國際治療實踐及B-內(nèi)酰胺酶抑制劑在院內(nèi)感染中的作用-MuratAkova.ppt

1、國際治療實踐及 -內(nèi)酰胺酶抑制劑在院內(nèi)感染中的作用,Murat Akova, M.D.,Hacettepe大學(xué)醫(yī)學(xué)院 感染病科 土耳其安卡拉,ICU中的耐藥率變遷NNIS 1999年與199498年比較,NNIS system report. Am J Infect Control 2001;29(6):40421.,耐藥率變化幅度%,外膜,胞漿膜,孔蛋白,肽聚糖,-內(nèi)酰胺酶,PBP,-內(nèi)酰胺類抗生素的屏障,-內(nèi)酰胺酶,青霉素 (有活性),青霉噻唑酸(無活性),-內(nèi)酰胺酶 作用方式,O,N,S,O,N,S,-內(nèi)酰胺酶的分類,分組 底物 抑制作用 舉例 1 頭孢菌素 - AmpC, MIR-1

2、2a 青霉素 + 革蘭陽性菌青霉素酶 2b 青霉素 + TEM 1-2, SHV 1-2 2be 青霉素、頭孢、氨曲南 + TEM 3-26, SHV 2-6 2br 青霉素 + TEM 30-36 2c 青霉素、羧芐西林 + PSE 1,3,4 2d 青霉素、苯唑西林 + OXA 1-11 2e 頭孢菌素 + 普通變形桿菌、脆弱擬桿菌 2f 青霉素、頭孢、碳青霉烯類 + 陰溝腸桿菌、粘質(zhì)沙雷菌 3 所有-內(nèi)酰胺類(除氨曲南) - 嗜麥芽窄食單胞菌、脆弱擬桿菌 4 青霉素 - 洋蔥伯克霍爾德菌,Bush K, Jacoby G, Medeiros A. AAC 1995;39(6):12113

3、3.,-內(nèi)酰胺酶的分類,類別 活性部位 舉例 A絲氨酸幾乎所有的質(zhì)粒霉， 克雷伯菌屬、 普通變形桿菌、擬桿菌屬中的染色體酶 BZn+ 嗜麥芽窄食單胞菌中的染色體酶 銅綠假單胞菌中的質(zhì)粒酶 (IMP-1) C絲氨酸染色體介導(dǎo)的Amp C D絲氨酸腸桿菌科中的OXA酶 質(zhì)粒介導(dǎo),Ambler, RP. 1980,TEM-1,最早報道的質(zhì)粒介導(dǎo)的酶，1965年報道 見于2060%的腸桿菌科細菌 分離率比TEM-2, SHV-1和OXA-1高10倍 流感嗜血桿菌中240% 淋球菌中140% 假單胞菌中1% 很容易被-內(nèi)酰胺酶抑制劑滅活,超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBL）的演化,TEM-1,TEM-2,TEM

4、-3,1 個氨基酸改變,2個氨基酸改變,活性譜,青霉素類和 一代頭孢菌素,+ 三代 頭孢菌素,超廣譜-內(nèi)酰胺酶,主要起源于TEM或SHV 主要見于克雷伯菌屬和大腸埃希菌 質(zhì)粒介導(dǎo) 承載對三代頭孢菌素和氨曲南的耐藥 攜帶這些酶的細菌可能通過不同的機制對喹諾酮類和氨基糖苷類耐藥,-內(nèi)酰胺酶的演化,酶的數(shù)量,Bush K. Clin Infect Dis 2001;32(7):10859.,產(chǎn)ESBL的肺炎克雷伯菌歐洲的分離率,% R,Livermore DM, Yuan M. JAC 1996;38:409,克雷伯菌屬的多重耐藥性,% R,Livermore DM, Yuan M. JAC 199

