中藥新藥開發(fā)與質量標準研究技術.ppt

1、中藥新藥開發(fā) 與質量標準研究技術,內容 一、劑型、輔料、工藝的選擇及其與療效的關系 二、中藥質量標準的發(fā)展方向 三、新藥開發(fā)研究應注意的幾個問題,一、劑型、輔料、工藝的選擇及其與療效的關系,1、劑型的選擇 劑型不同，給藥途徑不同，療效不同 直接相關的因素是血藥濃度與生物效應，包括以下方面： 起效時間 作用強度 作用部位 持續(xù)時間 不良反應 藥物攝入體內顯效速度： 靜脈注射皮下和肌內注射口服液體制劑口服固體制劑,A.口服給藥途徑 口服液體制劑（合劑、糖漿劑、混懸劑） 口服固體制劑（片劑、丸劑、膠囊劑） 口服給藥簡單、安全、方便使用 但口服給藥起效慢，吸收不規(guī)則 原因：胃腸道內存在食物，食物的量與

2、類型可影響藥物的溶出與吸收 胃液酸性環(huán)境與胃腸道酶對某些藥物的破壞,口服制劑中的化學成分在體內經(jīng)過消化、吸收，進入人體循環(huán)之前，可能出現(xiàn)的主要情況： 在消化道中分解 化學成分的結構經(jīng)腸內細菌修飾或生物轉化 化學成分或轉化產(chǎn)物刺激腸系膜產(chǎn)生生物效應（如免疫應答、生物電級聯(lián)效應,影響腸系膜結構及其理化性質） 調節(jié)腸內微生態(tài)平衡 或不被吸收，被排出體外 即可能有效、可能無效或產(chǎn)生不良反應。,正常情況下口服固體制劑攝入體內后的變化情況 首先要經(jīng)過崩解（或溶散） 藥物從細小顆料中釋放 在胃液或腸液中溶出 通過胃腸道生物膜（胃、腸）吸收 進入人血液循環(huán) 運送到具親和力的器官或組織 進入組織的各個細胞發(fā)揮療

3、效,口服液體制劑可分為溶液型、混懸型、乳濁型 溶液型 藥物以分子或離子形式分散，一般吸收較快且完全 混懸型 藥物顆粒必須溶解才能吸收，吸收較口服溶液劑慢，其生物利用度受影響因素： 藥物粒度大小 晶型 附加劑 分散介質的種類 黏度 組分間的相互作用 乳濁型 具有較高的生物利用度 原因：分散度好 有效面積大，有利于藥物的釋放和吸收,口服給藥可能存的首過效應 口服給藥的另一影響因素是一旦藥物通過胃腸道進入門靜脈，藥物有可能直接進入肝臟而發(fā)生首過效應。 首過效應即藥物的一部分甚至全部被肝臟代謝。 該藥物對機體的生物利用度降低，代謝產(chǎn)物可能有效可能無效。,注意：因為存在首過效應的可能性，給藥劑量的設定還

4、必需考慮藥物在肝臟的代謝產(chǎn)物是否有藥理學活性 代謝物無藥理活性：相對于無首過效應的給藥途徑而言，口服途徑需要給予較大劑量以獲得期望的治療效果 代謝物有藥理活性：嚴格設計口服劑量以達到理想的治療效果,實例： 芍藥中的已知有效成分：芍藥苷 經(jīng)過活性試驗表明芍藥苷的代謝產(chǎn)物芍藥苷代謝素（paeonimetabolin）-I 具有良好的抗癲癇活性 實驗證明：芍藥苷代謝素的轉化率與芍藥苷的含量呈正相關，故通過控制芍藥苷的含量可以控制含芍藥的中藥成方制劑的質量,口服給藥后被吸收的位置 藥物的吸收可以發(fā)生在從口腔至直腸各個部位，通常藥物沿消化道吸收的位置越高，起效越快 藥物在口腔吸收是指在藥物極少吞咽或不吞

5、咽時，在口腔中溶解而被吸收，其吸收能力表現(xiàn)在藥物本身在吸收表面具有很高的濃度。 如：口崩片、含片、舌下片 (吞咽后被胃腸道分泌液和內容物稀釋，且吞咽后的藥物還可能在胃腸道中與某些成分或食物或其他藥物發(fā)生相互作用或酶的作用, 結構改變而失效或部分失效, ),食物與藥物混合后通常會延緩藥物的吸收,因此大多數(shù)藥物在小腸吸收比在胃吸收更有效。 胃腸道pH值沿胃腸道向下逐漸增加 胃液pH1 小腸腔內pH 6.5 小腸遠端pH 8 因為大多數(shù)藥物以被動方式通過脂質屏障，所以pH值對多數(shù)藥物的解離有顯著影響，即影響藥物的脂溶性、膜穿透性和吸收 小腸部位具有藥物吸收適宜的pH值 小腸腔內pH值約為6.5，弱酸

6、性或弱堿性藥物都能在小腸表面很好的被吸收，因此緩釋制劑可以控制藥物在到達小腸后釋放，這是中藥有效部位制劑較好的給藥途徑, 小腸部位有巨大的表面積，從胃底部幽門到大腸與盲腸結合處約有20(ft)英尺即 6.096 m （1英尺=0.3048 m） 胃液的pH值小于1，到小腸遠端pH值約為 8 結論： 一般規(guī)律，弱酸性藥物在胃中大部分以離子狀態(tài)存在，可以很好吸收，弱堿性藥物在胃中高度解離而不易被吸收。,B.注射給藥 皮下、肌內、靜脈三種給藥途徑 注射給藥的優(yōu)點： 起效快，可用于急救 血藥濃度水平更具可預測性 適用于在胃腸道中易被破壞的藥物 適用于不宜口服藥物的人群 注射給藥的缺點： 一旦注入體內就

