脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2 Lp-PLA2.ppt

1、心腦血管疾病是造成人類死亡的主要病因,單位：人/10萬人,單位：人/10萬人,來源：2010中國衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒,來源： 美國國家健康統(tǒng)計中心 2010,中 國,美 國,動脈粥樣硬化（AS）是心腦血管疾病的主要原因,動脈粥樣硬化導(dǎo)致的栓塞性疾病疾病是心腦血管疾病病理基礎(chǔ)之一，主要表現(xiàn)為：膽固醇、脂肪等物質(zhì)在大、中型動脈內(nèi)膜積聚，形成血栓、斑塊，導(dǎo)致血管狹窄、閉塞，最終出現(xiàn)供血障礙甚至梗死，臨床上表現(xiàn)為不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死、腦梗死等。,臨床研究顯示膽固醇升高是動脈粥樣硬化形成的主要原因。而血漿HDL-C水平每升高0.03 mmol/L，患冠心病危險性即降低2%-3%。因此有效的調(diào)脂治療能大幅度降

2、低動脈粥樣硬化的風險。常用的調(diào)脂治療策略如下： 1、飲食 減少高油脂、高糖、高鹽食物的攝入 2、藥物 根據(jù)醫(yī)生建議，服用他汀類等可調(diào)節(jié)脂代謝的藥物。有早發(fā)冠心病家族史的人群即使LDL-C水平正常，依然能從中受益 3、生活習慣 減少熬夜、酗酒、吸煙等行為。過度肥胖的人群應(yīng)盡可能降低體重 4、高膽固醇血癥、高血壓、糖尿病患者 在控制疾病的情況下，盡早進行降脂治療,及早預(yù)防能降低動脈粥樣硬化的風險,來源：胡大一 .臨床內(nèi)科雜志. 2004,21(1): 2-4,及早預(yù)防能降低動脈粥樣硬化的風險,針對性的干預(yù)和治療 動脈粥樣硬化高危人群篩選,血管造影,血清標志物檢測,操作復(fù)雜，受臨床醫(yī)生個人經(jīng)驗影響大

3、，病人依從性差，不適合大規(guī)模篩查。 硬件要求高，不適合在鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院等醫(yī)療條件相對較差的地方開展。,操作簡單，一管血清即可完成檢測，可與其他項目同步測定，非常適合大規(guī)模篩查。 對硬件要求不高，許多POCT設(shè)備即可完成檢測，適合各醫(yī)療單位和機構(gòu)開展。,多種細胞因子或趨化因子參與AS形成過程,泡沫細胞,脂紋,臨界病變,動脈粥樣化,纖維斑塊,粥樣斑塊合并 病變/破潰,急性時相反應(yīng)蛋白 CRP*、sPLA2*、SAA、纖維蛋白原，WBC,來源：Koenig W et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:15,信號分子 細胞/趨化因子,細胞粘附分子,斑塊

4、不穩(wěn)定化,斑塊破潰,IL-1 TNF-,IL-6* IL-18* MCP-1*,sICAM sVCAM sSelectins,IL-18* oxLDL* Lp-PLA2* GPx-1*,MPO* MMPs* MCP-1* PIGF*,PAPP-A* sCD40L*,冠心病患者LDL-C水平： 72%的患者低于130 mg/dL,LDL-C 130 (mg/dL),LDL-C 130 (mg/dL),數(shù)據(jù)來源：指南數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)為入院時LDL-C水平,來源：Sachdeva et al. Am Heart J . 2009; 157:111-7.e2,總膽固醇及LDL-C在冠心病預(yù)測的的局限性,F

5、ramingham心臟研究26年隨訪數(shù)據(jù)顯示： 35%冠心病患者的總膽固醇水平 200 mg/dL1 80%發(fā)生MI患者與未發(fā)生MI患者含有相似的膽固醇水平 冠心病患者LDL-C水平的中值為150 mg/dL1 僅有25%的早發(fā)性冠心病患者的發(fā)病與LDL-C水平升高有關(guān)2,來源：1Castelli , Atherosclerosis 1996, 124 suppl(1):S1-9 ; 2Genest et al. J Am Coll Cardiol . 1992; 19(4): 792-802.,HCY vs hs-CRP,我們期待 更優(yōu)的 預(yù)測動脈硬化性疾病及其心腦血管事件風險的 血清標志物

