2015年乙肝診療指南解讀_哈爾濱肝病醫(yī)院.ppt

1、2015年版EASL乙肝診療指南解讀要點(diǎn),文章來(lái)源：,內(nèi)容概要,1.前言 2.背景 2.1 流行病學(xué)和公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān) 2.2 自然史 3.方法學(xué) 4. 指南,慢性HBV感染自然史,慢性HBV感染自然史,證據(jù)和推薦意見的分級(jí),指南考慮到的問(wèn)題,治療前評(píng)估,評(píng)估肝病的嚴(yán)重程度指標(biāo)（A1） ： 肝功能；血常規(guī) ；B超 HBV-DNA檢測(cè) 推薦實(shí)時(shí)PCR（real-time PCR) WHO規(guī)定的單位是IU/ml，5copies/ml 排除其他引起慢性肝病的原因：HDV HCV HIV HAV（甲肝抗體陰性是要注射疫苗）酒精性、自身免疫性、代謝性肝?。ㄖ靖危?肝穿 有明確的肝硬化的病人或治療不須考慮病

2、人的壞死及纖維化程度時(shí)可以不做肝穿 非侵入性評(píng)估肝纖維化：血清肝纖維化指標(biāo) 、 瞬時(shí)彈性圖,治療目標(biāo),最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間。,治療終點(diǎn)（A1）,理想終點(diǎn)（ideal end point）是指HBeAg陽(yáng)性和陰性患者，在停止治療后持續(xù)乙肝表面抗原（HBsAg）消失，伴或不伴血清學(xué)轉(zhuǎn)換為抗-HBs。 滿意終點(diǎn)（satisfactory end point）是指基線HBeAg陽(yáng)性患者發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換以及基線HBeAg陰性患者，在停止治療后持續(xù)病毒學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答 最必須達(dá)到終

3、點(diǎn)（most desirable end point)是指未發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的HBeAg陽(yáng)性患者和HBeAg陰性患者，在長(zhǎng)期抗病毒治療中維持病毒學(xué)應(yīng)答（應(yīng)用敏感PCR法HBVDNA檢測(cè)不出）,應(yīng)答的定義,包括生化學(xué)應(yīng)答、血清學(xué)應(yīng)答、病毒學(xué)應(yīng)答、組織學(xué)應(yīng)答 生化學(xué)應(yīng)答：ALT恢復(fù)正常。分為治療結(jié)束時(shí)的應(yīng)答及治療結(jié)束后的應(yīng)答，后者的定義是治療結(jié)束后1年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查一次ALT，均維持正常（B1） 血清學(xué)應(yīng)答： a.HBeAg的血清學(xué)應(yīng)答：指HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎患者出現(xiàn)HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換 b.HBsAg的血清學(xué)應(yīng)答 ：所有慢乙肝的患者出現(xiàn)HBs血清學(xué)轉(zhuǎn)換 組織學(xué)應(yīng)答：與治療前相比肝炎活

4、動(dòng)指數(shù)（HAI）下降2分，纖維化無(wú)加重。,應(yīng)答的定義（病毒學(xué)應(yīng)答）,治療的適應(yīng)證,對(duì)HBeAg陽(yáng)性或陰性的CHB，治療的適應(yīng)證是一樣的，主要基于以下三個(gè)條件的綜合（A1）： 1、血清HBV DNA的水平（2000 IU/ml） 2、血清ALT水平（正常值上限（ULN） 3、肝病的嚴(yán)重程度（中至重度活動(dòng)性壞死炎癥和/或至少中度纖維化時(shí)肝穿或無(wú)創(chuàng)性檢查證實(shí)） 符合以上1、2、3條或其中的1、3條時(shí)就開始治療,治療及肝穿的指證,免疫耐受患者（HBeAg陽(yáng)性、 HBV DNA高水平、ALT持續(xù)正常） 30歲以下無(wú)肝病證據(jù)，也沒(méi)有HCC和肝硬化家族史者，不需要立即進(jìn)行肝活檢或治療。至少每36個(gè)月隨訪1次

