單基因與多基因遺傳病發(fā)病率的計(jì)算

1、單基因病和多基因病發(fā)病概率的計(jì)算,張* *實(shí)驗(yàn)室,單基因病的基本概念、分類(lèi)及發(fā)病概率的計(jì)算,單基因病,主要受一對(duì)基因的控制，遺傳方式上稱(chēng)單基因遺傳 受孟德?tīng)栠z傳規(guī)律所制約 這類(lèi)遺傳病的群體患病率很低，一般在1/10000以下,單基因遺傳病分類(lèi)： 常染色體顯性遺傳病 常染色體隱性遺傳病 X連鎖顯性遺傳病 性連鎖遺傳病 X連鎖隱性遺傳病 Y連鎖遺傳病,一、常染色體顯性遺傳病,常染色體(122號(hào))上顯性致病基因控制的疾病,其傳遞方式是顯性的，人類(lèi)的許多性狀或疾病呈AD遺傳 。,由于各種復(fù)雜因素的影響，雜合子可能出現(xiàn)不同的表現(xiàn)形式。,雜合子Aa與顯性純合子AA的表型完全相同的AD遺傳方式，顯性基因A的

2、作用完全表現(xiàn)出來(lái)，而隱性基因a的作用被完全掩蓋。 Aa 雜合子表現(xiàn) AA 顯性純合子 例：短指（趾）癥,短指癥患者（雜合子）與正常人婚配圖解,一個(gè)短指癥家族的系譜,常染色體完全顯性遺傳的特點(diǎn),致病基因的遺傳與性別無(wú)關(guān)，即男女患病的機(jī)會(huì)均等。 患者的雙親中必有一個(gè)為患者，但絕大多數(shù)為雜合子，患者的同胞中約有1/2的可能性也為患者。 連續(xù)傳遞，即通常連續(xù)幾代都可以看到患者。 雙親無(wú)病時(shí)，子女一般不會(huì)患病(除非發(fā)生新的基因突變)。,AD的常見(jiàn)的親代婚配類(lèi)型與子代類(lèi)型,常見(jiàn)的親代婚配類(lèi)型子代類(lèi)型 患者(Aa）正常(aa)1/2患者(Aa） 1/2正常(aa) 患者(Aa）患者(Aa)1/4患者(AA）

3、 2/4患者(Aa) 1/4正常(aa),二、常染色體隱性遺傳病,某種性狀或疾病受隱性基因控制，這個(gè)基因位于常染色體上，其遺傳方式為AR。 如：白化病、先天性聾啞,白化病,白化病是常見(jiàn)的一種AR遺傳病 由于患者體內(nèi)編碼酪氨酸酶的基因發(fā)生突變，酪氨酸酶不能正常合成而缺乏，致使黑色素的合成發(fā)生障礙，從而引起白化癥狀。,親代 攜帶者 Aa Aa 攜帶者,子一代 AA Aa Aa aa,正常1/4 攜帶者1/2 患者1/4,白化病婚配圖解,常染色體隱性遺傳病的特點(diǎn),致病基因位于常染色體上，它的發(fā)生與性別無(wú)關(guān)，男女發(fā)病機(jī)會(huì)相等 散發(fā)，不到連續(xù)傳遞現(xiàn)象，呈隔代遺傳,有時(shí)在整個(gè)系譜中甚至只有先證者一個(gè)患者

4、患者的雙親表現(xiàn)無(wú)病，可能為攜帶者。 近親婚配時(shí)，子女中隱性遺傳病的發(fā)病率要比非近親婚配者高等多。,AR遺傳常見(jiàn)的親代婚配類(lèi)型與子代類(lèi)型,常見(jiàn)的親代婚配類(lèi)型子代類(lèi)型 攜帶者(Aa)攜帶者(Aa)1/4正常(AA) 2/4攜帶者(Aa) 1/4患者(aa) 攜帶者(Aa)患者(aa)1/2攜帶者(Aa) 1/2患者(aa) 患者(aa) 患者(aa)均為患者(aa),AR遺傳的典型系譜,三、性連鎖遺傳病,控制某些性狀或疾病的基因位于性染色體(X或Y染色體)上，這些性狀或疾病的傳遞常與性別有關(guān)。包括X連鎖顯性遺傳病X連鎖隱性遺傳病和Y連鎖遺傳病。,（一）X連鎖顯性遺傳病,決定某種性狀或疾病的基因位于