7、無法消除 必須是無菌、無熱源質制劑 患者的順應性差,注射劑在體內被吸收的速度： 水溶性注射劑混懸型注射劑油溶性注射劑 靜脈注射的藥物不需經(jīng)過吸收屏障，可產(chǎn)生最快速的藥效，但供靜脈注射的藥液不得干擾血液成分或循環(huán)系統(tǒng)，應該是水性溶液方可注入靜脈。,c.局部給藥（皮膚給藥、腔道給藥等） 皮膚給藥，可以是局部治療用藥，也可以發(fā)揮全身作用 皮膚給藥的劑型： 軟膏劑 散 劑 貼膏劑 膏藥劑 洗 劑 搽 劑 涂抹劑 由于皮膚角質層的屏障作用，影響藥物的穿透與吸收，所以透皮劑的作用十分重要,如藥物處于溶液狀態(tài)，具有良好的脂水分配系數(shù)且為非電解質，則藥物經(jīng)皮吸收較易。 藥物吸收進入皮膚的途徑有毛孔、汗腺、毛囊

8、、皮脂腺和其他。 毛細血管就在表皮細胞下，滲透入皮膚且能穿透毛細血管壁的藥物則容易進入循環(huán)系統(tǒng),腔道給藥直腸、陰道、尿道 用于局部治療或起全身作用 腔道給藥可以是溶液劑、栓劑、軟膏劑等 藥物的性質（親水性還是親脂性、油/水分配系數(shù)、藥物的濃度）、腔道部位的生理因素及應用部位等影響藥物從腔道吸收，與藥效直接相關,直腸與結腸能吸收許多可溶性的藥物。對于在胃腸道易被破壞或滅活的藥物、不宜口服給藥的患者，可考慮經(jīng)直腸給藥。 直腸給藥吸收時為劑量的50%，所以說，藥物從直腸給藥吸收不規(guī)則且難以預測 藥物用于陰道與尿道后，由這些部位的黏膜吸收，可產(chǎn)生局部或全身作用。 眼、耳、鼻腔給藥用于局部治療有效好的效

9、果,D.其他途徑 吸入給藥 肺部為氣態(tài)藥物、液態(tài)藥物或固態(tài)藥物微滴提供了巨大的吸收表面積，外科手術的麻醉藥物可經(jīng)吸入給藥 人體肺泡的毛細血管富集的區(qū)域有將近1000平方英尺，具有與靜脈注射給藥相似的吸收速度的藥效。藥物進入肺泡的深度、溶解度決定了吸收程度。,藥物在與肺泡內表面接觸后，不溶性的顆粒被黏液攝取，并由纖毛運動上移到支氣管。 直徑0.51.0m 的可溶性藥物顆粒能到達微小肺泡囊中，并能快速有效，產(chǎn)生全身作用 直徑小于0.5m 的藥物顆?？赡茈S呼吸有不同程度的損失，因而不能被完全吸收 直徑110g 的藥物顆粒能有效的深入到肺部終端毛細血管，其中某些能到達肺泡管，常用于局部治療 因此吸入給

10、藥必須控制霧粒的大小，并應保證其在肺泡滲透的一致性和均勻的療效,劑型是藥物使用的必要方式,也是藥物向體內轉運的起點,藥效和劑型間的關系: E = f（ASC） E 表示藥效 f 比例常數(shù) A 藥物本身的活性對同種藥物是常數(shù) S 用藥者對藥物的感受性同一用藥者不變 C 作用部位的藥物濃度 適宜的劑型有利于加大 C 值，也就能充分發(fā)揮藥效。 所以藥物本身的效用是主要的，劑型因素對藥效的發(fā)揮也起著積極作用，有時甚至是決定作用,劑型選擇的基本原則 根據(jù)臨床應用的需要選擇劑型 a.急癥用藥應是起效快的藥物注射劑、合劑、氣霧劑、舌下片、口崩片 b.需持久性藥效的藥物片劑、丸劑、膠囊劑、膏藥、緩釋制劑 c.

11、按藥用部位不同局部用藥物皮膚疾病用藥：軟膏劑、貼膏劑、搽劑、洗劑、涂抹劑 腔道用藥：栓劑、膜劑、錠劑、,2、輔料對制劑療效的影響 藥用輔料包括 賦形劑與添加劑，是指在制劑過程中加入的黏合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑、著色劑等添加劑。 藥物與輔料的配伍 藥物與輔料都有各自的理化性質，藥物與輔料之間的理化性質必須能互相配伍，方可制成易于使用，具有穩(wěn)定內在質量、有效、實用、安全的藥品,賦形劑影響固體制劑藥物的崩解、溶出過程而影響療效 賦形劑與附加劑與藥物中的某個成分形成絡合物等化學反應，產(chǎn)生吸附、改變藥物粒子表面性質，改變溶出介質的pH值或黏度等，影響藥物的吸收 改變賦形劑與附加劑也可能影響質

12、量標準的執(zhí)行 2010年版中國藥典要求：制法項下必須寫明輔料的名稱與用量，除用于調劑制成量的淀粉、糊精可以不寫用量,3、制備工藝對療效的影響 制劑的制備工藝包括： 提取工藝 （用什么方法提取，條件的設定） 純化工藝（純化方法是否合理，除去什么） 濃縮與干燥工藝（條件？） 成型工藝（液體制劑的增溶、乳化、混懸、因體制劑的包合技術 ） 滅菌方法（熱壓滅菌、Co-60照射滅菌）,提取分離：提取分離是從天然藥物中獲得有效物質的操作過程 工藝過程 炮制 粉碎 浸提 分離純化 濃縮干燥 成型,A、藥材炮制 藥材炮制系指藥材經(jīng)凈制、切制、炮炙處理， 制成一定規(guī)格的飲片，以適應醫(yī)療要求及調配、制 劑的需要，保