6、！,Lp-PLA2，脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2,歐美各國指南一致推薦,無癥狀成人心血管疾病風險評估指南（2010版） “可考慮對中等風險的無癥狀成人進行Lp-PLA2 檢測以進一步評估心血管疾病風險?！?美國心臟病協(xié)會基金會和美國心臟協(xié)會,卒中一級預(yù)防指南（2011版） “在未有心血管疾病的患者中檢測炎癥指標Lp-PLA2可以鑒別出有較高卒中風險的患者。” 美國心臟協(xié)會和美國中風協(xié)會,高脂血癥管理與動脈粥樣硬化預(yù)防指南（2012版） “在有必要進一步對患者進行風險評級時，Lp-PLA2檢測比hs-CRP具有更高的特異性?！?美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會,歐洲心血管疾病預(yù)防臨床實踐指南（2012 ） ”對有

7、復(fù)發(fā)急性血栓事件的高風險患者可以檢測Lp-PLA2 以進一步評估風險?！?歐洲心臟病學會,“脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2)是血管內(nèi)皮炎癥的獨立危險因子，也是目前檢測血管內(nèi)皮炎癥的新指標。對心腦血管栓塞性疾病的預(yù)測、治療和預(yù)后的判斷具有重要意義?！?中華醫(yī)學會心血管病學分會主任委員 著名心血管專家 胡大一教授,中國工程院院士，美國心臟病學院院士 著名心血管專家 張運教授,“脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2)已成為AS抗炎治療的新靶點，初步研究發(fā)現(xiàn)通過抑制磷脂酶A2，可以減少血管壁脂質(zhì)的沉積和巨噬細胞的浸潤?！?摘自動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊的研究進展,摘自2012中國腦卒中大會主題論壇報

8、告,國內(nèi)專家指南一致認可,脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2 Lipoprotein-Associated Phospholipase A2， Lp-PLA2 生成 由成熟的巨噬細胞、T-淋巴細胞、肥大細胞合成和分泌，并受炎性物質(zhì)的調(diào)節(jié)。 大小 分子量為45 kDa，2/3與LDL-C結(jié)合，其余與HDL-C、vLDL-C結(jié)合。 作用 水解血小板活化因子，因此也叫做血小板活化因子乙酰水解酶（PAF-AH） 水解LDL上氧化的磷脂，生成促炎物質(zhì)溶血卵磷脂(Lyso-PC)和氧化游離脂肪酸(ox-FA)，具有促炎癥和促動脈粥樣硬化的作用。,Lp-PLA2的生化特性,結(jié)果判讀,注意事項,Lp-PLA2的臨床應(yīng)用,來

9、源：Koenig et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:15-26,巨噬細胞,泡沫細胞,吞噬,ROS,LDL,ox-LDL,吸煙、藥物、高血壓、糖尿病、高HCy,溶血卵磷脂 游離脂肪酸,中膜平滑肌細胞增殖,粥樣斑塊形成,單核細胞,斑塊破裂,血栓形成,血管腔,內(nèi)膜,中膜,外膜,改自Iribarren C. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006, 26:5-6,Lp-PLA2致動脈粥樣硬化機理,Lp-PLA2的生化特性,結(jié)果判讀,注意事項,Lp-PLA2的臨床應(yīng)用,ox-LDL,ROS + LDL,進入內(nèi)膜下

