MRSA 感染治療的問(wèn)題和對(duì)策.ppt

1、MRSA 感染治療的問(wèn)題和對(duì)策,復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 上海市院內(nèi)感染質(zhì)控中心 何禮賢,抗MRSA治療的幾個(gè)臨床問(wèn)題,經(jīng)驗(yàn)性治療還是靶向治療？ 經(jīng)驗(yàn)性治療的指征是什么？ 利奈唑胺臨床試驗(yàn)結(jié)果的解讀 臨床如何實(shí)踐MRSA防控？,金葡菌耐藥的變遷,金葡菌,青霉素,1940s,青霉素耐藥 金葡菌 1950s,甲氧西林,1959,甲氧西林耐藥 金葡菌(MRSA) 1960s，1970s,萬(wàn)古霉素,2006,2002,1990s,萬(wàn)古霉素 耐藥 腸球菌 (VRE),1997,萬(wàn)古霉素 耐藥 金葡菌 (VRSA),斯沃 利奈唑胺,萬(wàn)古霉素 耐(藥)量 (MBC/MIC),萬(wàn)古霉素 中耐 金葡菌 (VISA)

2、,2000,McDonald LC. Clin Infect Dis. 2006;42:S65-S71.,Penicillinase-producing S aureus,0,25,50,75,100,1940,1960,1980,2000,Year,Resistant isolates (%),Methicillin-resistant S aureus,0,25,50,75,100,1940,1960,1980,2000,Year,Resistant isolates (%),耐藥金葡菌的發(fā)展,醫(yī)院獲得性感染中見(jiàn)到的抗生素耐藥金葡菌的發(fā)展也可見(jiàn)于社區(qū)獲得性感染，兩者有相似的趨勢(shì),HCA感染

3、和HA感染的病原學(xué)相似,Kollef M, et al. Chest. 2005;128:3854-3862. Shorr AF, et al. Crit Care Med. 2006;34:2588-2595. Siegman-Igra YS, et al. Clin Infect Dis. 2002;34:1431-1439.,MRSA感染的危害,MRSA感染可能 增加死亡風(fēng)險(xiǎn)1 增加患病率2,3 延長(zhǎng)住院時(shí)間2,3 增加住院費(fèi)用1,2,4,1. Rubin RJ, et al. Emerg Infect Dis. 1999;5:9-17. 2. Carbon C. J Antimicro

4、b Chemother. 1999;44(suppl A):31-36. 3. The Brooklyn Antibiotic Resistance Task Force. Infect Control Hosp Epidemiol. 2002;23:106-108. 4. Abramson MA et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 1999;20:408-411. 5. Cosgrove SE et al. Clin Infect Dis. 2003;36:53-59.,死亡率相關(guān)性比較5： MRSA vs MSSA,比值比,研究,MSSA:methi

5、cillin-sensitive staphylococcus aureus,不恰當(dāng)抗菌治療的相關(guān)因素,出現(xiàn)，或先前暴露于，耐藥菌感染1,2 先前使用抗生素3,4 先前使用侵襲性裝置1 長(zhǎng)期住ICU (重癥監(jiān)護(hù)室)4,5 與治療失敗有關(guān)的因素 抗菌治療的始較遲2 較遲開(kāi)始充分的治療 病原菌對(duì)初始治療選用的抗菌藥耐藥, 例如: MRSA1,3,5 耐藥革蘭陰性菌1,3,5 念珠菌屬1,1. Ibrahim EH, et al. Chest. 2000;118:146-155. 2. Hyle EP, et al. Arch Intern Med. 2005;165:1375-1380. 3. K

6、ollef MH, et al. Chest. 1999;115:462-474. 4. Kollef MH, et al. Crit Care Med. 2000;28:3456-3464. 5. Paterson DL, Rice LB. Clin Infect Dis. 2003;36:1006-1012.,1. Ibrahim EH, et al. Chest. 2000;118:146-155. 2. Valles J, et al. Chest. 2003;123:1615-1624. 3. Khatib R, et al. Eur J Clin Microbiol Infect

