重癥病人抗生素個(gè)體化給藥劑量

1、.,Individualized antibiotic dosing for patients who are critically ill: challenges and potential solutions,.,In critical ill?,.,重癥患者病理變化對(duì)抗生素濃度的影響,1，總液體量； 2，低蛋白血癥； 3，血管功能； 4，腎功能下降； 5，腎功能亢進(jìn),Lancet Infect Dis 2014; 14: 498509,.,分布容積=攝入總劑量/血藥濃度,1，總液體量,.,B-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素在重癥患者中的Vd,非腎臟支持治療的重癥患者b-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素PK/PD綜述，每種

2、藥物涉及研究文章大于5篇。,Crit Care. 2011;15(5):R206.,.,低蛋白血癥在ICU的發(fā)生率約4050%，對(duì)高Pb的藥物（頭孢曲松，厄他培南，達(dá)托霉素等）,2，低蛋白血癥,低蛋白血癥,藥物清除,藥物分布,時(shí)間依賴(lài)性抗生素往往出現(xiàn)TMIC減小,.,重癥患者的血管功能失調(diào)可引起抗生素不能滲透到組織中。研究報(bào)道哌拉西林1,2，左氧氟沙星3，磷霉素4在疾病早期組織濃度降低，特別是休克使用加壓藥的患者。,1, Crit Care Med 2001; 29: 38591. 2, Crit Care Med 2009; 37: 92633. 3, Antimicrob Agents C

3、hemother 2003; 47: 354853. 4, J Antimicrob Chemother 2003; 51: 124752.,3，血管功能,.,重癥患者的腎臟功能可能出現(xiàn)減退或亢進(jìn),4，腎臟功能減退,S.I. Blot et al. Advanced Drug Delivery Reviews 77 (2014) 311,.,重癥患者的腎臟功能可能出現(xiàn)減退或亢進(jìn),4，腎臟功能減退,.,重癥患者的腎臟功能可能出現(xiàn)減退或亢進(jìn),5，腎臟功能亢進(jìn)-Augmented renal clearance（ARC）,定義：肌酐清除率130mL/min/1.73m2,感染，燒傷，胰腺炎等引起的S

4、IRS，手術(shù)，血管活性藥物的應(yīng)用等，可引起心排量的增加和血管擴(kuò)張，從而增加腎血流量，導(dǎo)致ARC的發(fā)生,Andrew A. Udy, et al. Clin Pharmacokinet 2010; 49 (1): 1-16,.,consequence of Augmented renal clearance（ARC）,CHEST 2012; 142(1):3039. Journal of Critical Care (2013) 28, 695700,in instances in which the trough concentration was less than MIC, 82% had

5、 a CLCR 130 mL/min/1.73 m2 ( P.001). CLCR remained a significant predictor of subtherapeutic concentrations in multivariate analysis.,ARC 患者抗生素治療失敗率更高: 18(27.3%) vs 8 (12.9%) (P = .04). 持續(xù)ARC對(duì)比一過(guò)性(1-day) ARC患者具有更高的抗生素治療失敗率33.3% vs 17.4, respectively.,.,ARC-identify at-risk patients,文獻(xiàn)報(bào)道ARC的發(fā)生率30%-85

6、%。數(shù)據(jù)的差異可能與ARC的判斷數(shù)值及不同研究患者的特點(diǎn)有關(guān) 根據(jù)機(jī)制，膿毒癥，外傷，胰腺炎，燒傷，自身免疫紊亂，局部缺血以及大型手術(shù)均可能ARC。 Barbara O.M. et al.報(bào)道Scr values were normal (0.71.1 mg/dL) in 18% and low (0.7 mg/dL) in 76% of the antimicrobial treatment days,Journal of Critical Care (2013) 28, 695700,.,結(jié)果,Barbara O.M. et al. Journal of Critical Care (20