5、6;38:409.,SENTRY監(jiān)測計劃大腸埃希菌中的ESBL,% ESBL,SENTRY監(jiān)測計劃克雷伯菌屬中的ESBL,% ESBL,中國的-內(nèi)酰胺酶,Li Jiatai. CID 1997;24:498,敏感率%,亞太地區(qū)的ESBLsSENTRY 19982002,% ESBL,Hirakata Y et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2005;52:323.,攜帶ESBL的細菌定植的危險因素,入住 ICU 近期手術(shù)治療 其他創(chuàng)傷性操作 住院時間長 使用廣譜的-內(nèi)酰胺類或其他抗生素 中性粒細胞減少,Lucet L et al. ICAAC 1992. Abs

6、tract no. 637,-內(nèi)酰胺酶抑制劑,克拉維酸 阿莫西林 替卡西林 舒巴坦 氨芐西林 頭孢哌酮 三唑巴坦 哌拉西林,-內(nèi)酰胺酶抑制劑的活性,對酶的活性 抑制劑ABCD 克拉維酸+-V 舒巴坦+-+V 三唑巴坦+-V,Livermore DM. JAC 1998;41(suppl D):25,-內(nèi)酰胺酶抑制劑體外活性,MIC90 mg/L 細菌氨芐西林 氨芐西林+ 舒巴坦 MSSA1280.5 MRSA12816 青霉素敏感的 肺炎鏈球菌0.120.12 流感嗜血桿菌642.0 卡他莫拉菌640.12 脆弱擬桿菌322,Campoli-Richards DM, Brogden RN. D

7、rugs 1987;33:577,-內(nèi)酰胺酶抑制劑 體外活性,MIC90 (mg/L) 細菌氨芐西林 氨芐西林+ 舒巴坦 大腸埃希菌1284 肺炎克雷伯菌1284 普通變形桿菌 1284 腸桿菌屬 128 64 粘質(zhì)沙雷菌 128 64 銅綠假單胞菌 128 128,Campoli-Richards DM, Brogden RN. Drugs 1987;33:577,-內(nèi)酰胺酶抑制劑體外活性,MIC90 (mg/L) 細菌 頭孢哌酮/舒巴坦 替卡西林/克拉維酸 哌拉西林/三唑巴坦 MSSA1.02.02.0 流感嗜血桿菌 0.50.51 脆弱擬桿菌4.08.04.0 大腸埃希菌2.08.08.

8、0 肺炎克雷伯菌2.04.08.0 普通變形桿菌 4.04.04.0 腸桿菌屬 8.08.08.0 銅綠假單胞菌 8.08.08.0,-內(nèi)酰胺酶抑制劑體外活性,MIC幾何均數(shù)( mg/L) 細菌 頭孢哌酮 頭孢哌酮+ 舒巴坦 大腸埃希菌423 奇異變形桿菌 453 肺炎克雷伯菌385 催產(chǎn)克雷伯菌 188 銅綠假單胞菌 1712 醋酸鈣不動桿菌311,Fass RJ, et al. AAC 1990;34:2256,院內(nèi)肺炎,是第二位最常見的院內(nèi)感染 占醫(yī)院感染總數(shù)的15-20% 在 ICU中占首位 病死率高 占醫(yī)院中總死亡數(shù)的15% VAP患者中高達 70% 住院時間延長1-2周 美國每年因

9、此多出20億美元的費用,院內(nèi)肺炎 2006,內(nèi)容 流行病學(xué)和致病機制 可改變的危險因素 細菌學(xué) MDR銅綠假單胞菌和不動桿菌屬 MRSA 診斷: 臨床策略和定量診斷策略 只有2個治療組 未解決的肺炎,ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388,院內(nèi)肺炎 2006,懷疑院內(nèi)肺炎,獲得培養(yǎng)、開始經(jīng)驗治療,篩查培養(yǎng)和治療反應(yīng) 發(fā)熱、白細胞計數(shù)、氧飽和度和器官功能,48-72小時內(nèi)好轉(zhuǎn),是,否,查找并發(fā)癥 非感染性原因 治療不恰當(dāng),序貫治療或降級治療 無并發(fā)癥的患者 治療7天后再評價,院內(nèi)肺炎 2006 經(jīng)驗治療,懷疑院內(nèi)肺炎,遲發(fā)(5 d)或有 MDR病原

