彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤

1、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤臨床治療進(jìn)展,復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院 曹軍寧,2007中華醫(yī)學(xué)會(huì)惡性淋巴瘤CME,概述,彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma, DLBCL） 成人淋巴瘤中最常見(jiàn)的一種類(lèi)型 歐美國(guó)家約占非霍奇金淋巴瘤（NHL）30% 亞洲國(guó)家占NHL大于40%,臨床特點(diǎn),可發(fā)生于任何年齡，老年人多見(jiàn)，中位發(fā)病年齡60-64歲 男性稍多于女性 典型臨床表現(xiàn)：迅速增大的無(wú)痛性腫塊 B癥狀：1/3 骨髓累及：16% 腫瘤主要發(fā)生在淋巴結(jié)內(nèi)，約1/3淋巴結(jié)外首發(fā)病灶 結(jié)外病灶常見(jiàn)于：胃腸道、骨和中樞神經(jīng)系統(tǒng),形態(tài)學(xué)特點(diǎn),具有形態(tài)學(xué)異質(zhì)性的腫瘤 WHO分類(lèi)中DLB

2、CL可包括 中心母細(xì)胞型 免疫母細(xì)胞型 富于T細(xì)胞/組織細(xì)胞型 間變細(xì)胞型 漿母細(xì)胞型 表達(dá)ALK全長(zhǎng)型 亞型對(duì)臨床治療和預(yù)后沒(méi)有明確的意義，WHO分類(lèi)中將其歸為一類(lèi),免疫組織化學(xué),典型的免疫組化表達(dá)： CD20+、CD45+、 CD79a+、Ki67+、CD3- 分子遺傳學(xué)檢測(cè)抗原受體基因重排： bcl-2、bcl-1、c-myc,國(guó)際預(yù)后指數(shù) IPI 年齡調(diào)整國(guó)際預(yù)后指數(shù) aaIPI,所有患者： 年齡60 LDH正常值 PS 24 或期 結(jié)外累及1個(gè)部位 IPI評(píng)分： 低危 0-1 低中危 2 高中危 3 高危 4-5,60患者： 或期 LDH 正常值 PS 24 aaIPI評(píng)分: 低危

3、0 低中危 1 高中危 2 高危 3,IPIInternational Prognostic Index,aaIPIAge-Adjusted International Prognostic Index,侵襲性NHL國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）,侵襲性NHL國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）,各組化療CR率和5年生存率分別為 低度組：87%和73% 低到中度組：67%和51% 中到高度組：55%和43% 高度組：44%和26%,NCCN指南-2006局限期（I-II期）治療原則,I-II期：化療+放療 VS 單化療SWOG 8736,75%DLCL I+IE（大腫塊） II+IIE（非大腫塊）,隨機(jī)分組,8CH

4、OP (201pts),3CHOP+RT (200pts),Miller TP, et al. N Engl J Med, 1998, 339(1): 21-26.,5年無(wú)進(jìn)展生存率 CHOP: 64% CHOP+RT: 77%,Miller TP, et al. N Engl J Med, 1998, 339(1): 21-26.,5年生存率 CHOP: 72% CHOP+RT: 82%,Miller TP, et al. N Engl J Med, 1998, 339(1): 21-26.,Miller TP, et al. N Engl J Med, 1998, 339(1): 21-2

5、6.,I-II期：化療+放療 VS 單化療 ECOG1484,I（大腫塊）IE II, IIE 352pts,Arm1 179pts,Arm2 173pts,Horning S, JCO Vol 22(15) ,2004: 3032-3038,(A) Disease-free survival, (B) failure-free survival, and (C) time to progression for complete remission patients.,Horning S, JCO Vol 22(15) ,2004: 3032-3038,總生存率無(wú)差別,NCCN指南-2006局

6、限期（I-II期）治療原則,NCCN指南-2006廣泛期（III-IV期）治療原則,CHOP對(duì)比各種方案治療侵襲性淋巴瘤總生存率比較,Fisher et al. N Engl J Med. 1993;328:1002.,年,患者 死亡 3年生存預(yù)測(cè) CHOP 226 88 54% m-BACOD 223 93 52 ProMACE-CytaBOM 233 97 50% MACOP-B 218 93 50%,0,1,2,3,4,5,6,生存率,(%),DLBCL,CD20,CHOP利妥昔單抗: 初治侵襲性淋巴瘤 (GELA研究),隨 機(jī),CHOP x 8 周期 (每3 周),R + CHOP x