7、13) 28, 695700,.,Crit Care. 2011;15(5):R206.,既往的文獻(xiàn)中，亞胺培南在重癥患者中的PK變化,.,臨床應(yīng)答率,注： 應(yīng)答定義：完成治療療程且未改變抗生素治療方案或加用抗生素，以及在停止治療48h內(nèi)未加用抗生素,248例接受了抗感染治療的患者 16% 未達(dá)到 50% f TMIC,32%,OR = 0.68 95% CI,.52.91; P = 0.009,Roberts等發(fā)現(xiàn)在危重患者治療的開(kāi)始階段，70的患者沒(méi)有達(dá)到適當(dāng)?shù)目股刂委煗舛龋?0.4的患者需要增加劑量，23.7的患者需要減少劑量。 DALI研究報(bào)道: 前瞻性，多中心藥代動(dòng)力學(xué)研究,重癥患

8、者抗生素的濃度與臨床應(yīng)答,Int J Antimicrob Agents. 2010 Oct;36(4):332-9. Clinical Infectious Diseases 2014;58(8):107283,.,In critical ill?,MDR status quo？,.,國(guó)內(nèi)大型細(xì)菌學(xué)流調(diào),#在G-菌中的檢出率 *在屎腸球菌中檢出率,中國(guó)感染與化療雜志.2012;12(5):321-329 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志2012; 22(22): 4946-52 SMART中國(guó)2012年數(shù)據(jù),ESBL 20(3):260-277.,ICU和非ICU來(lái)源肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)敏感率為88%

9、-97%,.,ICU和非ICU來(lái)源銅綠假單胞菌對(duì)抗菌藥物的敏感率,敏感率(%),李耘,等.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志.2014;20(3):260-277.,ICU和非ICU來(lái)源銅綠假單胞菌對(duì)碳青霉烯的敏感率差別較大，約10-25%,.,ICU和非ICU來(lái)源鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)抗菌藥物的敏感率,敏感率(%),李耘,等.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志.2014;20(3):260-277.,非ICU來(lái)源鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)抗菌藥物的敏感率均大于ICU,.,In critical ill?,MDR status quo？,Solution?,.,80年代起，PK/PD 目標(biāo)與殺菌效果關(guān)聯(lián),Clinical Infectious

10、Diseases 2014;58(8):107283,Lancet Infect Dis 2014; 14: 498509,為了增加PK/PD目標(biāo)達(dá)成比例（probability of achieving therapeutic targets-）有兩種方式： 1，根據(jù)已有的研究來(lái)優(yōu)化給藥方式 2，根據(jù)藥物濃度監(jiān)測(cè)來(lái)及時(shí)進(jìn)行劑量調(diào)整,.,23,優(yōu)化給藥方式,增加給藥劑量,延長(zhǎng)輸注時(shí)間,提高給藥頻率,.,研究目的：描述亞胺培南在ICU的VAP患者的不同劑量PK，并通過(guò)Monte Carlo模型計(jì)算MIC=4時(shí)的PTA（藥動(dòng)學(xué)達(dá)標(biāo)率） 入組：疑似耐藥陰性菌所致VAP并以亞胺培南作為經(jīng)驗(yàn)治療的成年患

11、者。第四劑后0.5, 1, 2, 5 78(5):1022-34.,.,3個(gè)主要變量：肌酐清除率，體重，血白蛋白，影響亞胺培南的代謝。,肌苷清除率越大，亞胺培南的清除越快 體重越大，Vd越大，即同等劑量下，血藥濃度較低 血白蛋白越低，Vd越大，即同等劑量下，血藥濃度較低,Br J Clin Pharmacol. 2014 Nov;78(5):1022-34.,.,26,40%TMIC的PTA（藥動(dòng)目標(biāo)達(dá)成概率）,Br J Clin Pharmacol. 2014 Nov;78(5):1022-34.,100%TMIC的PTA（藥動(dòng)目標(biāo)達(dá)成概率）,.,增大劑量并延長(zhǎng)輸注時(shí)間可達(dá)到更好效果,隨著MIC的增加，%T4MIC呈下降趨勢(shì)，當(dāng)MIC=4mg/L時(shí)，亞胺培南1g 2h輸注T4MIC的時(shí)間仍高于給藥間期的40%,%T4MIC,MIC,亞胺培南1g 2h輸注T 4MIC的時(shí)間均 給藥間期的40%,JaruraTanasirikul S eT al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563.,.,S.I. Blot et al. Advanced Drug Delivery Reviews 77 (2014) 311,.,Meta分析：