13、證用藥安全有效。 炮制有什么作用？ 使藥材清潔純凈,除去非藥用部位 減少或去除藥材的毒副作用 增強療效 改變藥物性能 引藥歸經(jīng) 方便粉碎等后加工工序 有利于貯藏,飲片炮制的質量要求 工藝成熟 質量穩(wěn)定 均一 凈制 凈選加工 凈藥材 切制 切制品分為片、段、塊、絲 質量標準處方項下對炮制的規(guī)范書寫： 中國藥典收載的炮制品直接寫炮制品名稱 除凈制、切制以外，均應在藥材名稱后加注 例：（醋制）（鹽炒）,炮炙除凈制、切制以外的加工方法 1 炒 2 燙 3 煅 4 制炭 5 蒸 6 煮 7 燉 8 燀 9 酒制 10 醋制 11 鹽制 12 姜汁炙 13 蜜炙 14 油炙 15 制霜 16 水飛 17

14、煨,炮炙除毒 例：川烏、草烏與制川烏、制草烏 川烏 毛茛科植物烏頭的干燥母根 草烏 毛茛科植物北烏頭的干燥塊根 生川烏、生草烏 辛、苦、熱；有大毒。歸心、肝、腎、脾經(jīng) 制川烏、制草烏 辛、苦、熱；有毒。歸心、肝、腎、脾經(jīng),川烏、草烏（大毒） 毒性成分：烏頭堿、次烏頭堿、中烏頭堿等二萜雙酯類生物堿 中國藥典規(guī)定制川烏、制草烏的炮制方法: 用水浸炮至內無干心,取出 加水煮沸46小時(或蒸68小時)至切開內無白心,口嘗微有麻舌感時取出 晾至六成干后切薄片，得到制川烏、制草烏 炮制的要點： 浸透、煮（蒸）透,生川烏、生草烏水浸煮或蒸 第 8 位 C 上的乙酰基水解 失去一分子醋酸，得甲酰單酯型生物堿

15、毒性為二萜雙酯類生物堿的1/501/500 第 14 位 C 上的苯甲酰胺水解， 失去一分子苯甲酸 親水性的胺基醇類烏頭胺等胺醇類成分 烏頭胺的毒性是烏頭堿的1/20001/4000,草烏的傳統(tǒng)炮制法有訶子制草烏、甘草制草烏、清水制草烏等7種方法，均能降低草烏毒性，其中高壓蒸制的草烏毒性最低 有報導認為金銀花、綠豆可解川烏、草烏毒性 甘草制川烏、草烏解毒的原理： 可能是甘草中甘草酸水解，產(chǎn)生甘草次酸和葡萄糖醛酸，前者吸附毒性，后者結合毒物而解毒,炮制過程去除有害物質 藥材在種、養(yǎng)植、飲片炮制過程中及貯藏期間污染的有毒有害物質主要有： A 鉛、鎘、砷、汞、銅等有害元素 B 殘留農(nóng)藥（有機氯、有機

16、磷、除蟲菊脂類） C 毒性藥材炮制過程中有毒成分的交叉污染 D 不當?shù)呐谥品椒◣氲挠泻ξ镔| E 貯藏期間腐敗變質藥材,炮制改變藥性 大黃與制大黃 例:大黃的炮制方法規(guī)定為 生大黃 除去雜質，洗凈，潤透，切厚片或塊，晾干 酒大黃 取凈大黃片，照酒炙法炒干 熟大黃 取凈大黃片，照酒燉法或酒蒸法,燉或蒸至內、外均呈黑色 大黃炭 取凈大黃片，照炒炭法炒至表面焦黑色，內部焦褐色,生大黃-瀉下作用烈，瀉火解毒力強 酒大黃-酒炙后瀉下作用稍緩，并借酒升 提之性 熟大黃-瀉下力緩，能瀉火解毒，并增強 活血去瘀作用 大黃炭-瀉下作用極微，能涼血、化瘀、 止血,成分與藥理研究報導: 鞣質含量 生大黃酒燉大黃大黃

17、炭 消炎作用 生大黃酒燉大黃大黃炭 瀉下作用 生大黃熟大黃酒大黃大黃炭,大黃含量限度規(guī)定為： 蘆薈大黃素+大黃酸+大黃素+大黃酚+大黃素甲醚的總量不得少于1.5% 酒燉大黃中的大黃酚+大黃素甲醚含量達到 2.74.0%(mg/g) 結論：酒燉大黃中蒽醌水解產(chǎn)物大黃酚、大黃素甲醚的含量升高 飲片加工炮制是中藥材質量管理的重要部分，是必需重視的問題，也是2010版中國藥典重點關注的內容,B、粉碎 粗粉、中粉、細粉、極細粉 C、浸提技術直接影響有效成分的收得率 浸提方法： 煎煮法 浸漬法 滲漉法 回流法 水蒸汽蒸流法 半仿生提取法 旋流提取法 加壓逆流提取 超臨界流體萃取 酶提取法 超聲提取技術 微

18、波提取技術 高速逆流色譜提取技術,煎煮法 煎煮法適用于有效成分能溶于水的藥材 對濕熱較穩(wěn)定的藥材 該方法符合中醫(yī)的傳統(tǒng)用藥習慣 煎者法以水為溶劑且需要加熱，可以殺酶保苷，是常用方法之一 與質量、療效相關的因素：藥材粉碎度、煎煮用水量、煎煮次數(shù)與時間、單煎或混煎 應采用正交試驗方法確定,關于單煎和混煎 混煎是傳統(tǒng)方法，但是 混煎的過程可能產(chǎn)生新的成分，或在煎煮的過程中產(chǎn)生化學變化甚至產(chǎn)生配伍禁忌 例： 含鞣質的藥材與含生物堿的藥材混煎產(chǎn)生沉淀 糖基、酸性較強的苷與含生物堿類藥材共煎，可產(chǎn)生沉淀 苷類的糖基有羧基類（-COOH ）與含小檗堿等堿性較強的生物堿類中藥共煎，會產(chǎn)生難溶的大分子結合物 甘

