肺癌的規(guī)范化治療-馮奉儀.ppt

1、肺癌化療的規(guī)范性治療,中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院 馮奉儀,肺 癌,發(fā)病率在大多數(shù)國(guó)家明顯 ，發(fā)達(dá)國(guó)家男性惡性腫瘤首位，女性為第2、3位。 我國(guó)近30年發(fā)病率亦明顯 ，尤其在大城市和工礦區(qū)，在城市占男性惡性腫瘤死亡38.08%、女性16.16%，均居首位。 從我國(guó)分布來(lái)看，上海、北京、東北和沿海幾個(gè)大城市死亡率最高，云南有二個(gè)高發(fā)區(qū)宣威和個(gè)舊。,肺 癌,NSCLC 80%，腺/鱗癌比例 ，III/IV期 65% 占惡性腫瘤死亡人數(shù)1/3 死亡人數(shù)較乳腺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌的總和還多 80%-90%的肺癌病人最終死于肺癌,Females,Males,80,60,40,20,0,1930,1940,19

2、50,1960,1970,1980,1990 1997,80,60,40,20,0,1930,1940,1950,1960,1970,1980,1990 1997,Uterus,Breast,Pancreas,Ovary,Stomach,Lung and bronchus,Colon and rectum,Pancreas,Liver,Prostate,Stomach,Lung and bronchus,Colon and rectum,Leukemia,Rate per 100,000,Rate per 100,000,Year,Year,CANCER MORTALITY RATES: US

3、A 2002,Age-Adjusted Cancer Death Rates,* for Females by Site, US, 1930-1997,Age-Adjusted Cancer Death Rates,* for Males by Site, US, 1930-1997,小 細(xì) 胞 肺 癌,小細(xì)胞肺癌(SCLC),SCLC約占肺癌20-25%通常與吸煙有關(guān)。 生物學(xué)特性惡性程度高，確診時(shí)大多為III/IV期，勝床上分局限期和廣泛期，僅少數(shù)周?chē)驮缙诨颊呖墒中g(shù)治療。 局限期首選化、放療綜合治療，效果好者選擇性的輔以手術(shù)。廣泛期首選化療，效果好者選擇性放療。,小細(xì)胞肺癌 ( SCLC

4、 ),最大的特點(diǎn)是早期運(yùn)處廣泛轉(zhuǎn)移，確診時(shí)70-90%病人已有臨床或亞臨床淋巴M或血行M。 不治療MST僅為6-8W，在診斷時(shí)尚未轉(zhuǎn)移的小部分病人不治療MST為12-15W。 對(duì)化、放療敏感，近期療效好但治愈率低，90%以上小細(xì)胞肺癌患者治療后復(fù)發(fā)急需新藥物及治療方法。,小細(xì)胞肺癌的治療結(jié)果,局限期 RR 65%90% ( CR45%75% ) MST 1016M 5年生存率 18% 廣泛期 RR 70%85% ( CR20%30% ) MST 612M 5年生存率 1%2%,小細(xì)胞肺癌的治療：局限期,聯(lián)合化療 ( 適當(dāng)增大劑量 ) EP 依托泊苷+順鉑 CDE 環(huán)磷酰氨+阿霉素+依托泊苷 4

5、6個(gè)周朝,增加療程無(wú)明顯臨床意義 放射治療 減少局部復(fù)發(fā)率有可能提高5%的生存率 可能增高治療相關(guān)的死亡率 早期治療及合并化療更有效,小細(xì)胞肺癌的治療：廣泛期,聯(lián)合化療 ( 46 ) 周期 EP/EC：依托泊苷+順鉑或卡鉑 CAO： 環(huán)磷酰氨+阿霉素+長(zhǎng)春新鹼 放療 減少局部復(fù)發(fā)率 未提高生存率,小細(xì)胞肺癌有效的藥物,單藥有效率在30%以上 CTX IFO HN2 ADM MTX VCR VP-16 CBP DDP HMM TAXENS TPT CPT-11 單藥有效率在30%以下或有待證實(shí) BCNU CCNU We-CCNU PCB VDS ACNU,國(guó)內(nèi)SCLC綜合治療的結(jié)果,年代 化療方