5、（B1）。 30歲以上和/或有HCC或肝硬化家族史者，要考慮肝活檢或治療。,治療及肝穿的指證,HBeAg 陰性患者ALT水平持續(xù)正常、HBV DNA水平在200020000 IU/ml、沒(méi)有任何肝病證據(jù)者，不需立即進(jìn)行肝活檢或治療（B1）。 隨訪：每3 個(gè)月進(jìn)行ALT檢測(cè)，每612個(gè)月進(jìn)行HBV DNA檢測(cè)，至少3年。3年后，應(yīng)像對(duì)待非活動(dòng)性慢性HBV攜帶者一樣，進(jìn)行終身隨訪（C1） 。 對(duì)這些病例應(yīng)用無(wú)創(chuàng)性方法如瞬時(shí)彈性成像，進(jìn)行纖維化嚴(yán)重度的評(píng)估可能有用（C2）。,治療及肝穿的指證,明顯活動(dòng)的CHB患者（ALT2ULN 和血清HBVDNA20000 IU/ml ）的HBeAg陽(yáng)性和陰性患者

6、即使沒(méi)有肝活檢，也可開始治療（B1）。 代償期肝硬化患者：若HBV DNA可檢出，即是ALT正常也建議抗病毒治療（B1）。 失代償性肝硬化患者：若HBV DNA可檢出，則要立即開始應(yīng)用NAs抗病毒治療隨著病毒復(fù)制得到抑制，臨床結(jié)局獲得顯著改善（A1） 。,當(dāng)前治療的結(jié)果,應(yīng)答的預(yù)測(cè),1.治療前的因素,應(yīng)答的預(yù)測(cè),2.治療過(guò)程中的因素,治療策略：使用長(zhǎng)效干擾素或核苷類藥物的有限療程或核苷類藥物的長(zhǎng)療程治療,干擾素具有免疫介導(dǎo)控制HBV的作用，脫離治療后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答。禁忌癥是失代償期肝硬化或自身免疫性疾病以及那些沒(méi)有控制的嚴(yán)重抑郁或精神病患者。,治療策略,ETV和TDF是強(qiáng)效HBV抑制劑，

7、有較高的耐藥基因屏障，作為單藥治療的一線用藥（A1） LdT是較強(qiáng)的HBV抑制劑，但耐藥基因屏障低，在基線病毒量高的患者或治療24周HBV DNA不轉(zhuǎn)陰的患者中耐藥率高。,治療策略,有限療程治療：試圖在脫離治療后取得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答 Peg-干擾素 已替代普通干擾素治療CHB（每周1次皮下注射），療程48周，可用于HBeAg陽(yáng)性和陰性患者。 不推薦PEG-IFN聯(lián)合NA的治療 有研究發(fā)現(xiàn)PEG-IFN聯(lián)合LAM在治療后的病毒學(xué)應(yīng)答及血清轉(zhuǎn)換不提高， PEG-IFN聯(lián)合LdT出現(xiàn)了多發(fā)性神經(jīng)病。,治療策略,核苷類藥物的有限療程治療 在HBeAg陽(yáng)性的CHB患者治療中獲得HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換后是可以取

8、得的， 治療之前具體療程是不能預(yù)測(cè)的 選用強(qiáng)效和高基因屏障制劑以快速降低病毒并避免耐藥（A1）。 一旦獲得HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換，NA治療繼續(xù)12個(gè)月，可以使4080%的患者獲得持久的應(yīng)答率（治療結(jié)束后抗-HBe抗體持續(xù)陽(yáng)性）,治療策略,NA長(zhǎng)療程治療 對(duì)象：不能獲得HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換的HBeAg陽(yáng)性患者、HBeAg陰性患者、肝硬化的患者（A1） 單藥治療的一線選擇應(yīng)該ETV或TDF（A1）， 不管哪種NA，應(yīng)保持HBV DNA抑制到檢測(cè)線以下B1 尚未見反映初始接受恩替卡韋和替諾福韋治療的患者接受核苷類藥物聯(lián)合治療的優(yōu)勢(shì)的資料C1,治療失敗,部分病毒學(xué)應(yīng)答 LAM 或LdT治療 24 周或ADV 4