7、Dis. 2006;25:181-185. 4. Teixeira PJZ, et al. J Hosp Infect. 2007;65:361-367. 5. The American Thoracic Society and the Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,a 研究使用了名詞“不充分治療”,0,10,20,30,40,50,60,70,80,菌血癥,社區(qū)獲得性-,菌血癥,金葡菌,菌血癥,呼吸機(jī)相關(guān),肺炎,病死率(患者% ),正確的抗菌治療,不恰當(dāng)

8、的抗菌治療,P, .001,1a,3,P, .05,P,= .02,2,4a,P =,.02,不恰當(dāng)?shù)某跏冀?jīng)驗(yàn)性抗菌治療的影響,不恰當(dāng)初始治療使死亡率上升 研究顯示， 不恰當(dāng)治療是病死率高的 重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素1-4,不恰當(dāng)初始治療定義為： 分離到的病原菌對(duì) 所使用的藥物不敏感5,1. Lodise TP, et al. Clin Infect Dis. 2003;36:1418-1423. 2. Iregui MI, et al. Chest. 2002;122:262-268.,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,菌血癥1,呼吸機(jī)相關(guān)肺炎2,病死率 (患者的%),早期治療

9、,延誤治療,P,= .05,P, .01,金葡菌,延誤正確的抗菌治療導(dǎo)致病死率上升,優(yōu)化初始抗菌治療,1. Kollef MH. Drugs 2003;63 (20): 2157-2168. 2. The American Thoracic Society and the Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,初始治療常為經(jīng)驗(yàn)性，需要覆蓋所有常見(jiàn)病原菌1 對(duì)抗菌藥耐藥的危險(xiǎn)因素和當(dāng)?shù)乜咕V的了解 可改進(jìn)治療方案 正確的抗菌治療包含了對(duì)病原菌有效的藥物2 常推薦廣譜

10、抗菌治療或聯(lián)合用藥 不應(yīng)延誤充分的經(jīng)驗(yàn)治療2,銅綠假單胞菌,MRSA,不動(dòng)桿菌屬,Kollef MH Clinical Inf Diseases 31 Suppl 4:131-8, Sept 2000,VAP致病菌與經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療錯(cuò)誤的比例,抗MRSA治療的幾個(gè)臨床問(wèn)題,經(jīng)驗(yàn)性治療還是靶向治療？ 經(jīng)驗(yàn)性治療的指征是什么？ 利奈唑胺臨床試驗(yàn)結(jié)果的解讀 臨床如何實(shí)踐MRSA防控？,經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療,不是個(gè)人經(jīng)驗(yàn)或用藥習(xí)慣 基本參考依據(jù) 病原菌的分布頻率 某類(lèi)病原菌感染的危險(xiǎn)因素 當(dāng)?shù)厮幟糍Y料 指南推薦,G-菌株對(duì)哌拉西林-他唑巴坦的敏感性：肺炎起病時(shí)間的影響,成人院內(nèi)獲得性肺炎的治療,開(kāi)始治療前取

11、下呼吸道分泌物行定量培養(yǎng)和鏡檢 （等待病原學(xué)報(bào)告期間不應(yīng)延誤初始治療）,MRSA的發(fā)生率與三代頭孢使用量的關(guān)系,HA-MRSA 當(dāng)?shù)貦z出率高 有MRSA感染或定植病史 與感染患者有密切接觸 長(zhǎng)期住院 生活在護(hù)理院 侵襲性治療 透析 插管 腸道營(yíng)養(yǎng) 近期使用抗生素,CA-MRSA 當(dāng)?shù)貦z出率高 有MRSA感染或定植病史 與感染患者有密切接觸 群聚/不健康的生活方式 監(jiān)獄 軍營(yíng) 免疫功能地下 某些體育運(yùn)動(dòng) 共用器械/毛巾 吸毒,1. MRSA Infection. MayoC 2007. Availabe at: 2. Graffunder EM, Venezia RA. J Antimicrob

