第五章-溶液劑與溶膠劑.ppt

1、第五章溶液劑與溶膠劑,一、液體制劑定義和分類,液體制劑(liquid pharmaceutical preparations)：指藥物分散在適宜的分散介質(zhì)中制成的液體形態(tài)的制劑，可供內(nèi)服和外用。,液體制劑是指將藥物（s、l、g）以不同的 分散方法（溶解、膠溶、乳化、混懸等方法） 和不同的分散程度（包括離子、分子、膠粒、 液滴和微粒狀態(tài)）分散在適宜的分散介質(zhì)中 制成的液體分散體系。,一、液體制劑的分類,（一）按分散系統(tǒng)分類 1. 均相液體制劑 2. 非均相液體制劑 （二） 按給藥途徑和應用方法分類 1. 內(nèi)服液體制劑 2. 外用液體制劑,1.均相液體制劑,均相液體制劑所形成的體系為單相分散體系，

2、從外觀看是均勻澄明溶液，藥物以分子、離子狀態(tài)分散于液體分散介質(zhì)中，吸收速度和顯效速度快，屬熱力學穩(wěn)定體系。其中的溶質(zhì)稱為分散相，溶劑稱為分散介質(zhì)。 分類： （1）小分子溶液劑 （2）高分子溶液劑 分散相 低分子藥物 高分子量化合物 微粒大小 1nm 1100nm,2.非均相液體制劑,非均相液體制劑所形成的體系為多相分散體系，其中固體或液體藥物以分子聚集體、微?；蛐∫旱畏稚⒃诜稚⒔橘|(zhì)中，屬于熱力學不穩(wěn)定體系。 分類：（1）溶膠劑-固體藥物微細粒子分散在水中形成的非均勻狀 態(tài)液體制劑(以膠粒形態(tài)（分子聚集體）分散，1100nm) （2）混懸劑-由不溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散在分散介質(zhì)中形成的不均勻

3、分散體系(以微粒狀態(tài)分散，500nm) （3）乳劑-由兩種互不相容的液體在乳化劑的作用下形成的不均勻分散體系。(以液滴狀態(tài)分散，100nm),分散體系中被分散物大小與液體制劑的特征,一、液體制劑的分類,（一）按分散系統(tǒng)分類 1. 均相液體制劑 2. 非均相液體制劑 （二） 按給藥途徑分類 1. 內(nèi)服液體制劑 2. 外用液體制劑,如合劑、溶液劑、乳劑、混懸劑等。 （1）皮膚用液體制劑：如洗劑、擦劑，涂膜劑等。 （2）五官科用液體制劑：如洗耳劑、滴眼劑、滴鼻劑、含漱劑、滴牙劑、涂劑等。 （3）直腸、陰道、尿道用液體制劑：如灌腸劑、灌洗劑等。,1. 內(nèi)服液體制劑,2. 外用液體制劑,二、液體制劑的特

4、點,優(yōu)點： 分散度大，通常吸收快，能迅速發(fā)揮藥效；生物利用度高 服用方便，易于分劑量，給藥途徑多，內(nèi)服、外用； 能減少藥物的刺激性；,二、液體制劑的特點,缺點： 體積較大，攜帶、運輸、儲存不便； 水介質(zhì)液體制劑易霉變，需加防腐劑； 非均勻分散的液體制劑，物理穩(wěn)定性不好。 配伍禁忌多 包裝材料要求高 藥物易發(fā)生化學降解等變化，使藥效降低甚至失效；,二、液體制劑的質(zhì)量要求,溶液型液體制劑應澄明，乳濁液型或混懸液型制劑分散相粒徑均勻，振搖后可重新均勻分散； 有效成分濃度準確、穩(wěn)定、久貯不變； 分散介質(zhì)最好用水，其次乙醇，或其他低毒性有機溶劑 加入適宜附加劑，符合國家標準規(guī)定， 應具有一定的防腐能力；

5、 制劑應適口，無刺激性； 包裝容器適宜，便于攜帶和便于用藥。,三、藥物溶解、溶解度與溶解速度,（一）藥物溶解 藥物作為溶質(zhì)分散于溶劑中形成溶液的過程。 溶解需要兩個過程 擴散過程-物理過程-吸熱 溶質(zhì)分子與溶劑分子作用-化學過程-放熱 溶解后，性質(zhì)改變。導電,三、藥物溶解、溶解度與溶解速度,（二）. 藥物溶解度 是指在一定溫度（氣體在一定壓力）下，在一定量溶劑中溶解藥物的最大量。 中國藥典2010版對溶解度規(guī)定有七種表示方法：極易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、極微溶解、幾乎不溶或不溶。一般以一份溶質(zhì)（1g或1ml）溶于若干毫升溶劑中表示。,（三）. 影響藥物溶解度的因素 1 藥物和溶劑的性質(zhì)

6、極性相近“相似相溶”。 極性大藥物-極性大溶液 極性小藥物-極性小溶液 2 溫度 溶解過程吸熱，溶解度隨溫度升高而升高； 溶解過程放熱，溶解度隨溫度升高而降低。,3 晶型影響 同種藥物可形成不同的晶型（多晶型），晶型不同導致藥物的熔點、溶解度和溶解速度等也不同。 無定形（無結(jié)晶結(jié)構）的藥物自由能大，溶解度和溶解速度較結(jié)晶型大。,4同離子效應的影響 若藥物的解離型或鹽型是限制溶解的組分，則溶液中的相關離子濃度是影響該藥物溶解度大小的決定因素。難溶性鹽類飽和溶液中加入含相同離子化合物，其溶解度降低。如鹽酸鹽類藥物在0.9%氯化鈉中的溶解度比在水中低。,5.pH的影響 pKa為解離度， 對弱酸性藥物

7、： 對弱堿性藥物：,(四）提高藥物溶解度方法,1. 制成可溶性鹽 難溶性弱酸和弱堿性藥物，可制成鹽而增加其溶解度。 2.應用混合溶劑或潛溶劑 3.加入助溶劑 4.使用增溶劑。,（一）增溶劑 (solubilizer),增溶(solubilization)：是指某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下，在溶劑中（主要指水）溶解度增大并形成澄清溶液的過程。 增溶劑(solubilizer)：具有增溶能力的表面活性劑。 增溶質(zhì)(solubilizates)：被增溶的物質(zhì)。 增溶量：每1g增溶劑能增溶藥物的克數(shù)。,在液體制劑制備過程中，有些藥物在溶劑中即使達到飽和濃度，也滿足不了臨床治療所需的藥物濃度，這時