9、8周時(shí)僅獲得部分應(yīng)答的患者，推薦換用更強(qiáng)效的藥物（ETV 或TDF），優(yōu)先考慮無(wú)交叉耐藥者（A1）。 ETV 或TDF治療48 周時(shí)獲得部分病毒學(xué)應(yīng)答的患者，若血清HBV DNA水平正在下降者可以繼續(xù)治療（B1），有些專家建議加藥物預(yù)防耐藥，特別是HBV-DNA水平?jīng)]有進(jìn)一步下降的（C2）。,治療失敗,病毒學(xué)突破 依從性好的患者發(fā)生病毒學(xué)突破與耐藥有關(guān)。 進(jìn)行基因型耐藥的檢測(cè)，LAM或LdT單藥治療的初治患者，沒(méi)有絕對(duì)必要進(jìn)行基因型耐藥的檢測(cè)（B1）。 ETV和TDF單藥治療5年的耐藥率分別1.5%和0%，發(fā)生病毒學(xué)突破通常是由于依從性差。 一旦耐藥，應(yīng)該采用沒(méi)有交叉耐藥的最強(qiáng)效的抗病毒藥物進(jìn)

10、行挽救治療（A1）。 嚴(yán)格避免高度或中度耐藥風(fēng)險(xiǎn)的藥物（LAM、ADV、LdT）單藥續(xù)貫治療（C1）。,治療失敗 最常見的HBV耐藥變異的交叉耐藥資料,治療失敗,拉米夫定耐藥： 換替諾福韋（如沒(méi)，加阿德福韋）B1。 阿德福韋耐藥：換恩替卡韋或替諾福韋（B1）， 高病毒血癥患者首選恩替卡韋（C2） ，之前有拉米夫定耐藥的換替諾福韋及加用一種核苷類似物（C1）。 替比夫定耐藥：換用或加用替諾福韋（如沒(méi)有，加用阿德福韋）（C1）。 恩替卡韋耐藥：換用或加用替諾福韋（如沒(méi)有，加用阿德福韋）（C1） 替諾福韋耐藥： 目前尚沒(méi)有耐藥的資料。可加用恩替卡韋、替比夫定、拉米夫定或恩曲他濱（ C2 ）。無(wú)LAM

11、耐藥，換ETV，有LAM耐藥，加ETV。,如何監(jiān)測(cè)治療和終止治療,PEG-IFN的有限期治療 （療程12個(gè)月） 治療期間：每月1次全血細(xì)胞計(jì)數(shù) 3個(gè)月1次TSH,如何監(jiān)測(cè)治療和終止治療,PEG-IFN的有限期治療 （療程12個(gè)月）,如何監(jiān)測(cè)治療和終止治療,HBeAg陽(yáng)性患者有限期的NA治療 HBeAg和anti-HBe每6個(gè)月查1次；HBV DNA每36個(gè)月查1次 出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)換后12個(gè)月可停用NA，但部分病人停藥后復(fù)發(fā)，盡可能在HBsAg消失后停用，特別是有嚴(yán)重肝纖維化或肝硬化的患者（C1）,如何監(jiān)測(cè)治療和終止治療,核苷類似物長(zhǎng)期治療 HBV DNA降低至實(shí)時(shí)PCR法檢測(cè)不到水平（即低于101

12、5 IU/ml）是最理想的，可以避免病毒耐藥的發(fā)生。， HBV DNA檢測(cè)對(duì)于發(fā)現(xiàn)治療失敗至關(guān)重要(A1) 治療第3個(gè)月應(yīng)查HBV DNA以明確病毒學(xué)的應(yīng)答情況，之后36個(gè)月1次。,如何監(jiān)測(cè)治療和終止治療,NA經(jīng)腎代謝，推薦對(duì)于肌酐清除率50 ml/min的患者調(diào)整劑量(A1)。 所有使用NA的患者在使用前查血肌酐并評(píng)估基礎(chǔ)腎毒性風(fēng)險(xiǎn)（A1），高腎毒性風(fēng)險(xiǎn)包括：失代償期肝硬化、肌酐清除率60 ml/min、控制差的高血壓、蛋白尿、未控制糖尿病、活動(dòng)性腎小球腎炎、同時(shí)使用腎毒性藥物、器官移植。 所有的NA類藥物都使腎功能輕微下降，LdT可能除外（C1），核苷酸類似物的腎毒性發(fā)生率較高，特別是AD