10、菌 的危險因素,是,否,選擇抗菌譜有限 的抗生素,對MDR病原菌 有效的治療,廣譜治療,核心病原菌 + 抗生素 銅綠假單胞菌氨基糖苷類或 不動桿菌屬 環(huán)丙沙星/大劑量左氟沙星+ 下列藥物之一 頭孢他啶，頭孢吡肟 或頭孢哌酮(舒巴坦)，哌拉西林-三唑巴坦，碳青霉烯類，氨曲南 MRSA利奈唑胺或糖肽類,ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388,抗菌譜有限的治療方案,核心病原菌 肺炎鏈球菌 MSSA 流感嗜血桿菌 腸道革蘭陰性桿菌 腸桿菌屬 大腸埃希菌 克雷伯菌屬 變形桿菌屬 沙雷菌屬,核心抗生素 二代頭孢菌素或非抗假單胞菌的三代頭孢菌素 -內(nèi)酰胺酶抑制

11、劑合劑 厄他培南 如果對青霉素過敏 克林霉素 + 氨曲南 大環(huán)內(nèi)酯類 + 氨曲南 新喹諾酮類,ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388,舒巴坦/頭孢哌酮與頭孢噻肟比較,設(shè)盲的多中心試驗 341例臨床可評價患者 舒巴坦/頭孢哌酮 - 1 g bid (117例) 舒巴坦/頭孢哌酮 - 2 g bid (113例) 頭孢噻肟 - 1 g bid (111例) 療程 14天,Saito HK et al. Chemotherapy 1985;33 (suppl.2):184.,舒巴坦/頭孢哌酮與頭孢噻肟比較,%,Saito, et al. Chemoth

12、erapy 1985;33 (suppl.2):184,舒巴坦/頭孢哌酮治療下呼吸道感染,28個中心開展的前瞻性試驗 2 x 2g 舒巴坦/頭孢哌酮 臨床評價217例患者 109例COPD 87例肺炎 15例肺膿腫 6例肺氣腫,成功率%,Ishibashi T, et al. Jpn J Antibiot 1990;43:239,舒巴坦/頭孢哌酮與亞胺培南比較,開放的隨機化試驗 61例臨床可評價患者 舒巴坦/頭孢哌酮 1 g bid (31例) 亞胺培南 1-2 g bid (30例) 療程 714天 分離的病原菌 肺炎克雷伯菌 (30.6%) 假單胞菌屬 不動桿菌屬 流感嗜血桿菌 葡萄球菌,

13、Li J et al. Chin J Intern Med 1996;35:819,共分離49株細菌 都對舒巴坦/頭孢哌酮敏感 1株對亞胺培南耐藥 2/3的分離株產(chǎn)生內(nèi)酰胺酶 亞胺培南組2例患者退出研究,舒巴坦/頭孢哌酮與亞胺培南治療呼吸道感染的比較,%,Li J et al. Chin J Intern Med 1996;35:819,用舒巴坦/頭孢哌酮治療院內(nèi)肺炎,24例患者 (平均年齡56歲) 最大每日劑量4:4 g，分兩次 平均療程 13天 (范圍1021天) 分離的病原菌 銅綠假單胞菌37.5% 無硝不動桿菌16.7% 肺炎克雷伯菌 16.7% 陰溝腸桿菌8.3% 大腸埃希菌、洋蔥假

14、單胞菌、粘質(zhì)沙雷菌 4.2%,Suwangool et al. J Infect Dis Antimicrob Agents 1999;16:65,治愈或好轉(zhuǎn)17/24 (71%) 細菌清除率16/24 (67%) 未清除率7/24 (29%) 二重感染1/24 不良反應(yīng) 一過性轉(zhuǎn)氨酶升高 (2) 血栓性靜脈炎 (1),用舒巴坦/頭孢哌酮治療院內(nèi)肺炎,Suwangool et al. J Infect Dis Antimicrob Agents 1999;16:65,氨芐西林/舒巴坦治療吸入性肺炎,70例吸入性肺炎患者 37 例用氨芐西林/舒巴坦治療 33 例用克林霉素+二代或三代頭孢菌素 直