8、可加入增溶劑增加藥物的溶解度。例如油溶性微生素、激素、抗生素、生物堿、揮發(fā)油等。 例如煤酚在水中的溶解度僅3%左右，但在肥皂溶液中，卻能增加到50%左右，這就是眾所周知的“煤酚皂”溶液。,對于以水為溶劑的藥物，增溶劑的最適HLB值為1518。常用的增溶劑多為非離子型表面活性劑如脂肪酸山梨坦和聚山梨酯等。 司盤（Span） 吐溫（ Tween）,影響增溶的因素 （1）增溶劑的種類：分子量、HLB值 （2）藥物（增溶質(zhì)）的性質(zhì)： 藥物的分子量愈大，體積愈大，膠團所能容納的量愈少，即增溶量愈小。 （3）增溶劑的加入順序： 如將增溶劑先溶于水，再加入增溶質(zhì)，增溶質(zhì)幾乎不溶解；如先將增溶質(zhì)與增溶劑混合，

9、再加水稀釋，則能很好的溶解。 （4）增溶劑的用量： 用量不足或用量太多； (用量不足，可能起不到增溶作用，或在貯存、稀釋時發(fā)生沉淀；用量太多，既浪費，又可能產(chǎn)生毒副作用，另外藥物進入膠團中也影響其吸收。) 溫度的影響； (溫度一定時加入足夠量的增溶劑，可得到澄清溶液，稀釋后仍然保持澄清。) 增溶劑的用量可以通過實驗確定。,（二）助溶劑 (hydrotropy agent),助溶：系指難溶性藥物與加入的第三種物質(zhì)在溶劑中形成可溶性分子絡合物、復鹽或分子締合物等，以增加藥物在溶劑中溶解度的過程。 助溶劑(hydrotropy agent)：在助溶過程中加入的第三種物質(zhì)。 助溶劑多為低分子化合物（而

10、不是膠體物質(zhì)或表面活性劑），一般與藥物形成絡合物。,1. 助溶機理,（1） 形成可溶性分子絡合物 例如：碘在水中的溶解度為1:2950，而在10%碘化鉀溶液中可制成含碘5%的水溶液，碘化鉀為助溶劑。 I2 + KI KI3 = K+ + I3-,（2） 形成復鹽 例如：茶堿在水中溶解度為1:120，用乙二胺為助溶劑形成氨茶堿，其溶解度為1:5。 例如：咖啡因的溶解度為1:50，用苯甲酸鈉作助溶劑，形成苯甲酸鈉咖啡因，溶解度為1:1.2。 （3） 形成分子締合物 助溶劑種類多，機理復雜，許多至今尚不清楚。,2. 常用助溶劑, 有機酸及其鈉鹽 如苯甲酸鈉，水楊酸鈉，對氨基苯甲酸鈉 酰胺類化合物 如

11、烏拉坦、尿素、乙酰胺、煙酰胺等 關于助溶劑的選擇：目前尚無明確的規(guī)律，一般只能根據(jù)藥物性質(zhì)，選用能與其形成水溶性分子絡合物、復鹽或締合物的物質(zhì)。 關于助溶劑用量：部分難溶性藥物溶解度的增加與助溶劑的用量呈直線關系，有些藥物這種規(guī)律不明顯，大多數(shù)助溶劑的用量應通過實驗來確定。 使用助溶劑時應注意：當助溶劑用量較大時，應選用無生理活性的物質(zhì)。,（三）潛溶劑 (cosolvent),為了增加難溶性藥物的溶解度，常常應用混合溶劑。當混合溶劑中各溶劑在某一比例時，藥物的溶解度與在各單純?nèi)軇┲械娜芙舛认啾?，出現(xiàn)極大值，這種現(xiàn)象稱為潛溶(cosolvency)，這種溶劑稱為潛溶劑(cosolvent) 。

12、與水形成潛溶劑的有：乙醇、丙二醇、甘油等。 機理：兩種或兩種以上的溶劑間發(fā)生氫鍵締合；潛溶劑改變了原溶劑的介電常數(shù)。(如乙醇和水或丙二醇和水組成的潛溶劑均降低了水的介電常數(shù)，增加了對非解離藥物的溶解度。),圖 ：苯巴比妥在不同濃度乙醇中的溶解度,如甲硝唑在水中溶解度為10%(W/V)，如果采用水-乙醇混合溶劑，則溶解度提高5倍。苯巴比妥在90%乙醇中有最大溶解度。,（五.） 影響溶解速度的因素 溫度：溫度越高，溶解速度越大。 攪拌：攪拌可減小擴散層的厚度。 粒子大?。毫Ｗ釉叫?，與溶劑接觸表面積越大，溶解越快。,第二節(jié) 溶劑、附加劑、表面活性劑,一、溶劑 （一） 極性溶劑 （二） 半極性溶劑 （

13、三） 非極性溶劑,（一）極性溶劑,二甲基亞砜（=45） C2H6OS；78.13,水（=80） H2O；18.02,甘油（=56） C3H8O3；92.09,對藥物具有較好的溶解性和分散性； 化學性質(zhì)穩(wěn)定，不與藥物或附加劑發(fā)生反應； 不影響藥效的發(fā)揮和含量測定； 毒性小、無刺激性、無不適的臭味、成本低廉。,選擇溶劑的條件：,（一）極性溶劑 純水飲用水經(jīng)蒸餾法（雙蒸水）、離子交換法、反滲透法等制得得供藥用的水。能溶解大多數(shù)無機鹽、生物堿鹽、苷類、糖類、樹膠、鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)等。水中的藥物不穩(wěn)定，易霉變，不能久置。,（一）極性溶劑,甘油粘稠無色透明，有甜味，毒性小，能與水、醇混溶。對皮膚有潤濕、滋潤、