12、 Chemother. 2002;49:999-1005. 3. Safdar N, Maki DG. Ann Intern Med. 2002;136:834-844. 4. Moran GJ, et al. N Engl J Med. 2006;355:666-74.,MRSA 感染的危險(xiǎn)因素,經(jīng)驗(yàn)性治療: 晚發(fā)或存在MDR病原菌感染-ATS/IDSA 治療指南（2005）,*萬(wàn)古霉素的谷濃度必須達(dá)到：15-20 g/mL,肺炎(包括VAP)需要覆蓋MRSA的考慮,流感、糖尿病、顱腦外傷、腎衰、昏迷并發(fā)肺炎 已接受長(zhǎng)療程SCs,FQs 治療 已接受多種抗GNB治療不效 所在社區(qū)流行MRSA

13、 吸毒者 MV7d 氣管插管患者下呼吸道分泌物涂片見(jiàn)GPC,觀(guān)點(diǎn)之一,MRSA流行病學(xué)的新變化，臨床上必須高度重視，采取積極態(tài)度并發(fā)展新技術(shù)，以期早期診斷。 不能因?yàn)榈却≡瓕W(xué)診斷而延誤及時(shí)的初始經(jīng)驗(yàn)性治療，需要提倡和確立： 首先結(jié)合疾病和高危因素給予經(jīng)驗(yàn)性治療 在獲得病原學(xué)證據(jù)后予以靶向治療,抗MRSA治療的幾個(gè)臨床問(wèn)題,經(jīng)驗(yàn)性治療還是靶向治療？ 經(jīng)驗(yàn)性治療的指征是什么？ 利奈唑胺臨床試驗(yàn)結(jié)果的解讀 臨床如何實(shí)踐MRSA防控？,具有抗MRSA活性的藥物包括: 部分藥物的局限包括： 出現(xiàn)耐藥，敏感性改變 抑菌作用，而不是殺菌作用 部分組織中的穿透性或活性較低(例如, 肺部) 副作用/毒性,萬(wàn)古

14、霉素,利奈唑胺,達(dá)托霉素,替加環(huán)素,TMP-SMX,Drew RH. Pharmacotherapy. 2007;27:227-249.,TMP-SMX = 甲氧芐啶-磺胺甲惡唑,克林霉素,治療MRSA感染,美國(guó)每百萬(wàn)張病床萬(wàn)古霉素使用量為8.0噸 35%用于預(yù)防 32%用于經(jīng)驗(yàn)治療 33%用于感染癥治療 我國(guó)臨床廣泛使用的糖肽類(lèi)抗生素主要有 萬(wàn)古霉素 去甲萬(wàn)古霉素 替考拉寧,全球萬(wàn)古霉素使用量逐年增加,世界每年萬(wàn)古霉素的需求量總計(jì)約2025噸,美國(guó)、法國(guó)、意大利、英國(guó)等國(guó)家 使用萬(wàn)古霉素的現(xiàn)狀,Donald P. Levine Clinical Infectious Diseases 200

15、6; 42:S512,爭(zhēng)議：漸漸過(guò)時(shí)論（ Obsolescence ）,“MIC CREEP”（MIC 漂移） 敏感范圍的上界(2 ug/ml)出現(xiàn)治療失敗 組織穿透力差 增加劑量以克服其不足的努力會(huì)涉及安全性和有效性,萬(wàn)古霉素的肺組織藥物濃度遠(yuǎn)低于血清濃度,2.M cruciani et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 1996;38:865-869.,一項(xiàng)對(duì)萬(wàn)古霉素*在30例肺葉切除患者體內(nèi)肺組織濃度的研究結(jié)果顯示,*萬(wàn)古霉素單劑量1g,靜脈滴注1h,Cruciani M et al. Journal of Antimicrobial