19、草酸與含弱堿性的紫堇堿、奎寧、利血平等成分的中藥共煎，可產(chǎn)生沉淀, 大黃中含有大黃酸、大黃素等羧基蒽醌衍生物及其苷類，與含季銨堿類中藥共煎，能使季銨型生物堿沉淀 有機酸與生物堿可作用：金銀花、山銀花中含綠原酸、異綠原酸等成分，與含小檗堿、延胡索等生物堿的中藥（黃連、元胡）共煎，可產(chǎn)生沉淀 無機離子鈣（Ca+）、鞣質與含皂苷的中藥共煎，產(chǎn)生沉淀 石膏中的鈣離子可與甘草酸、綠原酸、黃芩苷生成難溶于水的鈣鹽,煎煮法中的考察指標（正交試驗） 浸泡時間 煎煮用水 煎煮次數(shù) 煎煮時間 藥材粉碎度,浸漬法 可分為冷浸法、熱浸法、重浸漬法 選擇浸漬工藝應考慮的問題 浸漬工藝是否適合工業(yè)生產(chǎn)實際 相似相溶的原理

20、 滲漉法 適用于貴重藥材、毒性藥材及高濃度的制劑，也可用于有效成分含量較低的藥材 特點：溶劑自上而下，由稀至濃，不斷造成濃度差，相當于無數(shù)次的浸漬，是動態(tài)的過程，可連續(xù)操作，浸出效率高。 冷滲漉法可保護有效成分,回流法是用乙醇等易揮發(fā)性有機溶劑提取藥材成分的一種方法。 回流法的特點：適用于對熱穩(wěn)定的藥材 提取成分譜廣，提取液澄清度較差， 溶劑能循環(huán)使用，提取較完全 水蒸氣蒸餾法 分離揮發(fā)性成分的一種浸提方法， 可用于某些小分子的生物堿、酚性物質提取 如：麻黃堿、丹皮酚等 注意：蒸餾次數(shù)過多可能導致?lián)]發(fā)油中某些成分氧化或分解,超臨界流體提取法適用于揮發(fā)性成分、脂溶性成分及熱敏性成分 原理：將臨界

21、狀態(tài)下的流體CO2，在一定的溫度下通入提取器中，可溶組分溶解在超臨界流體中，并隨同該流體一起經(jīng)過減壓閥降壓后進入分離器中，溶質再從氣體中分離出來 CO2作為常用的超臨界流體，有發(fā)下特點： 可通過控制壓力與溫度改變超臨界CO2的密度而改變其對物質的溶解能力, 萃取分離效率高、萃取過程可一步完成，產(chǎn)品質量好 操作溫度低，在接近室溫的條件下萃取，適用于含熱敏性組分原料的提取 臨界條件好、不污染環(huán)境、CO2可循環(huán)使用 操作范圍廣 萃取過程密閉 節(jié)省熱能 可采用無毒、無害氣體作為溶劑 CO2價廉，可循環(huán)使用 但該方法屬于高壓技術，工藝過程技術要求高,超臨界提取適用于哪些中藥材 碳氫化合物及其極性小的親脂

22、性化合物，如：酯類、醚類、內酯類和含氧化合物， 如果分子量較大及極性基團較多的活性物質，提取時需加入夾帶劑，增加萃取的極性，改善對極性成分的溶解性能,超臨界提取的夾帶劑是 在超臨界提取時加入的極性溶劑 常用的夾帶劑： 乙醇、水、甲醇、丙酮、乙酸乙酯等 加入夾帶劑的目的 CO2是一對稱分子，偶極距為零，極性隨壓力加大無明顯變化，故采用單一的CO2作萃取劑時只對極性低、親脂性化合物有較強的溶解能力 多數(shù)極性化合物在超臨界提取時要用加入極性溶劑的混合超臨界流體萃取,如何提高浸提工藝的轉移率？影響轉移率的因素是什么？ 藥材的粉碎度是否適中 浸提方法是否最好 浸提溶劑的選擇是否合理 浸提工藝條件是否經(jīng)過

23、優(yōu)化 對特殊藥材的處理是否恰當：質地致密的藥材、含苷類的藥材、酸性或堿性強的藥材,D、分離純化是將中藥提取液與藥渣、沉淀物和固體雜質進行分離的操作 分離純化是采用適宜的方法最大限度的除去無效成分，保留有效成分與輔助成分 常用方法： 水提酒沉法 醇提水沉法 絮狀沉淀法 膜分離法 鹽析法 大孔樹脂吸附法 透析法 離子交換法 凝膠濾過法 聚酰胺吸附法 酶法 分子蒸鎦法 硅膠吸附柱色譜法,大孔吸附樹脂的應用 對有機化合物選擇性好 無機鹽的存在不干擾吸附過程 吸附效果易受流速和溶質的影響 大孔吸附樹脂是什么？ 是吸附性和篩選性相結合的分離材料， 是一類不帶離子交換基團的多孔性交聯(lián)聚合物 大孔吸附樹脂對液

24、體中物質的吸附主要是通過表面吸附、表面電性或形成氫鍵完成,大孔吸附樹脂的分離原理： 有機化合物通過樹脂的孔穴擴散到樹脂的內表面而被樹脂吸附 孔徑的大小直接影響不同分子的自由出入，從而吸附樹脂具有一定的選擇性 吸附分子量大的物質，應選擇孔徑大的吸附樹脂 吸附分子量小的物質，應選擇孔徑較小而比表面積高的吸附樹脂,各種極性的大孔吸附樹脂的吸附能力 非極性 適宜于從極性溶劑中吸附非極性物質 中等極性 不但能從非水介質中吸附極性物質 也能從極性溶液中吸附非極性物質 極性與強極性 適宜于從非極性溶液劑中吸附極性 物質 應用大孔吸附樹脂進行分離純化，應了解中藥提取液中所含成分的理化性質，有針對性的選擇樹脂