5、X染色體上，并且此基因?qū)ζ湎鄳?yīng)的等位基因來(lái)說(shuō)是顯性的。 例：抗維生素D性佝僂病 設(shè)：致病基因-XR 正?；?Xr XRXR XRXr XrXr XRY XrY 患者 患者 正常 患者 正常,XD常見(jiàn)的親代婚配類(lèi)型與子代類(lèi)型,XD遺傳病系譜特點(diǎn), 患者雙親之一有病，多為女性患者 連續(xù)遺傳 交叉遺傳（男性患者的女兒全發(fā)?。?（二）X連鎖隱性遺傳病,某種性狀或疾病受X染色體上的隱性基因所控制，其遺傳方式為XR。 例：紅綠色盲患者。,設(shè)：色盲基因Xb 正?；騒B XBXB XBXb XbXb XBY XbY 正常 攜帶者 患者 正常 患者,紅綠色盲患者、攜帶者的集中婚配方式及其傳遞規(guī)律,XR遺傳遺

6、傳特點(diǎn) 1.呈隔代遺傳 2.患者多為男性，如其雙親表型正常，則母親必 為隱性致病基因攜帶者。 3.如父親為患者，母親為攜帶者時(shí)，子女有1/2機(jī)會(huì)得病。 4.呈交叉遺傳。,(三)Y連鎖遺傳病,如果決定某種性狀或疾病的基因位于Y染色體，那么這種遺傳病的傳遞方式稱(chēng)為Y連鎖遺傳病。 Y連鎖遺傳的傳遞規(guī)律比較簡(jiǎn)單，具有Y連鎖基因者均為男性，這些基因?qū)㈦SY染色體進(jìn)行傳遞，父?jìng)髯?、子傳孫，因此稱(chēng)為全男性遺傳。,多基因病的基本概念及發(fā)病概率的計(jì)算,多基因病,1.由多對(duì)基因共同決定 2.性狀的遺傳不受孟德?tīng)栠z傳規(guī)律所制約，而且環(huán)境因素對(duì)性狀的表現(xiàn)程度產(chǎn)生較大影響 3.這些性狀稱(chēng)為多基因性狀，又稱(chēng)為數(shù)量性狀，其遺

7、傳方式稱(chēng)為多基因遺傳（polygenic inheritance）或多因子遺傳（multifactorial inheritance，MF），所影響的疾病稱(chēng)為多基因遺傳病 4.這類(lèi)疾病的群體患病率較高，一般在0.1%1%之間，少數(shù)疾病可更高，15%20%的人受多基因病所累。,多基因病,微效基因（minor gene） 在多基因性狀中，每一對(duì)控制基因的作用是微小的。 累加效應(yīng)（additive effect） 若干對(duì)基因作用積累之后，可以形成一個(gè)明顯的表型效應(yīng) 多基因性狀往往受環(huán)境因子的影響較大，因此這類(lèi)性狀或疾病也稱(chēng)為復(fù)雜性狀或復(fù)雜疾?。╟omplex disease）,多基因病,質(zhì)量性狀 在

8、單基因遺傳中，基因型和表型之間的相互關(guān)系比較直截 了當(dāng)，因此這一性狀的變異在群體中的分布往往是不連續(xù)的，可以明顯地分為幾個(gè)群體，所以單基因遺傳的性狀也稱(chēng)質(zhì)量性狀 數(shù)量性狀 與質(zhì)量性狀的分布不同，多基因遺傳性狀的變異在群體中的分布是連續(xù)的，只有一個(gè)峰，即平均值。不同個(gè)體間的差異只是量的變異，臨近的兩個(gè)個(gè)體間的差異很小，因此這類(lèi)性狀又稱(chēng)為數(shù)量性狀（quantitative character）。例如，人的身高、智能、血壓等。,多基因病,在多基因遺傳病中，遺傳基礎(chǔ)是由多基因構(gòu)成的，它部分決定了個(gè)體發(fā)病的可能性。這種由遺傳基礎(chǔ)決定一個(gè)個(gè)體患病的風(fēng)險(xiǎn)稱(chēng)為易感性（susceptibility）。 由于環(huán)境