6、案 例數(shù) 生存率 19751981 COPP 157 7%(5年) 19831988 COME 428 19%(5年) 19891992 CE-CAP 198 24%(3年),SCLC有效的化療方案,COME CTX 800mg-1200mg iv d1、8 VCR 1-2mg iv d1、8 MTX 10-20mg iv or im d3、5、10、12 VP-16 100mg iv d37 3周為1周期，23周期為一療程 CAO CTX 1000mg/m2 iv d1 ADM 45mg/m2 iv d1 VCR 2mg iv d1 3周為1周期，23周期為一療程,SCLC有效的化療方案,E

7、P VP-16 100mg/m2 iv d13 DDP 25mg/m2 iv d13 3周為1周期，23周期為一療程 CE CBP 300mg/m2 iv d1 VP-16 100mg/m2 iv d37 4周為1周期，23周期為一療程 CODE DDP 25mg/m2/w iv w19 VCR 1mg/w iv W1、2、4、6、8 ADM 40mg/m2/w iv d1 W1、3、5、7、9 VP-16 80mg/m2/w iv W1、3、5、7、9 80mg/m2/w po d2、3 W1、3、5、7、9 9周為一療程,SCLC的治療現(xiàn)狀,DDP+VP-16或CTX+ADM+VCR的緩解

8、率可高達(dá)90% 80%90%病人在完成治療的數(shù)月后復(fù)發(fā) 急需二線治療 由于耐藥性產(chǎn)生，一般二線治療的效果很差,SCLC治療的新選擇,1996年Topotecan (TPT)的療效首次在一線治療失敗的晚期卵巢癌病人中得到驗(yàn)證 1998年11月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)TPT用于治療一線化療失敗的SCLC，為SCLC的治療開(kāi)辟了新的途徑,TPT的作用機(jī)制,拓?fù)洚悩?gòu)酶 I (Topo-I)抑制劑 Topo-I 在DNA復(fù)制過(guò)程中使DNA單鏈斷裂 TPT阻止Topo-I修復(fù)斷裂的DNA DNA在繼續(xù)復(fù)制的過(guò)程中，TPT與Topo-I結(jié)合DNA使其不能完成復(fù)制 DNA損害導(dǎo)致細(xì)胞死亡,TPT的藥代動(dòng)力學(xué),TPT在

9、血漿中迅速水解，具有活性的閉環(huán)型(內(nèi)酯)與無(wú)活性的開(kāi)環(huán)型動(dòng)態(tài)平衡 清除率與劑量無(wú)關(guān) 蛋白結(jié)合率約35% 20%60%腎排泄 未發(fā)現(xiàn)有活性的代謝產(chǎn)物 個(gè)體差異較大 可透過(guò)血腦屏障，腦脊液為血漿濃度1/3,肝腎損害對(duì)TPT藥代動(dòng)力學(xué)的影響,與腎功能相關(guān)的清除率 MTD=1.5mg/m2 for CrCI 40-59ml/min MTD=0.75mg/m2 for CrCI 20-39ml/min 高膽紅素血癥在研究劑量下不影響藥代動(dòng)力學(xué) 丙磺舒降低TPT的清除率，藥物半衰朝廷長(zhǎng),TPT與其它藥聯(lián)合用藥順序,先DDP后TPT，腎小管亞臨床毒性可增加骨髓毒性 先VP16后TPT，可有協(xié)同作用 先TPT

10、后G-CSF (先G-CSF或同時(shí)注射可增強(qiáng)TPT 骨髓抑制2-3倍) 苯妥英鈉可增加TPT的清除影響療效 丙磺舒可降低TPT清除要注意劑量,TPT單藥與CAO聯(lián)合化療比較,大量臨床資料顯示 TPT單藥與CTX+ADM+VCR三藥聯(lián) 合 化療在二線治療復(fù)發(fā)性SCLC具有同樣 的療效和安全性,TPT與CAO化療方案,TPT TPT 1.5mg/m2 30分鐘靜脈滴注 連續(xù)5天 21天一個(gè)周期 CAO CTX 1000mg/m2 IV DI ADM 45mg/m2 IV D1 VCR 2mg IV D1 21天一周期,TPT與CAO比較,TPT CAO 病例數(shù) 107 104 完全緩解 0 1.0

