCH、MCHC） 網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù) 鐵參數(shù)（血清鐵、總鐵結(jié)合力、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、鐵蛋白） 大便潛血,CKD患者,是,Hb 120g/L（男

4、性及絕經(jīng)后女性） Hb 110g/L（青春前期或絕經(jīng)前女性）,是,化驗(yàn)RBC參數(shù)、鐵參數(shù)、網(wǎng)織RBC、便潛血,正常,鐵缺乏,血液學(xué)檢查,否,否,EPO治療,鐵劑治療,貧血糾正，定期隨訪,是,是,貧血未糾正,CKD患者貧血的診斷治療思路,EPO治療提高生活質(zhì)量,隨著Hb的增加 氧的利用度 肌肉的力量和功能 認(rèn)知和大腦電生理功能 心功能好轉(zhuǎn) 性功能改善,EPO治療時(shí)Hb的目標(biāo)值,Hb 110120g/L 研究表明：與低于該目標(biāo)值相比，其有助于左心室肥厚的改善，心絞痛發(fā)作減少，運(yùn)動(dòng)能力提高，住院率降低，生活質(zhì)量改善,Guideline and Clinical Practice Recommenda

5、tions for Anemia in Chronic Kidney Disease: 2007 Update of Hemoglobin Target Am J Kidney Dis. 2007;50(3):471-530,rHu-EPO的應(yīng)用策略,初始劑量： 皮下給藥（sc）：100120lU(kgw)，每周23次 靜脈給藥（iv）：120150IU(kgw)，每周3次。 要考慮患者的貧血程度和導(dǎo)致貧血的原因 對(duì)于血壓偏高、伴有嚴(yán)重心血管事件、糖尿病的患者，應(yīng)盡可能從小劑量開(kāi)始使用 Sc比iv劑量減少15-50%，但治療效果相同 CKD患者采取sc，每次注射部位應(yīng)不同：上臂、臀部、腹壁,應(yīng)

6、用促紅素后的監(jiān)測(cè),血紅蛋白，紅細(xì)胞壓積，網(wǎng)織紅細(xì)胞 剛開(kāi)始使用或劑量調(diào)整時(shí)，應(yīng)每周監(jiān)測(cè)。以后每24周監(jiān)測(cè)一次。 使用推薦劑量的促紅素后，Hb每周應(yīng)升高3g/L，Hct每周平均升高1,rHu-EPO劑量的調(diào)整,Hct在治療24周后比初始值增長(zhǎng)不足2%，應(yīng)將EPO劑量增加原量的50% Hb在治療后每個(gè)月增加30g/L，或超過(guò)目標(biāo)值，則EPO劑量應(yīng)減少25% EPO劑量的增加或減少可以通過(guò)改變每次的給藥劑量或給藥頻率來(lái)實(shí)現(xiàn),rHu-EPO治療可能的副作用,高血壓 （15-20%） 癲癇（3%） 高鉀血癥（1%）,血壓升高發(fā)生在EPO治療后, Hb/ Hct增長(zhǎng)很快，減少EPO用量可以降低血壓，說(shuō)明血

7、壓升高與促紅素相關(guān)。 原因： Hct上升、血粘滯性增高及組織氧化增強(qiáng)使血管阻力增加 促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖及內(nèi)皮素-1的產(chǎn)生 治療措施： 調(diào)整降壓藥物 出現(xiàn)高血壓腦病應(yīng)停止應(yīng)用EPO,高血壓,癲癇 研究?jī)H顯示接受EPO治療后增加了癲癇的發(fā)生率，但未能說(shuō)明應(yīng)用EPO前是否就有癲癇 有癲癇病史的不是使用EPO的禁忌癥 高鉀血癥 高鉀血癥的發(fā)生率為1%左右，并未顯示應(yīng)用EPO比未使用者發(fā)生率高,其他,皮下注射EPO達(dá)到300IU/(kgw)(20000IU/w)或靜脈注射EPO達(dá)到500IU/(kgw)(30000IU/w)治療4個(gè)月后，Hb仍不能達(dá)到或維持靶目標(biāo)值 最常見(jiàn)的原因是鐵缺乏，其他原因包