14、延長藥效等作用、30%以上可防腐?？晒﹥?nèi)服，但常用于外用。 二甲基亞砜（DMSO）溶解范圍廣，有“萬能溶劑”之稱。促進藥物在皮膚和粘膜上的滲透，主要用于皮膚科藥劑，但對皮膚有輕度刺激性，不能口服。,（二）半極性溶劑,本品為無色澄明易流動的液體，沸點78.3； 能與水、甘油、丙二醇、丙酮、氯仿、乙醚等溶劑任意比例混合； 能溶解生物堿、苷類、揮發(fā)油、樹脂、色素等； 20%以上的稀乙醇即有防腐作用，40%以上乙醇可延緩某些藥物的水解； 但乙醇有生理活性，易揮發(fā)，易燃燒； 在藥劑制造中用作溶劑、防腐劑、消毒殺菌劑。,乙醇（=26） C2H5OH；46.07,CH3-CH2-OH, 乙醇（alcohol

15、）,藥用品為1,2-丙二醇，為無色透明的粘稠液體，無臭，味微甜，有引濕性； 性質(zhì)基本上與甘油相同，但粘度、毒性和刺激性均較甘油小，是優(yōu)于甘油的常用溶劑； 能與水、甘油、乙醇、丙酮、乙醚、氯仿混溶，但不能與脂肪油混溶； 用作溶劑、潤濕劑、保濕劑、防腐劑，一定濃度的丙二醇尚可作為藥物經(jīng)皮膚或粘膜吸收的滲透促進劑。, 丙二醇（propylene glycol）,丙二醇（=32） C3H8O2；76.09,通式為H(OCH2CH2)nOH , n4 。 PEG200、300、400、600為液體，PEG1000、2000、4000、6000、12000、20000為固體。 本品化學性質(zhì)穩(wěn)定，不易水解破

16、壞，有強親水性，能與水、乙醇、甘油、丙二醇等溶劑以任意比例混合，增加藥物的溶解度。本品能溶解許多水溶性的無機鹽和水不溶性的有機物，對一些易水解藥物有一定的穩(wěn)定作用,在外用制劑中能增加皮膚的柔潤性。 用作溶劑、助溶劑，水溶性軟膏基質(zhì)和栓劑基質(zhì)，固體分散體載體、包衣材料、滴丸基質(zhì)、增塑劑、囊材等。,聚乙二醇（polyethylene glycol, PEG）,為常用非極性溶劑，包括花生油、麻油、豆油、棉籽油、茶油。 脂肪油能溶解固醇類激素、油溶性維生素、游離生物堿、有機堿、揮發(fā)油和許多芳香族藥物，不能與水、乙醇等極性溶劑相混溶。多用于外用制劑，也可作為內(nèi)服制劑的溶劑。 脂肪油容易氧化酸敗，也易與堿

17、性物質(zhì)發(fā)生皂化反應而影響制劑的質(zhì)量。, 脂肪油（fatty oils）,（三）非極性溶劑,是從石油產(chǎn)品中分離得到的液態(tài)飽和烴的混合物，為無色無臭無味的粘性液體，有輕質(zhì)和重質(zhì)兩種，前者密度為0.823-0.880g/cm3，多用于外用液體制劑；后者密度為0.860-0.890g/cm3，常用于軟膏劑。 本品能溶解生物堿，揮發(fā)油及一些非極性藥物，但與水不能混溶?；瘜W性質(zhì)穩(wěn)定，但長期受熱和光照會徐徐氧化,產(chǎn)生不快嗅味，日本藥局方和FDA準許添加維生素E 10ppm作抗氧劑。 在腸管中不分解也不吸收，有潤腸通便作用。可作口服制劑和擦劑的溶劑。, 液體石蠟（liquid paraffin）,無色透明液體

18、。微臭，相對密度0.897-0.906，有揮發(fā)性和可燃性，易氧化、變色。作搽劑的溶劑。,乙酸乙酯,(二）防腐劑、矯味劑和著色劑（preservative）,防腐的意義 以水為介質(zhì)的液體制劑，易被微生物污染發(fā)生霉變，尤其含糖類、蛋白質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)的液體制劑。 防腐預防危害人體健康和避免不應有的經(jīng)濟損失。 液體制劑染菌數(shù)的限量要求,（3）防腐劑基本要求： 防腐劑本身用量小，無毒性和刺激性，無特殊氣味； 能溶解至防腐有效濃度； 本身的理化性質(zhì)和抗微生物性質(zhì)穩(wěn)定，貯存穩(wěn)定，不與制劑成分發(fā)生作用； 能對大多數(shù)微生物有抑制作用。, 對羥基苯甲酸酯類（尼泊金類） 苯甲酸及其鹽 山梨酸及其鹽 苯扎溴胺（新潔爾滅

19、） 醋酸氯己定（醋酸洗必泰）,常用防腐劑, 苯扎溴胺,又稱新潔爾滅，為陽離子表面活性劑。 本品為淡黃色液體，低溫時形成蠟狀固體，極易潮解，有特嗅，味極苦。極易溶于水，溶于乙醇。水溶液呈微堿性，強力振搖時，能產(chǎn)生大量泡沫。性質(zhì)穩(wěn)定，加熱不易分解，對金屬、橡膠、塑料制品無腐蝕作用，不污染衣服。 本品毒性低，作用快，刺激性甚微，是一個優(yōu)良的眼用制劑防腐劑，還可用于皮膚、器械消毒，常用濃度為0.02%0.2%。, 醋酸氯己定,醋酸氯己定（chlorhexide acetate）又稱醋酸洗必泰（hibitane），微溶于水，溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶劑中，為廣譜殺菌劑，可用于皮膚、器械、包裝材料消毒，用

20、量為0.02%0.05%。,2.矯味劑,內(nèi)服液體制劑應味道可口，外觀良好，使患者尤其是兒童樂于服用。 1. 甜味劑 天然甜味劑：蔗糖、甜菊苷 合成甜味劑：糖精鈉、阿司帕坦 2.芳香劑 3. 膠漿劑 4. 泡騰劑, 蔗糖 是矯味的主要用品，常以單糖漿或果汁糖漿形式應用，兼矯臭；應用時，常添加甘油、山梨醇、甘露醇等多元醇，防止蔗糖結(jié)晶析出。 甜菊苷 源自植物甜葉菊，從多年生菊科草本植物甜葉菊的葉和莖中提取得到的一個雙萜配糖體，為微黃色或白色結(jié)晶性粉末，甜度比蔗糖大約300倍。常用量0.025%-0.05%。 本品甜味持久且不被人體吸收，不產(chǎn)生熱能，所以是糖尿病、肥胖病患者很好的低能量天然甜味劑，但