7、 8周期 (在CHOP療程的第一天使用),美羅華 375mg/m2 i.v. day 1 環(huán)磷酰胺 750mg/m2 i.v. day 1 長(zhǎng)春新堿 1 .4mg/m2 i.v. day 1 阿霉素 50mg/m2 i.v. day 1 強(qiáng)的松 40mg/m2 p.o. days 15,侵襲性 NHL ( 85%為DLBCL) IIIV期 60-80 歲 未接受過(guò)治療,Coiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-10,Coffier et al. N Eng J Med 2002;346

8、:235,CHOP R+CHOP 患者數(shù) 202 199 年齡 平均 69 69 分期 III-IV 79% 80% 體力狀況 1 22% 17% LDH 升高 65% 67% 巨大腫塊 30% 32% 骨髓受累 28% 28%,CHOP利妥昔單抗(GELA研究),CHOP利妥昔單抗(GELA研究),80 60 40 20 0,美羅華-CHOPCHOP(n=202)(n=197),p=0.005,CR,CRu,PR,SD,PD,Death,NE,Coiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1

9、-10,5年隨訪,58%,45%,年,0 1 2 3 4 5,59%,47%,62%,70%,51%,57%,83%,68%,CHOP利妥昔單抗(GELA研究),生存率,(%),Coiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-10,R-CHOP,CHOP,Coffier et al. N Eng J Med 2002;346:235,3/4度不良反應(yīng) R+CHOP(%) CHOP(%) 發(fā)熱 2 5 感染 12 20 心臟 8 8 神經(jīng) 5 9 肺 8 11 肝 3 5,CHOP利妥昔單抗(

10、GELA研究),Coiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-10,初治 DLBCL 18-60 歲 IPI 0,1 II-IV期 I期大包塊,6 x 類(lèi)CHOP(CHEMO) + 30-40 Gy (Bulk, E),6 x 類(lèi)CHOP (CHEMO) + R + 30-40 Gy (Bulk, E),隨機(jī),類(lèi)CHOP方案利妥昔單抗治療初治DLBCL (MInT研究),Pfreundschuh M, et al. Blood 2004;104:40a (Abstract 157),平均年

11、齡 47 47 組織分型 (%) DLBCL 87 86 其他 13 14 大包塊 (%) 48 50 B癥狀 (%) 26 24 結(jié)外病灶 (%) 35 33,Chemo n=410,R-Chemo n=413,Pfreundschuh M, et al. Blood 2004;104:40a (Abstract 157),類(lèi)CHOP方案利妥昔單抗(MInT研究),CHOEP-21 44 % 44 % CHOP-21 48 % 48 % MACOP-B 4 % 4 % PMitCEBO 4 % 4 %,Chemo,(n=410),R-Chemo,(n=413),Pfreundschuh M,

12、 et al. Blood 2004;104:40a (Abstract 157),類(lèi)CHOP方案利妥昔單抗(MInT研究),Chemo(n=346)*(%),R-Chemo(n=350)* (%),CR/CRu,68%,86%*,PR,15%,5%,NC,5%,3%,PD,11%,4%*,治療期間死亡,1%,1%,* p=0.001,* p0.000 00005,Pfreundschuh M, et al. Blood 2004;104:40a (Abstract 157),* 可評(píng)估患者,類(lèi)CHOP方案利妥昔單抗(MInT研究),p=0.0001,0,5,10,15,25,30,35,45

13、,50,10,20,30,40,50,60,70,80,90,0,月,100,R-CHEMO,CHEMO,20,40,93%,84%,生存率,(%),Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91,3年總生存,類(lèi)CHOP方案利妥昔單抗(MInT研究),p 0.0001,79%,59%,0,5,10,15,25,30,35,45,50,10,20,30,40,50,60,70,80,90,0,月,100,20,40,無(wú)事件生存率,(%),R-CHEMO,CHEMO,Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006