10、破壞內(nèi)皮細胞,被巨噬細胞吞噬形成巨噬源性泡沫細胞 -脂紋,泡沫細胞壞死崩解，形成糜粥樣壞死物 -粥樣斑塊,斑塊破裂可形成栓子 -栓塞,斑塊破裂形成潰瘍后，促進血栓形成 -管腔狹窄,在纖維帽和粥斑病灶內(nèi)可見鈣鹽沉積，管壁變硬變脆 -管壁破裂,不穩(wěn)定斑塊產(chǎn)生、釋放更多的Lp-PLA2至循環(huán),Lp-PLA2水解LDL上的氧化卵磷脂生成促炎物質(zhì) Lyso-PC和 ox-FA,Lyso-PC可促進單核細胞和T細胞的趨化聚集。ox-FA促進單核細胞衍生為巨噬細胞，吞噬ox-LDL變成泡沫細胞,ROS：活性氧自由基 LDL：低密度脂蛋白,ox-FA：氧化型脂肪酸 Lyso-PC：溶血卵磷脂,Lp-PLA2致

11、動脈粥樣硬化機理,穩(wěn)定粥樣斑塊,斑塊破裂形成栓塞,不穩(wěn)定粥樣斑塊,粥樣斑塊早期,Davidson MH, Jones PH. Am J Card Suppl 2008,Lp-PLA2與粥樣斑塊的穩(wěn)定性,Lp-PLA2含量低 炎性細胞少,Lp-PLA2含量高 炎性細胞多,Lp-PLA2的生化特性,結(jié)果判讀,注意事項,Lp-PLA2的臨床應(yīng)用,Lp-PLA2 染成棕紅色,早期斑塊 出現(xiàn)脂質(zhì)池,穩(wěn)定斑塊 纖維帽變薄，出現(xiàn)小型壞死脂質(zhì)核,易損斑塊 薄纖維帽,破裂斑塊 血管中出現(xiàn)血栓,Kolodgie F, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006,血栓,斑塊的

12、不穩(wěn)定性與血液中Lp-PLA2含量成正比,Lp-PLA2 是AS特異的炎癥因子,采用冠狀動脈造影及血管內(nèi)超聲技術(shù)，確定為早期或輕微動脈粥樣硬化組N=15例，非動脈粥樣硬化的對照組N=15例。測定其Lp-PLA2和CRP的凈含量。 與對照組相比，冠狀動脈粥樣硬化LP-PLA2含量差異顯著（P0.01），而CRP差異無統(tǒng)計學意義。,Lp-PLA2水平在腦卒中和心肌梗死發(fā)生前后的變化 hsCRP急劇升高，Lp-PLA2急劇降低,腦卒中和心梗后，hsCRP水平急劇升高，而Lp-PLA2的含量和活性水平急劇降低。 原因是發(fā)生AMI前，斑塊發(fā)生破潰，Lp-PLA2釋放入血，導(dǎo)致Lp-PLA2水平升高。AM

13、I發(fā)生后，Lp-PLA2水平降低至某一水平。 LP-PLA2是一個動態(tài)的、風險預(yù)測的指標。,Elkind MSV et al. Stroke. 2009, 40: 3233 - 3237,Lp-PLA2的生化特性,結(jié)果判讀,注意事項,Lp-PLA2的臨床應(yīng)用,檢測受其他因素和指標影響較小，無需空腹檢測 特異性較高、與斑塊不穩(wěn)定性具有更高的關(guān)聯(lián)性 冠心病和缺血性卒中的獨立危險因素,臨床檢測優(yōu)勢和意義,Lp-PLA2的生化特性,結(jié)果判讀,注意事項,Lp-PLA2的臨床應(yīng)用,Lp-PLA2反映動脈粥樣斑塊的不穩(wěn)定性 ，能在心（或腦） 梗發(fā)生前做出風險評估 ，鑒定高危人群，進行有效預(yù)防,Lp-PLA2

14、的生化特性,結(jié)果判讀,注意事項,Lp-PLA2的臨床應(yīng)用,Lp-PLA2的生化特性,Lp-PLA2的臨床應(yīng)用,Lp-PLA2 水平與心腦血管疾病呈顯著線性相關(guān)。 Lp-PLA2是獨立的心腦血管疾病風險預(yù)測指標，不受其他生物指標的影響，也為炎癥、動脈粥樣硬化與心腦血管疾病之間的聯(lián)系提供了新的佐證。,The Lp-PLA2 Studies Collaboration, Lancet 2010; 375: 153644.,32項前瞻性研究，79,036 名受試者,Lp-PLA2前瞻性研究匯總分析 Lancet 2010,來源： Anderson JL. Am J Cardiol . 2008;101