21、甜中帶苦，故常與蔗糖或糖精鈉合用。, 糖精鈉 本品為無色或白色結(jié)晶性粉末，易溶于水(1:1.5)，但水溶液不穩(wěn)定，長時間放置后甜味降低，在pH8時較穩(wěn)定。甜度為蔗糖的200-700倍，常用量0.03%，常與單糖漿或甜菊苷合用，作咸味藥物的矯味劑。 阿司帕坦（人造甜味劑） 也稱蛋白糖，甜味素，阿斯巴甜，又稱天冬甜精，化學名為天門冬酰苯丙氨酸甲酯，為二肽類甜味劑。 本品甜度為蔗糖的150-200倍，而無后苦味，不致齲齒，可以有效地降低熱量，適用于糖尿病、肥胖癥患者。 國內(nèi)已生產(chǎn)有藥用規(guī)格產(chǎn)品，也有進口產(chǎn)品。,2.芳香劑 天然香料：包括植物中提取的芳香性揮發(fā)油如薄荷以及它們的制劑如薄荷水和動物性香料

22、如麝香等。 人造香料：又稱調(diào)合香料，是由人工香料添加一定量的溶劑調(diào)合而成的混合香料，如桔子香精等。 3. 膠漿劑 膠漿劑由于粘稠，能干擾味蕾的味覺而矯味，降低藥物的刺激性。加入甜味劑可增加矯味作用。 常用的有羧甲基纖維素鈉、淀粉、瓊脂、明膠等。 4. 泡騰劑 應用碳酸氫鹽與有機酸（枸櫞酸、酒石酸）混合后，遇水產(chǎn)生的CO2溶于水呈酸性，能麻醉味蕾而矯味。常與甜味劑、芳香劑配合使用，可得清涼佳味。,3.著色劑,著色劑又稱色素，能改善制劑的外觀顏色，用來識別制劑品種、區(qū)分應用方法和減少病人的服藥順應性。 1. 天然色素 2. 人工合成色素 （1） 食用色素 （2） 外用色素 只有天然色素和人工合成食

23、用色素才可作為內(nèi)服液體制劑的著色劑。, 天然色素 植物色素：紅色如蘇木、紫草根、茜草根、甜菜紅、胭脂蟲紅等；黃色如姜黃、山梔子、葫蘿卜素等；藍色如松葉蘭、烏飯樹葉等；綠色如葉綠酸銅鈉鹽；棕色如焦糖。 礦物色素：棕紅色氧化鐵。 市售食用著色劑，一般含有稀釋劑食鹽，在使用前應先脫鹽（常用透析法）。, 合成色素 內(nèi)服：莧菜紅、檸檬黃、胭脂紅、胭脂藍、日落黃，通常配成1%貯備液使用，用量不得超過萬分之一，具體使用量和使用范圍見GB2760-81食品添加劑使用衛(wèi)生標準的著色劑項下。 外用：伊紅（或稱曙紅，適用于中性或弱堿性溶液）、品紅（適用于中性、弱酸性溶液）、美藍（或稱亞甲藍，適用于中性溶液）、蘇丹黃

24、G等。根據(jù)需要可將上述三種原色按適當比例混合， 拼制各種不同的色譜。 合成色素的顏色受氧化劑、還原劑、光、pH及非離子表面活性劑的影響，應予以注意。,二 表面活性劑,（一）、概 述 界面：是指物質(zhì)的相與相之間的交界面。相是指物理和化學性質(zhì)均勻的連續(xù)體系，有固、液、氣三相。有：液/液（如乳劑）、液/氣（如氣霧劑）、固/氣（如散劑）、固/液（如混懸劑）、固/固界面等。 表面：兩相中有一項是氣體的界面。氣/固表面、氣/液表面。,（一）、概 述,表面張力（氣/液）：液體表面的分子四周受力不對稱，受垂直于表面向內(nèi)的吸引力較大，因此產(chǎn)生了一種使表面分子向內(nèi)運動的趨勢，使表面自動收縮至最小面積，這種力就稱為

25、表面張力，。 當一滴單一成分的液體在恒溫、恒壓條件下達平衡時，總是呈球狀，即具有最小的表面積。,一、概 述,水溶液的表面張力因溶質(zhì)不同而改變，如無機鹽可使水的表面張力增加，低級醇則使水的表面張力下降，肥皂可使水的表面張力顯著下降。 表面活性：溶質(zhì)使溶劑表面張力降低的性質(zhì)。 由于水是最常用的溶劑，故通常稱有表面活性均是指對水而言的。 具有表面活性的物質(zhì)稱為表面活性物質(zhì)，表面活性劑都是表面活性物質(zhì)，反之不成立。,一、概 述,（二）表面活性劑 定義：分子中同時具有親水基團和親油基團（兩親性），具有很強的表面活性，能使液體的表面張力顯著下降的物質(zhì)。 結(jié)構特征：一般由非極性烴鏈和極性基團組成。 烴鏈長度

26、一般在8C以上； 極性基團可以是解離的基團（如羧基、磺酸基、硫酸基、磷酸基、氨基及它們的鹽），也可以是不解離的親水基團（如羥基、酰胺基、醚鍵等）。 表面活性劑還具有增溶、乳化、潤濕、去污、殺菌、消泡或起泡等應用性質(zhì)。,親水基團,疏水基團,一、概 述,（三）表面活性劑的吸附性 1. 表活在溶液表面的吸附 表活在溶液表面層聚集的現(xiàn)象稱為正吸附。 正吸附使溶液表面呈現(xiàn)出碳氫鏈性質(zhì)，表面張力較低，產(chǎn)生潤濕性、乳化性、起泡性等。,空氣,水,二、表面活性劑的分類,按解離性質(zhì)分： 陰離子型表活 離子型表面活性劑 陽離子型表活 兩性離子型表活 非離子型表面活性劑,二、表面活性劑的分類,（一）陰離子型表活 陰離