16、Chemotherapy. 1996;38:865-869.,一項(xiàng)對(duì)萬(wàn)古霉素(單劑量1g,靜脈滴注1h)在30例肺葉切除患者體內(nèi)肺組織濃度的研究結(jié)果,給藥后時(shí)間(小時(shí)),平均濃度(g/L或mg/Kg),4ug/mL,萬(wàn)古霉素的肺組織濃度遠(yuǎn)低于對(duì)金葡菌MIC90值,斯沃在肺上皮細(xì)胞襯液中具有很高濃度,一項(xiàng)前瞻性，開(kāi)放性研究比較斯沃在25名健康受試者肺組織中達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)肺上皮襯液/血漿濃度研究結(jié)果,3.Conte JE Jr et al. Antimicrob Agents Chemother.2002 ;46 :1475-1480.,*口服斯沃600mg，每12小時(shí)一次， 共給藥5劑,斯沃在肺上皮襯

17、液濃度遠(yuǎn)高于金黃色葡萄球菌MIC90,Conte JE Jr et al. Antimicrob Agents Chemother.2002 ;46 :1475-1480.,一項(xiàng)由25名健康志愿者參加的前瞻性、開(kāi)放性研究，給予斯沃600mg，po，q12h, 給藥5次后測(cè)定受試者血漿及肺上皮襯液中藥物濃度,斯沃與對(duì)照藥比較治療G+菌感染薈萃分析,44篇 (篩選文獻(xiàn)),32篇 (可能有關(guān) RCTs試驗(yàn)),18篇 (清晰可評(píng)估 試驗(yàn)),14篇 (可能適當(dāng) RCTs試驗(yàn)),12篇 (采用Meta-分析 RCTs試驗(yàn)),12篇剔除,14篇剔除 8篇斯沃藥代動(dòng) 力學(xué)研究 6篇住院時(shí)間 及經(jīng)濟(jì)學(xué)研究,4篇

18、剔除 Meta-分析部分 符合要求的 RCTs試驗(yàn),2篇剔除 1篇來(lái)自俄羅斯 1篇關(guān)于有/無(wú)中性粒 細(xì)胞減少癥的癌癥 患者試驗(yàn),Falagas ME et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:53-66.,RCTs試驗(yàn)篩選流程圖,數(shù)據(jù)來(lái)源于1995年1月-2005年12月發(fā)表在PubMed文獻(xiàn)、近期期刊報(bào)道及Cochrane圖書(shū)館RCTs試驗(yàn)資料庫(kù) 對(duì)12個(gè)RCTs*試驗(yàn)采用Meta-分析法，比較斯沃和糖肽類(lèi)/-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥治療6093例G+球菌感染患者的臨床療效,試驗(yàn)設(shè)計(jì),*RCTs：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),斯沃對(duì)金葡菌清除率顯著優(yōu)于對(duì)照組,Falagas ME et al.

19、 Lancet Infect Dis. 2008;8:53-66.,SSTI,1.67(1.31-2.12),菌血癥,2.07(1.13-3.78),0.01,0. 1,1,10,100,偏向斯沃,偏向?qū)φ战M,P0.0001,P0.02,斯沃治療G+菌感染臨床療效評(píng)價(jià),專(zhuān)家指出： 斯沃治療G+SSTI臨床療效顯著優(yōu)于對(duì)照組 斯沃治療G+菌血癥臨床療效顯著優(yōu)于對(duì)照組 斯沃治療G+肺炎臨床療效與對(duì)照組相當(dāng),Falagas ME et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:53-66.,肺炎,1.03(0.75-1.41),0.01,0. 1,1,10,100,1.53(0.3

20、2-7.32),Lipsky et al(2004),1.75(1.01-3.02),Sharpe et al(2005),37.92(4.55-316.02),Stevens et al(2000),1.29(0.8.-2.09),Stevens et al(2002),1.40(0.44-4.47),Weigelt et al(2005),1.79(1.08-2.97),Wible et al(2003),1.12(0.79-5.41),合計(jì),1.67(1.31-2.12),偏向斯沃,偏向?qū)φ战M,Kaplan et al(2003),Wilcox et al(2004),2.07(0.79