11、% 部分緩解 24.3% 17.3% 疾病穩(wěn)定 19.6% 11.5% 疾病惡化 45.8% 52.9% CR+PR 24.3% 18.3% P=0.257,TPT與CAO比較,TPT CAO N=107 N=104 中位時(shí)間 緩解朝(W) 14.1 14.6 進(jìn)展時(shí)間(W) 13.3 12.1 生存時(shí)間(W) 24.7 22.0 P=NS,TPT與CAO比較,TPT與CAO比較，TPT能明顯的改善與疾病相關(guān)的四種臨床癥狀 呼吸困難 疲乏 聲音嘶啞 每日活動(dòng)受限,TPT與CAO毒性比較,TPT在38%的療程中出現(xiàn)IV度中性粒細(xì)胞減少癥，而CAO組的發(fā)生率為51%，沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 TPT組易出現(xiàn)

12、貧血和血小板減少癥 CAO組更多見(jiàn)非血液學(xué)毒性 (惡心、嘔吐、尤其是神經(jīng)毒性)，并需減量,TPT治療復(fù)發(fā)SCLC,研究者 病例 CR PR CR+PR MST Ardizzoni 45 6 11 17(37.8%) 6.9M Perez-soler 32 3 3 6(11%) 20.0W Eckhardt 36 3 4 7(19%) 26.6W SCHILLER 107 0 26 26(24.3%)24.7W von Pawel 57 1 7 8(14%) 25.7W,TPT II期臨床試驗(yàn) (EORTC),300例復(fù)發(fā)SCLC分為敏感病人(一線化療后3個(gè)月以上復(fù)發(fā))和耐藥病人(一線化療中惡化

13、或化療后3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)) 總RR22%,敏感組38% (6例CR),耐藥組6.4% (病情惡化多),兩組顯著性差異 SD中耐藥組40%，敏感組31% RT7.6月，緩解病人的MST12.5月，敏感組MST6.9月，耐藥組MST4.7月P=0.0027,TPT II期臨床試驗(yàn) (RORTC),TPT耐受性較好 中性粒細(xì)胞減少非累積性 敏感和耐藥組的副作用發(fā)生率相似 IV度血液學(xué)副作用的中位持續(xù)時(shí)間為7天或更短 非血液學(xué)毒性輕微，嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)少見(jiàn)，不需常規(guī)預(yù)防性給藥。,TPT單藥治療SCLC的療效,治療 劑量 病例 CR PR CR+PR (mg/m2) (n) (例) (例) (%) 二線 1.

14、5 74 3 5 10.8 二線 1.5 92 7 13 21.7 二線 1.5 98 1 8 9.2 二線 1.5 28 0 3 10.7 二線 1.5 107 0 26 24.3 二線 1.2* 45 1 6 15.6 一線 2.0 48 0 19 39.6 一線 1.2* 44 2 20 50.0 *中華腫瘤雜志,2001,Vol23,No.2:155-158,TPT的III/IV度血液學(xué)毒性,血液學(xué)毒性 病例數(shù)(141) 百分率 周期數(shù)(286) 百分率 白細(xì)胞減少 127 227 III度 49 34.7 62 21.6 IV度 6 4.2 8 2.7 N減少 115 199 III

15、度 50 35.4 70 20.4 IV度 11 7.8 11 3.8 血小板減少 63 85 III度 13 9.2 15 5.2 IV度 5 3.8 6 2.0 Hb減少 76 113 III度 8 5.6 12 4.1 IV度 8 5.6 8 2.7 *中華腫瘤雜志2001,Vol23,No.2:155-158,TPT在10%以上患者出現(xiàn)的非血液學(xué)毒性,毒性反應(yīng) 例數(shù)(141) WHO毒性分級(jí) I+II III+IV IIV 例數(shù) % 例數(shù) % 例數(shù) % 惡心嘔吐 80 56.5 9 6.3 89 63.1 厭食 75 53.1 8 5.6 83 58.8 疲勞 54 38.2 11 7