14、;7:379-91,3年無(wú)事件生存,類(lèi)CHOP方案利妥昔單抗(MInT研究),Pfreundschuh M, et al. Blood 2004;104:40a (Abstract 157),類(lèi)CHOP方案利妥昔單抗(MInT研究) 不良反應(yīng),(%),隨機(jī) 2 x 2 析因設(shè)計(jì),6 x CHOP-21 + 36 Gy (Bulk, E),6 x CHOP-14+G-CSF + 36 Gy (Bulk, E),6 x CHOEP-21 + 36 Gy (Bulk, E),6 x CHOEP-14+G-CSF + 36 Gy (Bulk, E),61-75歲 初治 I-IV期 侵襲性NHL,劑量密

15、度研究 NHL-B2,劑量密度研究NHL-B2,Pfreundschuh, M. et al. Blood 2004;104:634-641,劑量密度研究NHL-B2,Pfreundschuh, M. et al. Blood 2004;104:634-641,Copyright 2004 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.,Pfreundschuh, M. et al. Blood 2004;104:634-641,Figure 1. Event-free survival in the NHL-

16、B2 trial,Copyright 2004 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.,Pfreundschuh, M. et al. Blood 2004;104:634-641,Figure 2. Overall survival in the NHL-B2 trial,WHO grade 3 and grade 4 events observed in patients treated with CHOP-21, CHOP-14, CHOEP-21, and CHOEP-14,Pfreundsch

17、uh, M. et al. Blood 2004;104:634-641,隨機(jī) 2 x 2 析因設(shè)計(jì),6 x CHOP-21 + 36 Gy (Bulk, E),6 x CHOP-14+G-CSF + 36 Gy (Bulk, E),6 x CHOEP-21 + 36 Gy (Bulk, E),6 x CHOEP-14+G-CSF + 36 Gy (Bulk, E),18-60歲 侵襲性NHL LDH正常,劑量密度研究 NHL-B1,Pfreundschuh, M. et al. Blood 2004;104:626-633,Copyright 2004 American Society of

18、 Hematology. Copyright restrictions may apply.,Pfreundschuh, M. et al. Blood 2004;104:626-633,Overall survival of 710 patients treated according to the NHL-B1 protocol,老年DLBCL,隨 機(jī),CHOP,R-CHOP,有效患者,隨 機(jī),R維持,觀察,Rituximab-CHOP versus CHOP alone or with maintenance rituximab in older patients with diffus

19、e large B-cell lymphoma,Habermann， J Clin Oncol. 2006 Jul 1;24(19):3121-7.,R維持 vs 觀察,3年FFS : R-CHOP 53% CHOP 46% p=0.04 2次隨機(jī)后的2年FFS R維持 76% 觀察 61% p=0.009,Habermann， J Clin Oncol. 2006 Jul 1;24(19):3121-7,FFS was prolonged with MR after CHOP (P = .0004) but not after R-CHOP (P = .81),2-year FFS R-CH

20、OP： 77% R-CHOP + MR： 79% CHOP + MR： 74% CHOP： 45%,Habermann， J Clin Oncol. 2006 Jul 1;24(19):3121-7,預(yù)后研究,IPI對(duì)侵襲性NHL的預(yù)后有很好的預(yù)測(cè)功能 但相同IPI分值DLBCL患者治療后生存期情況并不一致 表明DLBCL是一種存在明顯生物學(xué)異質(zhì)性的疾病 從分子水平對(duì)DLBCL進(jìn)行分類(lèi) 基因表達(dá)的研究：cDNA 微陣列技術(shù) (microarray),生發(fā)中心B細(xì)胞樣（GCB）vs 活化B細(xì)胞樣（ABC）,所有患者5年生存率52% GCB 型患者5年生存率76% ABC型患者5年生存率16%,Alizadeh, Nature 403, 503-511 (2000),DLBCL的基因分型,Rosenwald A, et al. N Engl J Med. 2002,GCB型,ABC型,OS比較,+,+,+,-,-,-,CD10,BCL-6,MUM1,GC