27、子型表活的親水部分是能夠解離成陰離子的基團。 1. 高級脂肪酸鹽（皂類）：通式為(RCOO-)nMn+。脂肪酸烴鏈R一般在C11C17之間，以硬脂酸、油酸、月桂酸較常見。根據(jù)M的不同可分為一價皂（如鈉、鉀、銨）、多價皂（如鈣、鎂、鋅、鋁）。 具有良好的乳化性能，但易被酸、鈣、鎂鹽或電解質(zhì)破壞，一般只用于外用制劑。,二、表面活性劑的分類,2. 硫酸化物：主要包括硫酸化油和高級脂肪醇硫酸酯類，通式為ROSO3-M+，其中脂肪烴鏈R在C12C18范圍。 （1）硫酸化油：代表是硫酸化蓖麻油，俗稱土耳其紅油，去污劑和潤濕劑。 （2）高級脂肪醇硫酸酯類： 最常用十二烷基硫酸鈉sodium dodecyl

28、sulfate，(SDS)，又稱月桂基硫酸鈉 sodium lauryl sulfate，(SLS)、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉等。 乳化性能也很強，較皂類穩(wěn)定，但與高分子陽離子藥物發(fā)生作用沉淀，對粘膜有刺激性，主要用于外用軟膏。,二、表面活性劑的分類,3. 磺酸化物：主要包括脂肪族磺酸化物和芳香族磺酸化物，通式分別是RSO3-M+和RC6H5SO3-M+。 常用的有二辛基琥珀酸磺酸鈉（阿洛索-OT）常用潤濕劑及軟膏用的乳化劑。有時和輕瀉藥同用，亦可作鋇餐輔助劑。 十二烷基苯磺酸鈉滲透力強，去污力強，為優(yōu)良洗滌劑。 十二烷基磺酸鈉（sodium dodecyl sulfonate，簡寫亦為

29、SDS），與十二烷基硫酸鈉縮寫相同，但前者應用極少，目前常見的錯誤是將應該是十二烷基硫酸鈉說成是十二烷基磺酸鈉。,二、表面活性劑的分類,（二）陽離子型表活 陽離子型表活的親水部分是能夠解離成陰離子的基團。 通式為R4N+X-，季銨化物。水溶性大，在酸、堿中較穩(wěn)定，有良好的表面活性作用和殺菌作用。主要有苯扎氯銨（潔爾滅）和苯扎溴銨（新潔爾滅）等。 新潔爾滅：淡黃澄明，有特臭，無刺激性，對金屬、橡膠、塑料無腐蝕作用，耐熱壓。水溶液殺菌力強。,（二）陽離子型表活,常用濃度:新潔爾滅 外科手術消毒 0.050.1 浸泡5分鐘； 皮膚消毒 0.1； 粘膜消毒 0.010.05； 器械橡膠品消毒 0.1

30、煮15分鐘浸30分鐘 0.02 浸泡貯存 加0.1亞硝酸鈉防銹 尿道、膀胱洗劑 1/200400% 滴眼殺菌 0.010.02,二、表面活性劑的分類,（三）兩性離子型表活 同時具有可解離成帶正、負電荷的基團，在不同pH介質(zhì)中科表現(xiàn)出陽離子或陰離子表活的性質(zhì)。 1. 天然的：卵磷脂，主要來源是大豆和蛋黃，所以分為豆磷脂和蛋磷脂。毒性極小，是制備注射用乳劑和脂質(zhì)體的主要輔料。,磷酸基,季銨,（三）兩性離子型表活,2. 合成的 氨基酸型：RN+H2CH2CH2COO- 在等電點時親水性減弱并可能沉淀。 甜菜堿型： 在各個pH范圍均易溶，等電點也無沉淀。 共同特點：陰離子羧基 陽離子胺基或季胺基,二、

31、表面活性劑的分類,（四） 非離子型表活 構成親水基團是在水中不解離的羥基（-OH）或醚鍵（-O-），構成親油基團的是長鏈脂肪酸或脂肪醇以及烷基或芳香基等，它們以酯鍵或醚鍵與親水基結(jié)合。 根據(jù)親水基不同分為：甘油酯類、多元醇類和聚氧乙烯類。 特點：毒性低，不解離，不受pH值影響，能與大多數(shù)藥物配伍，廣泛應用于外用、口服制劑和注射劑，個別品種可用于靜脈注射劑。,（四） 非離子型表活,1. 甘油酯類 由甘油和高級脂肪酸縮合而成，主要是脂肪酸單甘油酯和脂肪酸二甘油酯。 常用的有單硬脂酸甘油酯（GMS）。 表面活性較弱，HLB值為34，主要用于油包水（W/O）型乳化劑。,（四） 非離子型表活,2. 多元

32、醇類 （1）脂肪酸蔗糖酯 由蔗糖與脂肪酸反應縮合生成，根據(jù)與脂肪酸反應成酯的取代數(shù)不同，有單酯、二酯、三酯及多酯。 改變脂肪酸類型及酯化度，可得到不同HLB值（513）的產(chǎn)品。 用途：水包油（O/W）型乳化劑、分散劑、阻滯劑。,2. 多元醇類,（2）脂肪酸山梨坦即失水山梨醇脂肪酸酯，商品名為司盤（Span）。,RCOO為脂肪酸根，可連接不同的脂肪酸而形成系列產(chǎn)品，司盤20司盤85。,不溶于水，溶于醇、醚、液狀石蠟或脂肪油等溶劑； HLB值：1.88.6，常用作W/O型乳化劑。,（四） 非離子型表活,3. 聚氧乙烯類 （1）聚山梨酯即聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，商品名為吐溫（Tween）。多個品

33、種，吐溫20吐溫85。,聚氧乙烯基的存在，使親水性大大增強，易溶于水、乙醇及多種有機溶劑。 HLB值：1116.7，常用作增溶劑及O/W型乳化劑。,脂肪酸基,聚氧乙烯基,（四） 非離子型表活,（2）聚氧乙烯脂肪酸酯 由聚乙二醇與高級脂肪酸縮合而成的酯。 商品名賣澤（Myrij），多品種。 有較強親水性，乳化能力強，HLB值：1117，O/W型乳化劑。 常用：賣澤52（聚氧乙烯40硬脂酸酯，S-40）。,（四） 非離子型表活,（3）聚氧乙烯脂肪醇醚 由聚乙二醇與高級脂肪酸縮合而成的酯。 商品名芐澤（Brij），如Brij30，35，72，92 ；西土馬哥（PEG與十六醇的縮合物）；平平加O（PE