15、suppl:23F33F,無癥狀人群首次心血管疾病風險的預(yù)測薈萃分析,Lp-PLA2的生化特性,結(jié)果判讀,Lp-PLA2的臨床應(yīng)用,研究,心血管事件終點,年份,人群,病例/對照,相對風險,風險比值比,薈萃分析顯示，首次發(fā)生心血管疾病的人群Lp-PLA2水平高于未發(fā)生心血管疾病的患者，提示Lp-PLA2在預(yù)測首次心血管疾病的發(fā)生方面具有價值。,Lp-PLA2的生化特性,結(jié)果判讀,注意事項,Lp-PLA2的臨床應(yīng)用,來源：The Lp-PLA2 Studies Collaboration. Lancet 2010; 375: 153644,心腦血管疾病風險的預(yù)測薈萃分析,標準化后的Lp-PLA2水

16、平,發(fā)生疾病風險,5452例，18項研究,2265例，6項研究,3273例，15項研究,3694例，15項研究,發(fā)生冠心病,發(fā)生卒中,發(fā)生血管疾病死亡,發(fā)生非血管疾病死亡,對于健康人群或者穩(wěn)定性血管疾病患者，Lp-PLA2水平越高，發(fā)生冠心病、卒中或血管疾病死亡的風險不斷增加，而發(fā)生肺血管疾病死亡的風險變化不大，提示Lp-PLA2在預(yù)測心腦血管疾病風險方面具有價值。,94% 的Lp-PLA2 200 ng/ml 患者4年內(nèi)未發(fā)生心血管事件,來源：Brilakis ES et al. Eur Heart J. 2005, 26: 137 - 144,Lp-PLA2的生化特性,結(jié)果判讀,注意事項,

17、Lp-PLA2的臨床應(yīng)用,冠心病患者主要心血管事件風險的預(yù)測,Lp-PLA2/（ng/ml）,未發(fā)生主要心血管事件的比率/%,Lp-PLA2的生化特性,結(jié)果判讀,注意事項,Lp-PLA2的臨床應(yīng)用,冠心病患者主要心血管事件風險的預(yù)測,來源：Sabatine MS et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007,27:2463-2469,檢測3766例穩(wěn)定性冠心病患者的Lp-PLA2水平，隨訪6年，統(tǒng)計所有的心腦血管事件。研究顯示： Lp-PLA2水平越高，未來發(fā)生心腦血管事件的概率越高。 Lp-PLA2270.8 ng/ml的穩(wěn)定性冠心病患者的心腦血管事件

18、發(fā)生的概率是Lp-PLA2180.9 ng/ml的穩(wěn)定性冠心病的1.5倍。,Lp-PLA2的生化特性,結(jié)果判讀,注意事項,Lp-PLA2的臨床應(yīng)用,冠心病患者主要心血管事件風險的預(yù)測,來源：Koenig W et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006,26: 1586-1593,檢測1051名冠心病患者（30-70歲）的Lp-PLA2水平，隨訪4年，研究顯示： 即使考慮LDL-c、NT-proBNP、CysC等高危因素的影響，Lp-PLA2依然與冠心病患者的預(yù)后相關(guān)。 Lp-PLA2296.6 ng/ml的冠心病患者發(fā)生心腦血管事件的風險是Lp-PLA

19、2 222.9 ng/ml的冠心病患者的2倍（5.8% vs 10.6 %）（p=0.03）。,來源： Anderson JL. Am J Cardiol 2008;101suppl:23F33F,Lp-PLA2的生化特性,結(jié)果判讀,注意事項,Lp-PLA2的臨床應(yīng)用,冠心病患者的預(yù)后評估薈萃分析,研究,心血管事件終點,年份,人群,病例/對照,相對風險,風險比值比,薈萃分析顯示，對于冠心病或發(fā)生過急性心肌梗死的患者，Lp-PLA2水平越高，病情加重、發(fā)生或者再次心血管事件的風險也越高，提示Lp-PLA2在冠心病患者的預(yù)后方面具有價值。,Lp-PLA2的生化特性,結(jié)果判讀,注意事項,Lp-PLA