25、操作：樹脂的前處理 上樣 洗脫 再生,F、成型工藝 制劑的質量療效與成型工藝密切相關 合理的劑型能充分發(fā)揮藥物的臨床療效 合理的成型工藝是有效成分穩(wěn)定的保證 合理的選用成型輔料有助于質量標準制定與執(zhí)行 合理的成型工藝與輔料可保證臨床用藥的順應性,二、中藥質量標準的發(fā)展方向,1、保障用藥安全，加強安全性指標的控制，增加中藥安全性檢測方法 需要控制的項目 A、藥材本身的毒性成分 B、外源污染物帶入的有毒有害成分 C、生產(chǎn)與制劑過程中帶入的需要控制的雜質 D、劑型需要加以控制的安全性頂目,A、藥材本身的毒性成分 標示有“大毒、有毒、小毒”的中藥材 應研究其毒性成分是什么？ 中毒劑量是多少？ 毒性成分

26、的作用機理？ 應采用什么方法除毒或減毒？ 中藥材通常使用哪些除毒或減毒方法？ 通過炮制除毒或減毒 用提取分離的方法除毒或減毒 經(jīng)合理配伍除毒或減毒 改變給藥途徑的方法達到除毒減毒,質量標準中如何建立毒性成份的檢測方法和限度 限量檢查 規(guī)定不得檢出或不超過對照品的量 例：制川烏、制草烏中烏頭堿的限量檢查 定量檢測 藥材的毒性成分亦是其有效成分時，嚴格掌握使用劑量則可安全有效， 規(guī)定毒性成分不得高于上限不得低于下限 例： HPLC法測定馬錢子的含量，規(guī)定含士的寧（C21H22N2O2 ）應為1.20%2.2%，馬錢子堿（C23H26N2O4）不得少于0.8%,極毒-毒性劇烈，生品內服用量極小或未經(jīng)

27、處理不可內服，致死量多在1g以下 大毒-毒性劇烈，治療量與中毒量接近，超量可致嚴重毒性反應或易于致死的藥物 有毒-毒性較大，治療量與中毒量較接近，超量也可產(chǎn)生反應甚至致死的藥物 小毒-有一定毒性，治療量與中毒量差距較大，但劑量過大也可發(fā)生毒副反應的藥物,藥材的毒性成分亦是其有效成分 控制使用 馬錢子 炮制品：馬錢子粉 大毒 主含：士的寧、馬錢子堿 馬錢子的藥用部位為種子，含番木鱉堿（士的寧）和馬錢子堿等，生物堿含量為24%，其既是有效成分也是有毒成分 馬錢子粉是馬錢子粉碎后按量加淀粉堿毒 中國藥典用法與用量項下規(guī)定馬錢子日用劑量為0.30.6g，炮制后入丸散用。 馬錢子的【注意】項下規(guī)定：不宜

28、生用，不宜多服久服；孕婦禁用,尚未有解毒辦法的藥材，只能停用 馬兜鈴科植物作藥用的有近十種，馬兜鈴酸可引起腎病，目前采取禁用的辦法 2000年版中國藥典收載的馬兜鈴科植物： 關木通、廣防已、青木香、馬兜鈴、細辛、 天仙藤 國家食品藥品監(jiān)督管理局撤銷了三個品種 關木通、廣防已、 青木香 2005年版中國藥典收載的馬兜鈴科植物 馬兜鈴、細辛、天仙藤,B、外源污染物帶入的有毒有害成分 五種有毒有害物質 鉛、鎘、砷、汞、銅 農(nóng)藥殘留量 有機氯類、有機磷類、除蟲菊脂類 二氧化硫殘留 薰制藥材起增白、防蟲蛀作用的硫磺殘留物 微生物、真菌污染 不當?shù)馁A藏條件引入的污染 貯藏期內藥物的變質腐敗,五種有害元素測

29、定方法 第一法： 原子吸收分光光度法定量分析藥材中五種有害無素鉛、鎘、砷、汞、銅的方法 原子吸收分光光度法的測量對象是呈原子狀態(tài)的金屬元素和部分非金屬元素。 原子吸收遵循分光光度法的吸收定律，原子吸收通常通過比較標準品和供試品的吸收度，求得供試品中待測元素的含量。,第二法：電感耦合等離子體質譜法（ICE-MS） 用電感耦合等離子體質譜儀測定中藥中有害元素鉛、鎘、砷、汞、銅限量 儀器組成：進樣系統(tǒng)、等離子體電離源、真空系統(tǒng)、冷卻水系統(tǒng)和四極桿質譜儀,2005年版中國藥典需準確檢測5種有害元素的中藥材品種： 甘草 白芍 西洋參 黃芪 限度: 鉛百萬分之5 鎘千萬分之3 砷百萬分之2 汞千萬分之2

30、銅百萬分之20,農(nóng)藥殘留量測定 有機氯農(nóng)藥 曾經(jīng)是農(nóng)藥中使用量最大，使用歷史最長的一類農(nóng)藥，其化學性質穩(wěn)定、脂溶性強，半衰期長（3050年）人體汲入后易在脂肪組織中蓄積，造成慢性中毒,九種有機氯農(nóng)藥 六六六(BHC) -BHC, -BHC, -BHC, -BHC 滴滴涕(DDT) PP-DDT, PP-DDD, OP-DDT, PP-DDT 五氯硝基苯(PCNB) 九種有機氯農(nóng)藥的檢測，需要用石油醚作為溶劑，配制成九種對照品的混合對照品溶液 甘草、黃芪二個品種項下規(guī)定了限量,12種有機磷農(nóng)藥殘留 方法：氣相色譜法，氮磷檢測器 用乙酸乙酯作為溶劑，配制成十二種對照品的混合對照品溶液， 該方法起草