34、G與油醇的縮合物）；埃莫爾弗（聚氧乙烯蓖麻油化合物）。 HLB值：9.517，用作增溶劑、O/W型乳化劑。,（四） 非離子型表活,（4）聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物 又稱泊洛沙姆（ Poloxamer ），商品名普郎尼克（Pluronic），是不同比例的聚氧乙烯鏈段和聚氧丙烯鏈段構成的嵌段共聚物的總稱，其中聚氧乙烯鏈段分子量比例在10%80%。以Poloxamer188 （Pluronic F68 ）最常用。 聚氧乙烯段的親水性和聚氧丙烯段的親油性使這類共聚物具有極不同的表面活性。HLB值：從極端疏水的Poloxamer 401(HLB=0.5)到極端親水的Poloxamer 108 (HLB=3

35、0.5) 。 聚氧乙烯鏈段比例越大，HLB值越高；聚氧乙烯鏈段比例相同，則共聚物分子量越小，HLB值越高。,三、表面活性劑的性質(zhì),表面活性劑的膠束 親水親油平衡值 克氏點 曇點 表面活性劑和復配 表面活性劑的生物學性質(zhì),三、表面活性劑的性質(zhì),1. 表面活性劑的膠束 當表面活性劑在溶液中的正吸附達到飽和后繼續(xù)加入表活，則轉(zhuǎn)入溶液中，由于水分子對表活疏水基團的排斥作用，導致疏水基團相互聚集，形成疏水基團向內(nèi)、親水基團向外，大小在膠體粒子范圍（1100nm）穩(wěn)定分散的膠束（micell）。,1. 表面活性劑的膠束,臨界膠束濃度（CMC）：表面活性劑分子締合形成膠束的最低濃度。 具有相同親水基的表活，

36、疏水基團越大，越易形成膠束，CMC越小。（如表3-6中從辛烷基到十八烷基硫酸鈉的CMC值變化） CMC與結(jié)構、組成、溫度、溶液pH值、電解質(zhì)有關。 CMC濃度測定 當表活的濃度達到CMC時，溶液的物理性質(zhì)發(fā)生急劇變化，利用這種突變來推測CMC。,1. 表面活性劑的膠束,膠束的結(jié)構 在一定濃度范圍內(nèi)，膠束成球形結(jié)構；隨著溶液中表活濃度增加（20%以上），轉(zhuǎn)變?yōu)榘魻罨蚴鵂罱Y(jié)構；濃度更大時，膠束合并為層狀或板狀結(jié)構。如有大量非極性溶劑存在，疏水基團也比較強，則可形成反向膠束，即親水基團向內(nèi)，疏水基團向外。,三、表面活性劑的性質(zhì),2. 親水親油平衡值 表活中親水基團和疏水基團對油和水的綜合親和力稱為親

37、水親油平衡值（HLB）。格里芬（Griffin）于1949年提出。 HLB值范圍限定在040，將完全非極性的石蠟的HLB值定為0，將親水性極強的十二烷基硫酸鈉（SDS）的HLB值定為40。其中非離子表活的HLB范圍為020，將完全親水的聚氧乙烯的HLB值定為20。,2. 親水親油平衡值,不同HLB值的表活的應用不同： HLB在1518，用作增溶劑； HLB在1316，用作去污劑； HLB在816，用作O/W型乳化劑； HLB在79，用作潤濕劑； HLB在38，用作W/O型乳化劑； HLB在13，用作消泡劑。,2. 親水親油平衡值,2. 親水親油平衡值,不同表活混合后HLB值的計算方法,求未知表

38、活的HLB值。例如用45某種未知表活和55吐溫60（HLB14.9）組成的復合乳化劑乳化硅油取得最佳效果，查得硅油乳化所需HLB10.5，根據(jù)上式有：,用司盤80（HLB=4.3）和聚山梨酯20（HLB=16.7）制備HLB值為9.5的混合乳化劑100g，問兩者應各用多少克？,三、表面活性劑的性質(zhì),3. krafft點 離子型和部分非離子型表面活性劑存在krafft點，1%表面活性劑溶液加熱時由渾濁變澄清時相應的溫度。越低，低溫水溶性好，越高，溶解度較低 克氏點是離子型表活的特征值，只有在溫度高于克氏點時表活才能有效地發(fā)揮作用。十二烷基硫酸鈉和十二烷基磺酸鈉的克氏點分別為8和70，后者在室溫的

39、表面活性不夠理想。,三、表面活性劑的性質(zhì),4. 曇點和起曇 對于含有聚氧乙烯基的非離子型表活，當溫度上升到某一點時，其溶解度急劇下降而析出，溶液出現(xiàn)混濁，冷后又可恢復澄明，這一現(xiàn)象稱為起曇或起濁，此時的溫度稱為曇點或濁點（Cloud Point）。 起曇（濁）原因： 非離子型表活結(jié)構中的聚氧乙烯基與水之間發(fā)生氫鍵絡合而呈溶解狀態(tài)，這種氫鍵絡合很不穩(wěn)定，當溫度升高至某一點時，氫鍵斷裂，增溶能力下降，表活溶解度急劇下降并析出，就出現(xiàn)了起曇現(xiàn)象。,表面活性劑不同，曇點不同；在聚氧乙烯鏈相同時，碳氫鏈越長，曇點越低；在碳氫鏈長度相同時，聚氧乙烯鏈越長則曇點越高。大多數(shù)表活的曇點在70100。 有些含聚

40、氧乙烯基的非離子型表活在常壓下觀察不到起曇現(xiàn)象：如Pluronic F68，因極易溶于水，即使達到沸點時也無起曇現(xiàn)象。 如果制劑中含有能起曇的表活，在加熱或滅菌時應特別注意。,三、表面活性劑的性質(zhì),5. 表面活性劑的復配 表活相互間或與其他化合物的配合使用稱為復配。 （1）中性無機鹽 在離子型表活中加入中性無機鹽，其濃度越高，反離子結(jié)合率越高，表活的CMC降低越顯著，從而增加了膠束數(shù)量，烴核總體積增加，增加了非極性物質(zhì)的增溶量；相反，由于膠束柵狀層分子間的電斥力減小，分子排列更緊密，減少了極性物質(zhì)的有效增溶空間，故對極性物質(zhì)的增溶量降低。 對非離子型表活影響較小。,5. 表面活性劑的復配,（2