13、V（B1）,重癥肝病患者的治療,肝硬化患者的治療 進(jìn)展期的肝硬化患者使用干擾素可能增加膿毒癥和失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)。但對(duì)于代償良好的肝硬化患者可以使用PEG-IFN治療（A1）。 替諾福韋或恩替卡韋（強(qiáng)效、耐藥風(fēng)險(xiǎn)低）是此類患者的首選（A1）。 HBV-DNA每3個(gè)月查1次，長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)HCC HBeAg 陽(yáng)性的病人出現(xiàn)anti-HBe血清轉(zhuǎn)換（并有12月的鞏固治療）或更理想的HBsAg消失伴anti-HBs出現(xiàn)可以停藥； HBeAg陰性的病人HBsAg消失伴anti-HBs出現(xiàn)可以停藥（B1）。,重癥肝病患者的治療,失代償期肝硬化的治療 (PEG-)IFN是禁忌，可以用恩替卡韋或替諾福韋（A1） ，ET

14、V的劑量是1mg/d。 替諾福韋在此類病人中有報(bào)導(dǎo)乳酸性酸中毒，肌酐清除率50 ml/min的患者調(diào)整劑量。 患者經(jīng)過(guò)3-6個(gè)月的治療顯示出緩慢的臨床改善，使肝移植避免，部分末期肝病患者仍需要肝移植，盡管如此，NA治療將降低移植肝的HBV再感染的風(fēng)險(xiǎn)。,重癥肝病患者的治療,肝移植后乙型肝炎復(fù)發(fā)的預(yù)防 對(duì)所有HBsAg陽(yáng)性的準(zhǔn)備接受肝移植的HBV相關(guān)的的末期肝病或肝癌患者，推薦高效、高耐藥基因屏障的NA制劑治療，以取得移植前最可能低的HBV-DNA水平（A1）。 拉米夫定和/或阿德福韋酯聯(lián)合乙肝免疫球蛋白（HBIG）使移植后HBV感染的風(fēng)險(xiǎn)降低到10%。 恩替卡韋不聯(lián)合HBIG被證實(shí)在預(yù)防移植后

15、HBV感染中是安全有效的，替諾福韋或emtricitabine聯(lián)合或不聯(lián)合HBIG也有良好的安全性和有效性。,特殊患者的治療,合并HIV感染的患者 丁型肝炎病毒（HDV）重疊感染患者 丙型肝炎病毒（HCV）重疊感染患者 急性乙型肝炎 兒童 醫(yī)務(wù)工作者 妊娠女性 免疫抑制療法或化療前的優(yōu)先療法 透析和腎移植患者 肝外表現(xiàn),特殊患者的治療,合并HIV感染的患者 HIV陽(yáng)性的慢性乙肝患者肝硬化、HCC的發(fā)生危險(xiǎn)增加 。 治療HIV感染導(dǎo)致的免疫重建可以引起乙肝活動(dòng)。 與最新的HIV指南一致，推薦大多數(shù)重疊感染患者一開始就同時(shí)接受抗HIV和抗HBV治療 。 PEG-IFN、阿德福韋和替比夫定尚未被證明

16、能夠抗HIV ，拉米夫定、恩替卡韋和替諾福韋能夠有效地同時(shí)抗HBV和HIV,特殊患者的治療,丁型肝炎病毒（HDV）重疊感染患者 乙肝重疊HDV感染肝硬化、HCC的發(fā)生危險(xiǎn)增加，嚴(yán)重的暴發(fā)性肝炎發(fā)生率高。 干擾素是唯一對(duì)HDV有效的藥物。 干擾素治療的有效性在治療36個(gè)月時(shí)通過(guò)檢測(cè)HDV RNA水平來(lái)評(píng)價(jià)，療程要1年以上。 治療后25-40%的患者HDV RNA轉(zhuǎn)陰甚至一些患者HBsAg轉(zhuǎn)陰，伴隨組織學(xué)改善。 核苷類似物不能影響HDV復(fù)制和相關(guān)疾病，但在 HBV DNA 持續(xù)高于2000 IU/ml 時(shí)可以使用,特殊患者的治療,急性乙型肝炎 超過(guò)9599%成年急性HBV感染者將自愈并出現(xiàn)抗HBs