31、時研究單位測試了十種藥材各10批，100批樣品中有52批檢出有機磷類農(nóng)藥，有三種（甘草、丹參、白芍）未檢出有機磷農(nóng)藥 西洋參 番瀉葉 陳皮 靈芝 黃柏 丹參 黃芪 白芍 甘草 金銀花 尚未有具體品種規(guī)定限量,1 敵敵畏 Dichlorvos 2 甲胺磷 Methamidoph 3 乙酰甲胺磷 Acephate 4 氧化樂果 Omethoate 5 二嗪農(nóng) Diazinon 6 久效磷 Monocrotophos 7 樂果 Dimethoate 8 甲基對硫磷 Parathion-methyl 9 馬拉硫磷 Malathion 10 對硫磷 Parathion 11 殺撲磷 Methidathi

32、on 12 乙硫磷 Ethion,美國藥典與歐盟農(nóng)藥限度標準Limit (mg/Kg) 標準 U.S.P. 歐盟 中國國標 茶葉 糧食 蔬菜 水果 敵敵畏 1.0 0.1 0.1 0.2 0.2 二嗪農(nóng) 0.5 0.05 甲基對硫磷 0.2 0.1 馬拉硫磷 1.0 0.5 8 3 對硫磷 0.5 0.1 殺撲磷 0.2 0.1 乙硫磷 2.0 2 乙酰甲胺磷 0.1 0.1 0.2 0.2 0.5 樂果 0.2 0.05 0.1 0.1 甲胺磷 0.1 0.1 0.1 久效磷 0.1 氧化樂果 0.1,根據(jù)試驗結果提出的限度(未載入05版) :單位（ ug/g） 敵敵畏 0.2 USP 1.

33、0 歐盟 0.1 二嗪農(nóng) 0.1 USP 0.5 歐盟 0.05 甲基對硫磷 0.2 USP 0.2 馬拉硫磷 0.5 USP 1.0 歐盟 0.5 對硫磷 0.5 USP 0.5 殺撲磷 0.1 USP 0.2 歐盟 0.1 乙硫磷 0.5 USP 2.0 歐盟 2 乙酰甲胺磷 0.1 USP 0.1 歐盟 0.1 樂果 0.1 USP 0.2 甲胺磷 0.1 USP 0.1 歐盟 0.1 久效磷 0.1 USP 0.1 氧化樂果 0.1 歐盟 0.1,擬除蟲菊酯類農(nóng)藥與DDT同屬軸突毒劑，引起中毒征象極相似，但作用更迅速、復雜 擬除蟲菊酯類農(nóng)藥： 氯氫菊酯 氰戊菊酯 溴氰菊酯 方法： 氣相

34、色譜法 電子捕獲檢測器,C、生產(chǎn)與制劑過程中帶入，需要控制的雜質 使用一、二類有機溶劑萃取的制劑應檢查 有機溶劑殘留量 一類：苯、四氯化碳 二類：三氯甲烷、甲苯、甲醇、環(huán)己烷 三類：正丁醇、乙醇、 四類：石油醚、異丙醚,使用大孔吸附樹脂分離純化工藝時應檢查大孔吸附樹脂降解產(chǎn)物 苯、二甲苯、甲苯、苯乙烯、二乙基苯等 粉碎工藝、生產(chǎn)用水、器皿中帶入的雜質 鉛、鎘、砷、汞、銅 五種有害元素 分離提取不完全帶入的殘留物 例：環(huán)維黃楊星D 檢查其他生物堿 人為摻假 例：蜂蜜中摻入還原糖,D、劑型需要加以控制的安全性頂目 例：注射劑：中藥注射液 注射用粉針劑 有關物質檢查：蛋白質 鞣 質 樹 脂 草酸鹽

35、鉀離子 安全性檢查：異常毒性 過敏試驗 無菌檢查 熱原與細菌內毒素 降壓物須檢查 注射用輔料的標準的建立,中藥注射劑 還應檢查的安全性： pH值 指紋圖譜 五種有害元素 溶劑殘留量檢查 毒性成分的檢查等項目,中藥液體制劑應檢查的安全項目 微生物限度或無菌檢查 溶液的pH值 液體制劑的穩(wěn)定性 酒劑中甲醇的限量檢查 滴眼液的可見異物檢查、粒度檢查 吸入氣霧劑與噴霧劑的粒度檢查 噴霧劑的噴射試驗 定量閥門氣氣霧劑應檢查每撳主藥含量 , 使用根或全草的藥材、非GAP基地的藥材、礦物藥、動物藥生產(chǎn)的制劑，應制定重金屬、砷鹽殘留量檢查的方法 使用易生蟲、易腐敗變質的中藥材或輔料生產(chǎn)的制劑，應規(guī)定農(nóng)藥殘留量

36、及so2殘留量檢查的方法 使用有毒中藥材的產(chǎn)品應制定毒性檢查的方法，使用馬兜鈴科植物的產(chǎn)品，應制定馬兜鈴酸限量檢查的方法 使用特殊方法炮制藥材的制劑應考慮制定相應的雜質限量檢查方法,2、道地藥材與非道地藥材、野生與栽培藥材品質的特異性研究 外觀性狀 生長周期的研究 成分研究 污染情況 安全性研究 藥效研究,野生與栽培品的比較 例1：人參、紅參、林下參、野山參 人參:栽培品 紅參：人參的炮炙品 人參經(jīng)蒸制后的干燥根及根莖， 林下參（籽海）：人種天養(yǎng) 野山參：野生天養(yǎng)，頻危植物 四種參的區(qū)別：外觀性狀 生長周期 成分污染情況 安全性藥效 例2：佛手 廣佛手、川佛手、浙佛手,3、建立有效成分、活性成