41、）有機添加劑 中鏈脂肪醇（C6C12）和一些多元醇可與表活形成混合膠束，烴核體積增大，對非極性物質(zhì)的增溶量增加；相反，一些短鏈醇（C1C6）不僅不能形成混合膠束，還破壞膠束的形成。 極性物質(zhì)如尿素、N-甲基乙酰胺等會提高表活的CMC，因其與水分子競爭性結(jié)合，且增加了表活的溶解度，影響膠束形成。,5. 表面活性劑的復配,（3）水溶性高分子化合物 明膠、聚乙烯醇（PVA）、PEG等水溶性高分子能吸附表活分子，減少溶液中游離的表活分子數(shù)量，提高CMC；陽離子表活與含羧基的CMC-Na、海藻酸鈉等生成不溶性復凝聚物；陰離子表活與含氨基的殼聚糖等同樣會生成不溶性沉淀。 在含有高分子的溶液中，一旦表活形成

42、膠束，其增溶效果卻顯著增強，這可能是兩者疏水部分的相互結(jié)合是膠束烴核增大，也可能是正負電荷吸引而使表活與高分子形成復合物。,5. 表面活性劑的復配,（4）表活混合體系 同系物混合表面活性介于兩者之間且更趨于活性較高的組分，混合體系的CMC與摩爾比不成線性關系，也不等于平均值。 非離子型表活與離子型表活混合易形成混合膠束（協(xié)同作用），CMC介于兩者之間或低于其中任一。 陽離子表活與陰離子表活混合以適當?shù)谋壤?、適當?shù)姆椒ㄅ湮榈年庪x子表活與陽離子表活可形成具有很高表活的分子復合物，但如果沒有嚴格控制，也會由于靜電中和而沉淀出來。,三、表面活性劑的性質(zhì),6. 表活的生物學性質(zhì) （1）表活對藥物吸收的影

43、響 表活的存在可能增進也可能降低藥物的吸收，與多種因素有關，如藥物在膠束中的擴散、生物膜的通透性、對胃排空速率的影響等，很難預測。 若藥物被增溶在膠束內(nèi)核中，并可順利從膠束中擴散或膠束能迅速與胃腸粘膜融合，就能增加吸收。 若表活能溶解胃腸粘膜脂質(zhì)，增加上皮細胞通透性，可改善吸收。SDS有此效果，但長期的脂質(zhì)損失會造成粘膜損害。,6. 表活的生物學性質(zhì),（2）表活與蛋白質(zhì)相互作用 蛋白質(zhì)分子中氨基酸的羧基在堿性pH下發(fā)生解離而帶負電荷，氨基在酸性pH下發(fā)生解離而帶正電荷，因此陽離子或陰離子表活可與蛋白質(zhì)的羧基或氨基發(fā)生靜電結(jié)合。 表活還可能破壞蛋白質(zhì)的二級結(jié)構，使蛋白質(zhì)變性。,6. 表活的生物學

44、性質(zhì),（3）表活的毒性 陽離子陰離子非離子；兩性離子陽離子 表活口服毒性不大，靜注毒性遠大于口服，而且有強烈的溶血作用。 溶血性：非離子陽離子、陰離子 吐溫類溶血性最小，吐溫80吐溫40吐溫60吐溫20，但吐溫80仍只能用于肌注。 泊洛沙姆188是唯一可靜注的合成表活，小鼠可耐受靜注10ml 10%的泊洛沙姆188。 （4）表活的刺激性 長期或高濃度使用可能出現(xiàn)皮膚或粘膜損害。,四、表面活性劑的應用,增溶劑 乳化劑 潤濕劑 起泡劑和消泡劑 去污劑 消毒劑或抑菌劑,四、表面活性劑的應用,1. 增溶劑（HLB: 1518） 表活在水溶液中達到CMC形成膠束后，某些水不溶性或微溶的藥物在膠束溶液中的

45、溶解度顯著增加，形成透明膠體溶液，這種作用稱增溶。起增溶作用的表面活性劑稱為增溶劑，被增溶的物質(zhì)稱為增溶質(zhì)。 膠束增溶體系屬熱力學穩(wěn)定體系，在CMC以上，隨著表活用量增加，膠束數(shù)量增加，增溶量也相應增加。 表面活性劑用量為1g時，增溶藥物達到飽和的濃度即為最大增溶濃度（MAC）。,四、表面活性劑的應用,（1）增溶機理,(e)有較強電負性原子的芳香羧酸及酚類，可與增溶劑的PEG形成氫鍵,(d)水溶性和極性較強的分子吸附在膠S束的親水基表面,(c)半極性分子深入到柵狀層深處,(b)兩性分子結(jié)合在膠束的柵狀層間，分子與膠束分子排列方向類似,(a)疏水化合物在膠束的疏水內(nèi)核中,1. 增溶劑,（2）影響

46、增溶的因素 1）增溶劑的性質(zhì) 對極性強的藥物，非離子型表活的HLB值越大，增溶效果越好，對極性低的藥物則相反； 同系物的碳鏈越長，CMC越低，增溶量越大； 碳鏈中含有不飽和鍵或極性基團時，增溶性減弱； 相同碳原子數(shù)時，有分支結(jié)構的增溶劑的作用小于直鏈結(jié)構。,（2）影響增溶的因素,2）藥物的性質(zhì) 藥物的相對分子質(zhì)量越大，一般來說體積也越大，膠束所能容納的藥物量越少。 3）溶液的性質(zhì) 電解質(zhì)的影響：少量電解質(zhì)可中和膠束表面電荷，CMC降低，增溶量增加；過量電解質(zhì)會造成表活鹽析，增溶量降低； pH的影響：溶液pH如能使解離型藥物以游離型存在則有利于增溶。,（2）影響增溶的因素,4）增溶劑用量 溫度一

47、定時，增溶劑用量大于CMC時，才能將藥物增溶，得到澄清溶液，稀釋后仍保持澄明。如配比不當，則得不到澄清溶液或在稀釋時變?yōu)榛鞚帷?5）加入順序 被增溶物質(zhì)先與增溶劑混合，然后再與其他物質(zhì)混合。,四、表面活性劑的應用,2. 乳化劑（HLB: 316） 可以用作乳濁液和乳膏的乳化劑。 HLB值可決定乳濁液的類型： HLB值38 W/O型乳化劑 816 O/W型乳化劑,四、表面活性劑的應用,3.潤濕劑（HLB: 79） 可用作潤濕劑，降低疏水性固體藥物和液體之間的界面張力，使固體藥物易于被水潤濕。 硫磺洗劑的制備中加入表活，可吸附于硫磺表面，增加其親水性，產(chǎn)生較好的分散效果。 片劑的制備，增加與胃腸液