17、血清學(xué)轉(zhuǎn)換，無(wú)須抗病毒治療（A1） 暴發(fā)型肝炎患者或重癥肝炎可從NA治療中獲益，少數(shù)關(guān)于拉米夫定的研究支持上述治療策略。 慢性感染的重癥患者應(yīng)使用恩替卡韋或替諾福韋。 療程不確定，推薦治療至發(fā)生抗HBs血清轉(zhuǎn)換后至少3個(gè)月或HBsAg未消失但發(fā)生HBe血清轉(zhuǎn)換后至少12個(gè)月 （C2） 區(qū)分真正的急性乙型肝炎與慢性乙肝急性發(fā)作很困難，需要肝活檢，均可采用核苷類似物治療。,特殊患者的治療,兒童 兒童的HBV感染大部分無(wú)癥狀，是否要治療必須謹(jǐn)慎。 目前只有普通干擾素、拉米夫定、阿德福韋在兒童患者中進(jìn)行安全性和有效性的評(píng)估。 醫(yī)務(wù)工作者 雖然未達(dá)抗病毒指證仍需抗病毒，以減少手術(shù)操作的傳染性 HBsAg

18、陽(yáng)性、HBV DNA2000 IU/ml 建議用恩替卡韋或替諾福韋的治療，在重新手術(shù)前將HBV DNA降至檢測(cè)不到或至少低于2000 IU/ml（B1）。,特殊患者的治療（妊娠女性）,育齡婦女在開始抗HBV前應(yīng)了解藥物對(duì)妊娠的影響。 IFN在妊娠期禁用，拉米夫定、阿德福韋和恩替卡韋妊娠用藥C，替比夫定和替諾福韋為B。 有大量的HIV陽(yáng)性妊娠女性服用替諾福韋和（或）拉米夫定或恩曲他濱的安全性數(shù)據(jù)，其中替諾福韋在妊娠中建議首選（B1）。 近期打算生育的女性不伴進(jìn)展性肝纖維化的建議謹(jǐn)慎開始抗病毒治療（C1）。 育齡婦女伴有伴進(jìn)展性肝纖維化并同意延后生育計(jì)劃的，建議予(PEG-)IFN治療，如失敗，改

19、用NA，治療包括孕期，替諾福韋為首選（B1）。,特殊患者的治療（妊娠女性）,HBeAg陽(yáng)性的孕婦盡管新生兒使用乙肝疫苗及HBIg進(jìn)行預(yù)防，乙肝垂直傳播達(dá)10%。 血清HBV DNA 1067 IU/ml的孕婦建議使用NA（LdT、LAM和TDF）減少病毒載量（B1）。 如果NA的使用只是為了預(yù)防圍產(chǎn)期的感染，在分娩后3個(gè)月可停用（B1）。 NA在哺乳期的安全性不確定，替諾福韋在乳汁中可濃縮，但生物利用度降低。,特殊患者的治療,免疫抑制療法或化療前的優(yōu)先療法 在開始免疫抑制劑治療前應(yīng)篩選HBsAg和anti-HBc， HBsAg陰性患者接種疫苗。 HBsAg陽(yáng)性者檢測(cè)HBV DNA水平（無(wú)論HBV DNA水平如何），并于治療期間給予核苷類似物直至治療結(jié)束后12個(gè)月（A1）。 預(yù)防性治療的多數(shù)經(jīng)驗(yàn)來(lái)自拉米夫定，它可滿足低HBV DNA水平和短期使用免疫抑制劑患者（A1）。,特殊患者的治療,免疫抑制療法或化療前的優(yōu)先療法 HBV DNA高水平及要長(zhǎng)期或重復(fù)周期性使用免疫抑制劑的患者，仍推薦應(yīng)用恩替卡韋或替諾福韋A1 HBsAg陰性、 anti-HBc陽(yáng)性患者如果DNA可檢測(cè)到，治療方案同HBsAg陽(yáng)性患者（C1）。 HBsAg陰性、 anti-HBc陽(yáng)性患者如果DNA也測(cè)不出的患者，13個(gè)月查一次ALT及DNA，一旦證實(shí)HBV react