8、括： 炎癥性疾病、腫瘤 慢性失血、溶血、脾功能亢進(jìn) 甲狀旁腺功能亢進(jìn)、纖維性骨炎 維生素缺乏、營(yíng)養(yǎng)不良 ACEIARB和免疫抑制劑等藥物的使用,EPO治療的低反應(yīng)性(EPO抵抗),rHuEPO治療超過(guò)4周,出現(xiàn)了下述情況，則應(yīng)懷疑PRCA。確診依靠rHuEPO抗體檢查陽(yáng)性，并有骨髓像檢查結(jié)果支持。 Hb以510g/(Lw)的速度快速下降，需輸紅細(xì)胞維持Hb水平 血小板和白細(xì)胞數(shù)正常，且網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)10000/ul PRCA的處理： 在疑診或確診的患者中停用任何rHuEPo制劑 輸血支持，免疫抑制治療，腎臟移植，新型藥物 PRCA的預(yù)防：EPO需要低溫保存,純紅細(xì)胞再生障礙性貧血,值得注意

9、的是：,應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素的患者，Hb并不能都達(dá)到目標(biāo)值 鐵也是生成血紅蛋白所必需的。鐵缺乏是影響促紅細(xì)胞生成素療效的重要而常見(jiàn)的原因 25%37.5%的CKD貧血患者存在鐵缺乏；經(jīng)補(bǔ)鐵治療后，至少能暫時(shí)改善或糾正貧血,鐵狀態(tài)檢測(cè)頻率：rHuEPO誘導(dǎo)治療階段以及維持治療階段貧血加重時(shí)應(yīng)每月一次；穩(wěn)定治療期間，至少每3月一次。 鐵狀態(tài)評(píng)估指標(biāo) 血清鐵蛋白（SF）：評(píng)估鐵儲(chǔ)備 血清轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）：評(píng)估紅細(xì)胞生成的鐵充足性 鐵狀態(tài)評(píng)估應(yīng)對(duì)鐵儲(chǔ)備、用于紅細(xì)胞生成的鐵充足性、血紅蛋白和rHuEPO治療劑量綜合考慮。,CKD患者鐵狀態(tài)評(píng)估,CKD患者鐵劑治療的指征,鐵劑治療的指征： 絕對(duì)性鐵

10、缺乏：SF100ng/ml， TSAT20% 功能性鐵缺乏：rHuEPO治療過(guò)程中，鐵利用增加 SF100ng/ml，但TSAT相對(duì)低,CKD貧血的鐵劑治療,CKD患者應(yīng)有足夠的鐵以達(dá)到并保持Hb在110120g/L 為了達(dá)到并保持Hb目標(biāo)值，應(yīng)補(bǔ)充足夠的鐵劑使TSAT 20%及血清SF水平100ng/ml 應(yīng)用rHu-EPO時(shí)補(bǔ)充鐵劑的目的是改善紅細(xì)胞的生成， 而非使SF或TFS達(dá)到某一特定水平,補(bǔ)鐵治療的方法（口服補(bǔ)鐵）,劑量：200mg 元素鐵/d，分23次服用 制劑 硫酸亞鐵（含20%元素鐵） 葡萄糖酸亞鐵（含12%元素鐵） 琥珀酸亞鐵（含33%元素鐵） 注意事項(xiàng) 口服的鐵劑在空腹或無(wú)

11、其它藥物時(shí)吸收最好 胃酸缺乏或應(yīng)用H2阻滯劑減少鐵的吸收,補(bǔ)鐵治療的方法（靜脈補(bǔ)鐵）,靜脈鐵劑增加Hb，從而改善CKD患者的患病率和生存率 靜脈使用鐵劑對(duì)健康的益處超過(guò)它的副作用 常規(guī)使用小劑量靜脈鐵劑比口服鐵劑能更好的預(yù)防鐵缺乏和促進(jìn)紅細(xì)胞生成 制劑 右旋糖苷鐵；葡萄糖酸鐵；蔗糖酸鐵（100mg/支）,靜脈補(bǔ)鐵的劑量,TSAT500 ng/ml：補(bǔ)鐵前應(yīng)評(píng)估EPO的反應(yīng)性、Hb和TSAT水平以及患者臨床狀況。此時(shí)不推薦常規(guī)使用靜脈鐵劑。 TSAT50%和/或SF800ng/ml：停用靜脈鐵劑3個(gè)月 SF或TSAT水平暫時(shí)過(guò)高：暫停靜脈鐵劑以避免鐵過(guò)度負(fù)荷,腎 性 骨 病,腎性骨病的分類,高轉(zhuǎn)