20、2的臨床應(yīng)用,來源：胡威威，李海濤. 中國循證心血管醫(yī)學雜志.2010, 3 (2): 287-290,檢測96例冠心病患者的Lp-PLA2水平、冠狀動脈病變支數(shù)以及Gensini積分（反映動脈狹窄程度）。發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2水平越高的患者，其病情越嚴重。,冠心病患者心血管疾病嚴重程度的評價,* p 0.001 在去除年齡、性別、高血壓、 BMI、糖尿病、吸煙和LDL-C水平后,來源：Gerber et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006, 26: 2517-2522,Lp-PLA2的生化特性,結(jié)果判讀,注意事項,Lp-PLA2的臨床應(yīng)用,心梗患者的預(yù)

21、后評估薈萃分析,隨訪天數(shù),發(fā)生MI后生存率,發(fā)生MI后，高水平Lp-PLA2患者1年內(nèi)死亡風險是低水平患者的5倍,271例心肌梗死患者，隨訪1年,Lp-PLA2的生化特性,結(jié)果判讀,注意事項,Lp-PLA2的臨床應(yīng)用,檢測1946例普通市民Lp-PLA2水平，并進行為期11年的隨訪，其中151例發(fā)生了第一次腦卒中事件。 高水平Lp-PLA2人群的腦卒中發(fā)生風險比低水平Lp-PLA2人群增加了5倍。,來源：Katan et al. PLoS ONE. 2014, 9(1): e83393,無癥狀人群首次腦卒中風險的預(yù)測,Lp-PLA2的生化特性,結(jié)果判讀,注意事項,Lp-PLA2的臨床應(yīng)用,檢測

22、929例缺血性腦卒中患者Lp-PLA2水平，并進行為期8年的隨訪， Lp-PLA2水平越高的患者再次發(fā)生缺血性腦卒中的風險越高。,來源：Wassertheil-Smoller et al. Hypertension. 2008;51:1115-1122,腦卒中患者再卒中風險的預(yù)測,來源：Elkind MS, et al. Arch Intern Med. 2006;166:2073-2080,Lp-PLA2 升高，卒中復(fù)發(fā)風險加倍,Lp-PLA2的生化特性,結(jié)果判讀,注意事項,Lp-PLA2的臨床應(yīng)用,腦卒中患者再卒中風險的預(yù)測,467例腦卒中患者，隨訪6.2年,傳統(tǒng)風險因子在冠心病患者中 的

23、流行程度,Khot et al. JAM. 2003; 290(7): 898-904,62.4% 冠心病患者僅含有0-1個傳統(tǒng)風險因子,Lp-PLA2的生化特性,結(jié)果判讀,注意事項,Lp-PLA2的臨床應(yīng)用,Lp-PLA2的生化特性,結(jié)果判讀,注意事項,Lp-PLA2的臨床應(yīng)用,Lp-PLA2在各科室的臨床應(yīng)用,Lp-PLA2的生化特性,結(jié)果判讀,注意事項,Lp-PLA2的臨床應(yīng)用,Lp-PLA2在動脈粥樣硬化風險預(yù)測方面的應(yīng)用,Lp-PLA2的生化特性,結(jié)果判讀,注意事項,Lp-PLA2的臨床應(yīng)用,對于已經(jīng)明確患有冠心病的患者： Lp-PLA2水平較低，提示動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性較好，不易破潰；Lp-PLA2水平較高，提示動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性較差，易破潰，引起急性心血管事件（不穩(wěn)定心絞痛、心肌梗死）。 對于發(fā)生過急性心腦血管事件的患者： Lp-PLA2水平與再次發(fā)生心腦血管事件的風險相關(guān)，Lp-PLA2水平越高，再次發(fā)生心腦血管事件的風