21、-5.41),0.001,1000,斯沃治療SSTI臨床療效顯著優(yōu)于對(duì)照組,Falagas ME et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:53-66.,P0.0001,斯沃治療菌血癥臨床療效顯著優(yōu)于對(duì)照組,Falagas ME et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:53-66.,P0.02,Falagas ME et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:53-66.,治療G+肺炎，斯沃與對(duì)照組比較,治療G+肺炎，斯沃與對(duì)照組療效相當(dāng)。 作者指出：本薈萃分析沒(méi)有對(duì)不同的G做亞組分析療效，但有2篇被2005ATS指南引用

22、的回顧性研究對(duì)G進(jìn)行更深入的亞組分析，提示利奈唑胺對(duì)MRSA所致的院內(nèi)肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的療效優(yōu)于萬(wàn)古霉素,Pro. Wunderink1于2003年斯沃治療醫(yī)院獲得性肺炎研究提示：斯沃治療MRSA所致醫(yī)院獲得性肺炎： 生存率較萬(wàn)古霉素提高16.5% 臨床治愈率較萬(wàn)古霉素提高23.5% Prof. Kollef 2于2004年斯沃治療呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎研究提示：斯沃治療MRSA所致呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎： 生存率較萬(wàn)古霉素提高22.4% 臨床治愈率較萬(wàn)古霉素提高41% 細(xì)菌清除率較萬(wàn)古霉素提高37.6%,2篇被2005ATS指南引用的研究對(duì)G進(jìn)行更深入的亞組分析,1.Wunderink R.et

23、al. Chest. 2003;124:1789-97.,2.Kollef MH. et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94.,專(zhuān)家指出： 斯沃治療G+菌感染臨床療效顯著優(yōu)于-內(nèi)酰胺類(lèi)/糖肽類(lèi)抗菌藥 斯沃對(duì)金葡菌細(xì)菌清除率明顯高于-內(nèi)酰胺類(lèi)/糖肽類(lèi)抗菌藥,Falagas ME et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:53-66.,使用斯沃不良反應(yīng)發(fā)生率低,不良反應(yīng)發(fā)生率(),Stevens et al,sharpe et al,weigelt et al,lipsky et al,Kaplan et al,San Pedro

24、et al,合計(jì),Falagas ME et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:53-66.,2005ATS/IDSA指南推薦斯沃替代萬(wàn)古霉素治療MRSA感染,ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,1.Wunderink R.et al. Chest. 2003;124:1789-97.,1.Wunderink R.et al. Chest. 2003;124:1789-97.,*NP：院內(nèi)肺炎,患者分組情況：,P = 0.82,臨床治愈率(%),P = 0.18,P 0.01,(221/417)

25、,(202/387),(70/136),(59/136),(22/62),所有患者,金葡菌肺炎,MRSA肺炎,(36/61),斯沃治療MRSA院內(nèi)肺炎，臨床治愈率較萬(wàn)古霉素提高23.5%,1.Wunderink R.et al. Chest. 2003;124:1789-97.,斯沃治療院內(nèi)MRSA肺炎:臨床治愈率顯著優(yōu)于萬(wàn)古霉素,P=0.025,80.0%,63.5%,患者生存率(%),診斷后天數(shù),1.Wunderink R.et al. Chest. 2003;124:1789-97.,(54/85),(60/75),斯沃治療院內(nèi)MRSA肺炎：生存率較萬(wàn)古霉素提高16.5%,OR 11.9