16、.7 65 46.0 乏力 45 31.8 10 7.0 55 39.0 脫發(fā) 28 19.7 1 0.7 29 20.5 腹瀉 16 11.2 4 2.8 20 14.1 疼痛 15 10.6 2 1.4 17 12.0 *中華腫瘤雜志2001,Vol23,No.2,155158,TPT總結(jié),I期臨床試驗(yàn)復(fù)發(fā)SCLC患者PR達(dá)8個(gè)月 II期臨床試驗(yàn)初治SCLC有效率39%，平均生存期10個(gè)月 TPT是SCLC一線和二線有效的藥物 對(duì)腦轉(zhuǎn)移有效，63%有N系統(tǒng)癥狀緩解 輕度腎功能損害及肝功能不全病人不必調(diào)整劑量,TPT總結(jié),TPT單藥與CAO聯(lián)合化療療效相似 TPT對(duì)疾病相關(guān)癥狀緩解顯著 中性

17、粒細(xì)胞減少是主要限制劑量毒性，但非累積性，通過(guò)劑量調(diào)整和G-CSF治療可控制，一般1周可恢復(fù) 非血液學(xué)毒性輕微可控制,TPT一線治療,TPT一線治療廣泛期SCLC TPT 2.0mg/m2 靜脈滴注30分鐘 連續(xù)5天 48例 PR19例 RR39% 1年生存率39% 聯(lián)合?,TPT對(duì) SCLC的中樞神經(jīng)系統(tǒng)M,在5個(gè)TPT的II期臨床試驗(yàn)中有2個(gè)試驗(yàn)的患者有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移 Depierre試驗(yàn) 5/9獲得緩解 EORTC試驗(yàn) 4/11獲得緩解,TPT+其它聯(lián)合,TPT+DDP+Paclitaxel TPT+CTX 有效率29% TPT+CBP+Paclitaxel TPT+VP16 先用VP

18、16有協(xié)同作用 TPT+IFO 有效率4570%,PCT方案一線治療ED-SCLC,PCT GC PET (PTX+Carbo+TPT)(GEM+DDP)(DDP+VP16+TAXOL) Number 80 88 88 IV tox (%) 33 27 39 Tox Dea (%) 7 6 8 MTTP (mo) 7 5 6 MS (mo) 12 9 11 1-y sur (%) 50 28 43 *Proc ASCO.2002;21(ptl):297a.Abstract 1184,非 小 細(xì) 胞 肺 癌,UICC肺癌TNM分期(1997),T：原發(fā)腫瘤 T0：無(wú)原發(fā)腫瘤證據(jù) TX：僅痰癌細(xì)胞

19、 T1：3cm，未累及主支氣管 T2：任何一條，3cm、累及主支氣管但距隆突2cm、累及臟層胸膜、擴(kuò) 展到肺門(mén)的肺不張或阻塞性肺炎 T3：侵犯胸壁、膈肌、縱隔胸膜、心包、距隆突2cm末累及隆突、全肺不 張或阻塞性肺炎 T4：侵犯縱隔、心臟、大血管、氣管、食管、椎體、隆突、惡性胸水或惡 性心包積液、同葉內(nèi)出現(xiàn)單個(gè)或多個(gè)衛(wèi)星結(jié)節(jié) N：淋巴結(jié) NX：不能確定 N0：無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N1：同側(cè)氣管旁和/或同側(cè)肺門(mén) N2：同側(cè)縱隔和/或隆突下 N3：對(duì)側(cè)縱隔、肺門(mén)或同側(cè)、對(duì)側(cè)鎖上 M：運(yùn)處轉(zhuǎn)移 MX：不能確定 M0：無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 M1：有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(包括同側(cè)非原發(fā)腫瘤所在肺葉內(nèi)出現(xiàn)腫瘤結(jié)節(jié)),縱隔淋巴結(jié)的評(píng)價(jià)（CT 、 PET 、縱隔鏡）,敏感度 （%）,特異度 （%）,陽(yáng)性 預(yù)測(cè)值(%),陰性 預(yù)測(cè)值(%),CT PET 縱