9、對(duì)多基因遺傳病產(chǎn)生較大影響，因此學(xué)術(shù)界將遺傳因素和環(huán)境因素共同作用決定一個(gè)個(gè)體患某種遺傳病的可能性稱(chēng)為易患性（liability）。 在一定的環(huán)境條件下，易感性高低可代表易患性高低。當(dāng)一個(gè)個(gè)體易患性高到一定限度就可能發(fā)病。這種由易患性所導(dǎo)致的多基因遺傳病發(fā)病最低限度稱(chēng)為發(fā)病閾值（threshold）。,遺傳度及其估算,（一）Falconer公式 式中，h2為遺傳度；b為親屬易患性對(duì)先證者易患性的回歸系數(shù)；r為親屬系數(shù)。,Xc為對(duì)照組親屬中的易患性平均值與閾值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)； 為先證者親屬易患性平均值與先證者親屬中患者易患性平均值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)； 為對(duì)照親屬患病率， ；,當(dāng)缺乏一般人群的患病率時(shí)

10、，可設(shè)立對(duì)照組，調(diào)查對(duì)照組親屬的患病率，用下式計(jì)算回歸系數(shù)：,當(dāng)已知一般人群的患病率時(shí)，用下式計(jì)算回歸系數(shù)： Xg為一般群體易患性平均值與閾值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)； 為先證者親屬易患性平均值與閾值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)； 為一般群體易患性平均值與一般群體中患者易患性平均值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)；,（二）Holzinger公式 Holzinger公式（Holzinger formula）（1929）是根據(jù)遺傳度越高的疾病，一卵雙生的患病一致率與二卵雙生患病一致率相差越大而建立的。 一卵雙生（monozygotic twin，MZ）是由一個(gè)受精卵形成的兩個(gè)雙生子，他們的遺傳基礎(chǔ)理論上是完全相同的，其個(gè)體差異主要由環(huán)境決

11、定；二卵雙生（dizygotic twin，DZ）是由兩個(gè)受精卵形成的兩個(gè)雙生子，相當(dāng)于同胞，因此他們的個(gè)體差異由遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素共同決定。,所謂患病一致率是指雙生子中一個(gè)患某種疾病，另一個(gè)也患同樣疾病的頻率。 其中，CMZ為一卵雙生子的同病率；CDZ為二卵雙生子的同病率。,注意事項(xiàng),1遺傳度是特定人群的估計(jì)值 遺傳度是由特定環(huán)境中特定人群的患病率估算得到的，因此，不宜外推到其他人群和其它環(huán)境。 2遺傳度是群體統(tǒng)計(jì)量，用到個(gè)體毫無(wú)意義 如果某種疾病的遺傳度為50，不能說(shuō)某個(gè)患者的發(fā)病一半由遺傳因素決定，一半由環(huán)境因素決定，而應(yīng)該說(shuō)在這種疾病的群體總變異中，一半與遺傳變異有關(guān)，一半與環(huán)境變異有

12、關(guān)。,3遺傳度的估算僅適合于沒(méi)有遺傳異質(zhì)性，而且也沒(méi)有主基因效應(yīng)的疾病 如果影響性狀或疾病有主基因存在，并且主基因存在顯、隱性關(guān)系，那么上述計(jì)算就會(huì)產(chǎn)生偏差。 若有一個(gè)或幾個(gè)顯性主基因，那么估算的遺傳度可以超過(guò)100；若主基因?yàn)殡[性基因，則由先證者的同胞估算的遺傳度可以高于由父母或子女估算的遺傳度。因此，只有當(dāng)由同胞、父母和子女分別估算的遺傳度相近似時(shí)，這個(gè)遺傳度才是合適的。同時(shí)也才能認(rèn)為該疾病的發(fā)生可能是多基因遺傳的結(jié)果。,注意事項(xiàng),影響多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)的因素,（一）患病率與親屬級(jí)別有關(guān) 多基因遺傳病發(fā)病有明顯的家族聚集傾向，患者親屬患病率高于群體患病率，而且隨著與患者親緣關(guān)系級(jí)別變