26、， p=0.038,OR 3.0 (P=0.050),血肌肝229.8 mol/L,OR 3.0 (P=0.005),MRSA肺炎 (n=160),無(wú)心臟病,斯沃治療,OR,1.Wunderink R.et al. Chest. 2003;124:1789-97.,斯沃治療是MRSA院內(nèi)肺炎患者生存的重要預(yù)測(cè)指標(biāo),結(jié) 論,治療MRSA感染院內(nèi)肺炎，與萬(wàn)古霉素相比，斯沃(利奈唑胺)具有顯著意義 生存率提高16.5% (P=0.03) 臨床治愈率提高23.5% (P0.01) 斯沃治療是生存和臨床治愈的重要預(yù)測(cè)指標(biāo) 治療下述疑似MSA院內(nèi)肺炎，應(yīng)考慮早期經(jīng)驗(yàn)性使用 斯沃(利奈唑胺) 入住存在MRS

27、A的醫(yī)療機(jī)構(gòu) 染色提示為G球菌感染 存在MRSA的高危因素,1.Wunderink R.et al. Chest. 2003;124:1789-97.,Kollef MH. et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94.,5.Kollef MH. et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94.,VAP：呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎,患者分組情況,與萬(wàn)古霉素組比較，斯沃治療組的臨床治愈率提高41%,5.Kollef MH. et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94.,斯沃治療MRSA所致呼吸

28、機(jī)相關(guān)肺炎的臨床治愈率顯著優(yōu)于萬(wàn)古霉素,斯沃,萬(wàn)古霉素,細(xì)菌清除率(%),P = 0.067,P = 0.091,P = 0.001,(63/128),(44/112),(41/90),(31/93),(23/38),(8/35),斯沃治療MRSA呼吸機(jī)相關(guān)肺炎的： 細(xì)菌清除率較萬(wàn)古霉素提高37.6%,5.Kollef MH. et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94.,斯沃治療MRSA呼吸機(jī)相關(guān)肺炎： 生存率顯著高于萬(wàn)古霉素,與萬(wàn)古霉素組比較，斯沃治療組的患者生存率提高22.4%,斯沃,萬(wàn)古霉素,患者生存率(%),P = 0.02,(108/134)

29、 (92/130),(86/110) (78/111),(37/44) (29/47),P = 0.07,P = 0.19,G+ VAP,金黃色葡萄球菌 VAP,MRSA VAP,P = 0.15,VAP,(223/282) (193/262),5.Kollef MH. et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94.,對(duì)4種病人群VAP患者，斯沃治療和APACHE II評(píng)分20都是VAP患者臨床治愈的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)，尤其在MRSA患者,斯沃治療是MRSA所致呼吸機(jī)相關(guān)肺炎臨床治愈的重要預(yù)測(cè)指標(biāo),MRSA VAP (n=70),金葡菌VAP (n=179),G

30、菌VAP (n=214),VAP (n=434),P0.001,P0.003,P=0.03,P=0.01,P=0.005,P=0.014,P=0.008,P0.001,Kollef MH. et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94.,OR,5.3 p=0.03,4.9 p=0.02,7.2 p=0.003,4.6 p=0.01,OR,MRSA VAP (n=91),Kollef MH. et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94.,斯沃治療是MRSA所致呼吸機(jī)相關(guān)肺炎患者生存的重要預(yù)測(cè)指標(biāo),結(jié) 論,與標(biāo)準(zhǔn)劑量萬(wàn)古霉素相比，治療MRSA VAP早期經(jīng)驗(yàn)性使用斯沃(利奈唑胺 )具有顯著意義 生存率提高22.4% (P=0.02) 臨床治愈率提高41% (P=0.001) 治療MRSA VAP，萬(wàn)古霉素1g q12h的常規(guī)劑量并不足以保證充足的肺組織藥物濃度 斯沃在肺組織中有較高的藥物濃度 保證充足的肺組織濃度必須大劑量使用萬(wàn)古霉素并需頻繁檢測(cè)血藥濃度減少毒副反應(yīng)，但未能證實(shí)可以改善臨床結(jié)果,Kollef MH. et al. Intensive Care Med. 2004;3