37、分檢測的方法和限度 鑒別、檢查、含量測定的對象從指標成分向有效成分或活性成分過渡 中成藥檢測的對象是 君藥、臣藥、貴重藥與毒性藥 建立多個成分控制的方法： 以多個指標為檢測對象 增加總成分的檢測指標,銀杏葉提取物（中國藥典） 含量測定： 總黃酮苷=（槲皮素含量+山奈素含量+異素李素含量）系數(shù) 不得少于24.0% 萜類內酯以白果內酯+銀杏內酯A+銀杏內酯B+銀杏內酯的總量不得少于6.0%,4、建立特征圖譜或指紋圖譜整體質量控制模式 在穩(wěn)定的生態(tài)條件下生長的藥材在設定的條件下的圖譜應能重現(xiàn) 在穩(wěn)定工藝條件下生產(chǎn)的中藥提取物或制劑，其圖譜應具重現(xiàn)性 用質量穩(wěn)定的中藥材，在穩(wěn)定的生產(chǎn)工藝條件下生產(chǎn)的制

38、劑，其圖譜應與藥材、半成品具 相關性 成品中的特征峰，在相同條件下應在藥材與中間體中出現(xiàn)（工藝過程成分的變化或輔料中的成分除外）,5、新檢測方法的應用 2005年版新增（ICE- MS）電感偶合等離子體色譜法 待采用的新方法 LC-MS GC-MS 聯(lián)用技術 中藥生物測定方法 中藥材分子鑒定方法 中藥制劑的溶出度測定方法 ,6、輔料標準的建立 注射用輔料 飲片炮炙用輔料 制劑輔料 中國藥典凡例規(guī)定：制劑中使用的藥材與輔料，均應符合本版藥典的規(guī)定；本版藥典未收載的藥材，應符合國務院藥品監(jiān)督管理部門或省、自治區(qū)、直轄市的有關規(guī)定；本版藥典未收載的輔料，必須制定符合藥用要求的標準，并需經(jīng)國務院藥品監(jiān)

39、督管理部門批準,7、完善中藥標準的【注意】項及用藥禁忌 禁忌不包括中醫(yī)一般的常規(guī)禁忌， 不良反應的書寫方法應等同于化學藥品 例：鬧羊花 有大毒 【注意】 不宜多服、久服。 體虛者及孕婦禁用 中藥制劑的說明書更應當完整的描述可能出現(xiàn)的毒副作用,8、倡導綠色標準，采用毒害小、污染少、節(jié) 約資源、保護環(huán)境、簡便實用的檢測方法 不使用1類溶劑 苯、四氯化碳 控制使用2類溶劑 三氯甲烷、甲苯、甲醇 盡量采用一次提取多次使用的方法 能用少用溶劑完成的實驗則應,三、新藥開發(fā)研究應注意的幾個問題,1、對中藥注冊管理補充申請有關內容的理解 第二條保障中藥材來源的穩(wěn)定和資源的可持續(xù)利用，并應關注對環(huán)境保護等因素的

40、影響。涉及瀕危野生動植物的應當符合國家有關規(guī)定。,第四條中藥注冊申請，應當明確處方組成、藥材基原、藥材產(chǎn)地與資源狀況以及藥材前處理（包括炮制）、提取、分離、純化、制劑等工藝，明確關鍵工藝參數(shù)。 藥材基原 原植物來源 例：川貝母來源于3個種： 松貝、青貝、爐貝 藥材產(chǎn)地 例：石牌藿香 資源狀況 野生還是栽培品？ 是否GAP基地栽培？,第五條中藥復方制劑應在中醫(yī)藥理論指導下組方，如含有無法定標準的中藥材，應單獨建立質量標準；無法定標準的有效部位和有效成分，應單獨建立質量標準，并按照相應的注冊分類提供研究資料；中藥提取物應建立可控的質量標準，并附于制劑質量標準之后。 藥材法定質量標準 經(jīng)過省級以上藥

41、品監(jiān)督管理部門批準 可控的質量標準 完整且經(jīng)過方法驗證的質量標準,第十條對已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊申請，應提供充分依據(jù)說明其科學合理性。應當采用新技術以提高藥品的質量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應用優(yōu)勢。 說明： 改劑型目的應該是有明顯的臨床應用優(yōu)勢。 應進行具有方便服用、提高生物利用度、減少資源浪費、靶向給藥等方向的改劑型,若藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方等有所改變，藥用物質基礎變化不大，劑型改變對藥物的吸收利用影響較小，可根據(jù)需要提供藥理毒理研究資料，并應進行病例數(shù)不少于100對的臨床試驗，用于多個病證的，每一個主要病證

42、病例數(shù)不少于60對。 改劑型前后的比較： 藥材基原 詳細工藝 工藝參數(shù) 藥用物質基礎 藥物的吸收利用 如有變化，應進行不少于100對的臨床試驗,若藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方等有較大改變，藥用物質基礎變化較大，或劑型改變對藥物的吸收利用影響較大的，應提供相關的藥理毒理研究及、期臨床試驗資料。 說明：變化較大的改劑型也需要進行毒理研究與、期臨床試驗資料。,緩釋、控釋制劑應根據(jù)普通制劑的人體藥代動力學參數(shù)及臨床實際需要作為其立題依據(jù)，臨床前研究應當包括緩釋、控釋制劑與其普通制劑在藥學、生物學的對比研究試驗資料，臨床研究包括人體藥代動力學和臨床有效性及

43、安全性的對比研究試驗資料，以說明此類制劑特殊釋放的特點及其優(yōu)勢。 說明：必須有充分的理由作為立題依據(jù)，并有對比材料，方可進行普通制劑改為緩釋、控釋制劑的改劑型注冊申報,第十一條仿制藥的注冊申請，應與被仿制藥品的處方組成、藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方保持一致，質量可控性不得低于被仿制藥品。如不能確定具體工藝參數(shù)、制劑處方等與被仿制藥品一致的，應進行對比研究，以保證與被仿制藥品質量的一致性，并進行病例數(shù)不少于100對的臨床試驗或人體生物等效性研究。 說明：應了解被仿制藥品的藥材基原、生產(chǎn)工藝、工藝參數(shù)，并進行對比研究,2、質量標準方法驗證中的常見問題