12、換骨病：甲旁亢所致的纖維性骨炎 低轉(zhuǎn)換骨?。喊ü擒浕头莿?dòng)力性骨病 混合性骨?。杭扔欣w維性骨炎病理特征又有骨軟化改變 2-M淀粉樣變,分為狹義腎性骨病和廣義腎性骨病。狹義腎性骨病是指慢性腎衰竭伴發(fā)代謝性骨病。廣義腎性骨病是指和腎臟相關(guān)的疾病。,腎性骨病的定義,高轉(zhuǎn)化性骨?。倚岳w維性骨炎）: 以甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)，成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞增殖活躍及骨小梁周圍纖維化為特征。 低轉(zhuǎn)化型腎性骨?。汗擒浕感滦纬深惞琴|(zhì)礦化缺陷，常由鋁沉積所致。非動(dòng)力性骨病指骨形成降低，多與高鈣血癥，維生素D過(guò)度抑制PTH分泌等有關(guān)。 2-微球蛋白淀粉樣變 2-微球蛋白在關(guān)節(jié)處沉積引起疼痛和骨折。,纖維性骨炎發(fā)病機(jī)制,低鈣血

13、癥：腎功能減退時(shí)，腎臟合成1,25-(OH)2D3和排磷能力降低，導(dǎo)致低鈣血癥，而低鈣血癥增加PTH的分泌 高磷血癥：抑制1羥化酶的活性，增加骨骼對(duì)PTH的抵抗，刺激PTH的分泌。 活性維生素D3的變化：腎功能減退時(shí)，近端腎小管細(xì)胞內(nèi)磷含量增高抑制線粒體1羥化酶，使1,25-(OH)2D3合成減少，PTH基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)增加。 骨骼對(duì)PTH的抵抗 甲狀旁腺自主性增生,低轉(zhuǎn)換型骨病發(fā)病機(jī)制,骨軟化 1,25-(OH)2D3缺乏 鋁中毒導(dǎo)致礦化障礙和非動(dòng)力性骨病 非動(dòng)力性骨病 機(jī)制未明，易患因素有老年，CAPD 糖尿病，甲狀旁腺切除 過(guò)多使用1,25-(OH)2D3治療 氟和鐵中毒等,臨床表現(xiàn),肌肉

14、骨骼癥狀：骨痛、肌無(wú)力，骨骼畸形 皮膚瘙癢 轉(zhuǎn)移性鈣化和小動(dòng)脈壁鈣化,實(shí)驗(yàn)室檢查,鈣、磷、鎂水平：低鈣、高磷、血鎂通常升高 骨形成的生物學(xué)標(biāo)記物：血清堿性磷酸酶總活力 骨特異性堿性酸酶(BAP)和I型前膠原C端肽升高 骨吸收的生物學(xué)標(biāo)記物：血清膠原分解產(chǎn)物和酸性 磷酸酶升高 血清PTH升高 血漿1,25(OH)2D3水平降低,放射學(xué)檢查,纖維性骨炎：指骨骨膜下侵蝕，鎖骨、骨盆和頭顱骨出現(xiàn)局灶性X線透亮區(qū)和毛玻璃樣改變。 骨軟化：假性骨折 2-M淀粉樣變：骨囊腫，脊柱關(guān)節(jié)病,骨活檢,纖維性骨炎 ：成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞數(shù)量和活性增加，類骨質(zhì)增多，小梁周圍纖維化。 骨軟化：類骨質(zhì)縫增寬，四環(huán)素標(biāo)記骨礦

15、化降低。 非動(dòng)力性骨?。侯惞琴|(zhì)正常或降低，骨形成率降低?；旌闲怨遣。豪w維性骨炎和骨軟化同時(shí)存在。,透析患者血清iPTH與患者生存率,Kidney Int 2010; 78: S10S21,纖維性骨炎的治療,內(nèi)科治療 減少磷的潴留：限制磷攝入，用磷結(jié)合劑，加強(qiáng)磷清除 糾正低鈣血癥 使用鈣三醇治療 超聲介入治療 手術(shù)治療 規(guī)范化治療的建議,1,25(OH)2D3的使用,甲旁亢 iPTH(pg/ml) 正常值上限的倍數(shù) 治療選擇 極輕度 1200 10倍 藥物治療往往無(wú)效,常規(guī)口服療法： 0.250.5 g/d 口服沖擊療法： 2 4 g/次，2/w,甲狀旁腺手術(shù)切除的指征,有明確的繼發(fā)性甲旁亢證據(jù)，排除鋁中毒 有下列任何一項(xiàng)者 持續(xù)高鈣血癥，難治性瘙癢 Ca2+P3- 70，伴軟組織鈣化 進(jìn)行性骨骼、關(guān)節(jié)疼痛、骨折或畸形 肢端缺血壞死 甲狀旁腺結(jié)節(jié)狀增生，對(duì)藥物治療反應(yīng)差,非動(dòng)力性骨病的治療,避免過(guò)早或過(guò)多使用1,25(OH)2D3 降低透析液鈣濃度 避免服用含鋁磷結(jié)合劑或其他來(lái)源的鋁,輕度腎衰(Ccr 8050ml