48、的親合性，加速片劑的潤濕、崩解、溶解、吸收。 軟膏劑的制備，增加基質(zhì)吸水性，增加藥物分散度，有利于藥物的釋放和滲透。,四、表面活性劑的應用,4. 起泡劑和消泡劑 含有較強親水性和較高HLB值的表面活性物質(zhì)的溶液，降低了液體的界面張力，當劇烈攪拌或蒸發(fā)時可產(chǎn)生穩(wěn)定的泡沫，這些物質(zhì)稱為“起泡劑”。 在產(chǎn)生穩(wěn)定泡沫的情況下，加入HLB值為13的親油性較強的表活，可與原來的起泡劑爭奪液膜表面，而其本身并不能形成穩(wěn)定的液膜，故使泡沫破壞，這種用來消除泡沫的表活稱為“消泡劑”。,四、表面活性劑的應用,5. 去污劑（HLB: 1316） 常用的有油酸鈉、和其他脂肪酸的鈉皂、鉀皂、十六烷基硫酸鈉或十二烷基苯磺

49、酸鈉等陰離子型表活。 6. 消毒劑或殺菌劑 大多數(shù)陽離子型表活和兩性離子型表活都可用做消毒劑，少數(shù)陰離子型表活（如甲酚皂、甲酚磺酸鈉等）也可以。消毒或殺菌作用歸結(jié)于它們可使細菌的生物膜蛋白質(zhì)變性或破壞。,一、溶液劑（solutions）,溶液劑(solutions)：系指藥物溶解于適宜溶劑中制成的供內(nèi)服或外用的澄清液體制劑。通常適用于不揮發(fā)性化學藥物，其溶劑多為水，少數(shù)為氨、乙醇或油溶液。 制備方法 （一）溶解法 （二）稀釋法 （三）化學反應法 舉例 制備溶液劑時應注意的問題,(一) 溶解法： 將固體藥物直接溶于溶媒的方法，適用于穩(wěn)定的化學藥物。 操作要求 正確選擇稱量器具（儀器精度）和器械。

50、 三查三對：標簽、記錄、稱量。 配制順序：取處方總量1/23/4的溶劑+助溶劑+穩(wěn)定劑+藥物（溶解）補溶媒全量過濾質(zhì)檢包裝。,(二) 稀釋法： 將高濃度溶液或易溶性藥物濃貯備液作為原料稀釋成治療濃度范圍，供臨床使用的方法。例如，H2O2 溶液含H2O2為30%(g/ml)2.5%(g/ml)。 注意事項： (1) 濃度換算。 (2) 揮發(fā)性藥物因揮發(fā)而影響濃度的準確性。 (三) 化學反應法： 適用于原料藥物缺乏或質(zhì)量不符合要求的情況。,舉例：復方碘溶液(compound iodic solution) 【處方】 碘（I2） 50g （主藥） 碘化鉀（KI） 100g （助溶劑） 蒸餾水（aqu

51、ar） 適量至1000ml （溶劑） 【制法】 取碘化鉀，加入蒸餾水100ml溶解配成濃溶液，加入碘攪拌使溶解，再加入蒸餾水適量至1000ml，即得。 【作用與用途】 本品可供內(nèi)服，凡缺乏碘質(zhì)所致的疾病如甲狀腺腫等均可用。 【注解】 本品俗稱盧戈氏液（Lugols solution），碘在水中溶解度為1:2950，加碘化鉀作助溶劑使形成KI3,能增加碘在水中的溶解度，并能使溶液穩(wěn)定。 為了使配制時藥物溶解速度快，先將碘化鉀加少量蒸餾水配制成濃溶液，然后加入碘溶解。 本品可供外用或內(nèi)服，內(nèi)服應先用水稀釋5-10倍。,制備溶液劑時應注意的問題 處方中如有附加劑或溶解度較小的藥物，應先將其溶解于溶劑

52、中，再加入其它藥物使溶解。有些藥物雖為易溶性藥物，但溶解緩慢，此時在溶解過程中應采用粉碎、加熱、攪拌等措施； 易氧化的藥物溶解時，宜將溶劑加熱放冷后再溶解藥物，同時應加適量抗氧劑，以減少藥物氧化； 對易揮發(fā)性藥物應在最后加入，以免在制備過程中損失；難溶性藥物可加入適當?shù)闹軇⒃鋈軇┑仁蛊淙芙?；如處方中含有糖漿、甘油等粘稠液體時，應用少量水稀釋后再加入溶液劑中。 制備的溶液應濾過，并通過濾器加溶劑至全量。過濾可用普通濾器、垂熔玻璃濾器、砂濾棒等。過濾后的藥液應進行質(zhì)量檢查。制得的溶液劑應及時分裝、密封、滅菌、貼標簽及進行外包裝。,三、糖漿劑（syrups）,A. 定義： 糖漿劑系指含藥物或芳香

53、物質(zhì)的濃蔗糖水溶液。 純蔗糖的近飽和水溶液稱單糖漿或糖漿。 B. 質(zhì)量要求：含糖量應不低于45%(g/ml)，澄清，在貯存期內(nèi)不得有酸敗、異臭、產(chǎn)生氣體或其它變質(zhì)現(xiàn)象。 C.分類：單糖漿，濃度85%(g/ml)或64.7%(g/g)，不含藥物，用作制備含藥糖漿，以及作矯味劑、助懸劑等。矯味糖漿，如單糖漿、橙皮糖漿、姜糖漿等，用于矯味及助懸。藥物糖漿，含有藥物，有治療作用，如枸櫞酸哌嗪糖漿、磷酸可待因糖漿等。,特點： 可掩蓋藥物不良臭味，兒童尤宜； 高濃度糖漿劑自身具有抑菌作用； 低濃度糖漿劑易染菌，需添加抑菌劑。,D. 制備 1、熱溶法：系將蔗糖溶于沸蒸餾水中，降溫加入藥物，攪拌溶解、過濾，再通過過濾加水至全量，分裝即得。 蔗糖溶解