15、到臨床和放射學(xué)檢查痊愈 平均療程 分別為23天和24天 臨床有效率 治療結(jié)束時分別為73%和67%；治療結(jié)束后7-14天分別為68%和64%,Allewelt M et al. Clin Microbiol Infect 2004;10:163,-內(nèi)酰胺酶抑制劑對不動桿菌的活性,所有酶抑制劑都有內(nèi)在活性 舒巴坦的活性最強 MIC90 (mg/L) 舒巴坦7.71 三唑巴坦22.10 克拉維酸28.40,Byungse S et al. Diagn Microbiol Infect Dis 1995;21:111,鮑曼不動桿菌對酶抑制劑合劑的敏感性,敏感率%,Shi ZY et al. Diag

16、n Microbiol Infect Dis 1996;24:81,n=248,氨芐西林/舒巴坦治療鮑曼不動桿菌感染,外科ICU10例患者中感染暴發(fā)流行 鮑曼不動桿菌對 包括亞胺培南在內(nèi)的所有-內(nèi)酰胺類耐藥 只對下列藥物敏感 氨芐西林/舒巴坦 頭孢哌酮/舒巴坦 多粘菌素B 用氨芐西林/舒巴坦治療3天，9/10例患者臨床好轉(zhuǎn),Urban C et al. J Infect Dis 1993;168:1602,氨芐西林/舒巴坦治療鮑曼不動桿菌感染,59例患者分離出對亞胺培南耐藥的鮑曼不動桿菌 18例感染 細菌只對舒巴坦和多粘菌素B敏感 限制酶切圖譜分析發(fā)現(xiàn)耐藥菌的圖譜與亞胺培南和阿米卡星敏感的菌株

17、的圖譜相似 但是，與廣譜敏感的菌株的圖譜有很大不同 針對頭孢菌素耐藥的克雷伯菌屬而大量使用亞胺培南是主要原因,Go ES et al. Lancet 1994;344:1329,鮑曼不動桿菌所致的菌血癥,79例院內(nèi)鮑曼不動桿菌菌血癥 58 (73%)例患者用恰當(dāng)?shù)目股刂委?6 + 8天 41 (52%)例死亡 27 (34%)例死于菌血癥 患者例數(shù)治愈率% 亞胺培南42 83 氨芐西林/舒巴坦887.5 頭孢他啶743 奈替米星10,Cisneros J et al. Clin Infect Dis 1996;22:1026,鮑曼不動桿菌的敏感率,敏感率%,Cisneros J et al.

18、 Clin Infect Dis 1996;22:1026,上海和香港的鮑曼不動桿菌耐藥率比較,耐藥率%,Ling KW et al. Med Princ Pract 2005;14:338,n=212,舒巴坦 + 氨芐西林治療鮑曼不動桿菌感染,42 例多重耐藥鮑曼不動桿菌感染的患者 手術(shù)切口 (19) 氣管支氣管炎 (12) UTI (7) 導(dǎo)管相關(guān)的菌血癥 (2) 肺炎 (2) 18 例用舒巴坦 (3 x 1 g) 只有1例失敗 24 例用氨芐西林/舒巴坦 (3 x 2:1 g) 只有2例失敗,Corbella X et al. J Antimicrob Chemother 1998;42:793,氨芐西林/舒巴坦的成本效果分析,48 例鮑曼不動桿菌菌血癥患者 用氨芐西林/舒巴坦或亞胺培南治療 兩個治療組的所有參數(shù)都相似 菌血癥天數(shù) (4天 和 2天) 退熱和白細胞增多消退 成功率 住 ICU時間 (13天和10天) 氨芐西林/舒