44、 A、精密度 重復性同一實驗室，由同一個人在較短的 時間間隔內，測得結果的精密度 中間精密度 同一實驗室，由不同人在不 同時間，用不同設備測得結果的精密度 重現(xiàn)性不同實驗室，由不同人測得結果精 密度 當分析方法將被法定標準采用時，應進行重現(xiàn) 性試驗 已有重現(xiàn)性試驗可以不做中間精密度,B、關于檢測限與定量限 限量檢查：重現(xiàn)性 專屬性 檢測限 耐用性 限量測定：準確度 重復性 中間精密度 重現(xiàn)性 專屬性 定量限 線 性 范 圍 耐用性 含量測定：準確度 重復性 中間精密度 重現(xiàn)性 專屬性 線 性 范 圍 耐用性,檢測限（Limit of Detection，LOD) 系指試樣中被測物能被檢測出的最

45、低量。 直觀法用一系列已知濃度供試品進行分析, 試驗可能被可靠檢出的最低濃度或量 信噪比法僅適用于能顯示基線噪音的分析方法. 把已知低濃度供試品測出的信號與空白樣品測出的信號進行比較,算出能被可靠檢測出的最低濃度或量,一般以信噪比為3:1或2:1時相應濃度或注入儀器的量確定檢測限,定量限（Limit of Quantitative, LOQ） 指供試品中被測物能被定量測定的最低量，其測定結果應具一定準確度和精密度。 用于限量測定的分析方法應確定定量限。 一般以信噪比為10:1時相應濃度或注入儀器的量進行確定,3、含量限度的確定 應根據(jù)中藥制劑實測結果與原料藥材的含量情況確定 盡可能多的測定數(shù)據(jù)

46、才有足夠的代表性 考察有效期內制劑的含量變化情況 根據(jù)實測數(shù)據(jù)計算被測成分的轉移率 最低限度要求： 原粉入藥的轉移率一般要求在90%以上 水提工藝的轉移率要求在30%以上 醇提工藝的轉移率要求在40%以上。,4、關于特征圖譜與指紋圖譜 中藥注射劑要求做指紋圖譜 一般中藥制劑不要求做指紋圖譜 有效部位及其制劑建議做特征圖譜 A、 建立中藥注射劑指紋圖譜應包括 圖譜的獲取 制劑、中間體、原料藥材之間的相關性分析 方法驗證 數(shù)據(jù)處理 用對照品或對照提取物作對照，參照物可以是其中的有效成分、特征成分或主成分，也可以是外加的 指紋圖譜應滿足專屬性、重現(xiàn)性和可操作性的要求,B、制備供試品溶液時選擇合適的溶

47、劑進行提取分離 必須保證能夠充分反映供試樣品的基本特性，同時也必須保證供試樣品所含特性的完整性。 測定方法的選擇應能確保圖譜具有足夠的信息量 使制劑中的成分較多地在特征圖譜或指紋圖譜中反映出來，并達到較好的分離。,C、中藥制劑、中間體、原料藥材的相關性分析 中藥制劑、中間體、原料藥材供試品制備、測定圖譜的條件與方法應具有相關性 應同時建立中間體及藥材的相應圖譜 中間體圖譜的建立應重點考察主要工藝過程圖譜的變化情況 在對原料藥材產(chǎn)地、采收期、基源調查基礎上建立原料藥材圖譜 多來源的藥材應有對比研究數(shù)據(jù) 原料藥材圖譜中的特征峰在制劑及中間體的色譜圖上應能指認。,D、具有特殊意義的峰應予以編號，并對

48、已知物的色譜峰加以確認 如指紋圖譜中某一個特征峰面積超過總峰面積的50%，則相似度計算時應考察去除該超過總峰面積50%色譜峰后各色譜峰的相似度。 為確保指紋圖譜具有足夠的信息量，必要時中藥復方制劑可使用二張以上標準圖譜 E、指紋圖譜方法驗證 方法驗證的目的是為了考察其專屬性與重現(xiàn)性，證明采用的方法具有可操作性 方法驗證必須符合中國藥典一部附錄 “中藥質量標準方法驗證指導原則”的要求,建立中藥注射劑指紋圖譜必須提供的材料 應制定原料藥材的標準指紋圖譜 應研究原料藥材、中間體、成品圖譜之間的相關性 應制定中間體的指紋圖譜（主要工藝過程圖譜的變化） 應制定中藥注射劑的標準指紋圖譜 應提供方法驗證的相

49、關資料,有效部位制劑特征圖譜 應對色譜峰個數(shù)及指認色譜峰的相對保留時間和相對峰面積作出規(guī)定。 特征圖譜中應體現(xiàn)藥材主成份、類別成分，應至少指認其中3個以上的有效成分、特征成分或主成分，并對其比例作出規(guī)定， 指認峰的峰面積之和應大于總峰面積的50,5、關于制劑的穩(wěn)定性試驗 例：液體制劑的穩(wěn)定性 物理穩(wěn)定性 溶液型液體制劑不穩(wěn)定性表現(xiàn)為：在配制或放置過程中的物理性質發(fā)生改變，澄清液體出現(xiàn)混濁、變色或結晶等現(xiàn)象 混懸型液體制劑不穩(wěn)定性表現(xiàn)為：沉降與聚集，是因其微粒的表面現(xiàn)象變化，微粒的沉降及混懸液的流變性變化 乳濁型液體制劑不穩(wěn)定表現(xiàn)為：分層、絮凝、破裂、轉相、酸敗等，是乳滴界面膜的附著性與牢固性的變化,化學穩(wěn)定性： 化學不