13、遠(yuǎn)（或親緣系數(shù)增大）患病率而劇減，向群體患病率靠攏。這一點(diǎn)與Galton提出的數(shù)量性狀在親屬中存在回歸現(xiàn)象相一致（表6-4）。,表6-4多基因遺傳病中親屬級(jí)別和患病率之間的關(guān)系,在相當(dāng)多的多基因遺傳病中，群體患病率（q）常在0.1%1%，遺傳度為70%80%之間，那么患者一級(jí)親屬的再患風(fēng)險(xiǎn)可利用Edwards（1960）公式，其內(nèi)容為患者一級(jí)親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)qr是群體患病率qg的平方根，即,當(dāng)遺傳度低于70%80%時(shí)，患者一級(jí)親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低于群體患病率的平方根；當(dāng)遺傳度高于70%80%時(shí)，一級(jí)親屬再患風(fēng)險(xiǎn)高于群體患病率的平方根。,（二）患者親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與親屬中受累人數(shù)有關(guān) 在多基因遺傳病中，當(dāng)一個(gè)

14、家庭中患病人數(shù)愈多，則親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)愈高。 例如，一對(duì)夫婦表型正常，但第一胎出生了一個(gè)唇裂患兒以后，再次生育時(shí)患唇裂的風(fēng)險(xiǎn)為4%；如果他們又生了第二個(gè)唇裂患兒，第三胎生育唇裂風(fēng)險(xiǎn)則上升到10%。說(shuō)明這一對(duì)夫婦帶有更多能導(dǎo)致唇裂的致病基因，他們雖然未發(fā)病，但他們的易患性更接近發(fā)病閾值，因而造成其一級(jí)親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高（表6-5）。這一點(diǎn)與單基因病遺傳不相同，因?yàn)樵趩位蜻z傳病中的雙親基因組成已固定，并嚴(yán)格按孟德?tīng)栠z傳規(guī)律遺傳，故其后代患病概率不因?yàn)橐焉鰩讉€(gè)患者而改變其原有的1/2或1/4發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。,表6-5 多基因病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)（Smith表格）,（三）患者親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與患者畸形或疾病嚴(yán)重程度有關(guān)

15、,多基因遺傳病發(fā)病的遺傳基礎(chǔ)是微效基因，其有共顯累加效應(yīng)，故在多基因遺傳病中如果患者病情嚴(yán)重，證明其易患性遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)發(fā)病閾值而帶有更多的易感性基因，與病情較輕的患者相比，其父母所帶有的易感基因也多，易患性更接近閾值。因此，再次生育時(shí)其后代發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增高。,例如，一側(cè)唇裂的患者，其同胞的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為2.46%；一側(cè)唇裂并腭裂的患者，其同胞的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為4.21%；雙側(cè)唇裂加腭裂的患者，其同胞的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為5.74%。這一點(diǎn)也不同于單基因遺傳病。在單基因遺傳病中，不論病情的輕重如何，一般不影響其再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率，仍為1/2或1/4。,（四）多基因遺傳病的群體患病率存在性別差異時(shí)，親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與性別有關(guān) 在某種多基因遺傳病的發(fā)病上存在性別差異時(shí)，表明不同性別的發(fā)病閾值是不同的。群體中患病率較低的但閾值較高的性別的先證者，其親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)增高；相反，群體中患病率相對(duì)高但閾值較低性別的先證者，其親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低。這種情況稱(chēng)為卡特效應(yīng)（Carter effect）。,例如，人群中先天幽門(mén)狹窄（圖6-9）男性患病率為0.5%，女性患病率為0.1%，男性比女性患病率高5倍。則男性先證者后代中兒子患病率為5.5%，女兒的患病率是2.4%；而女性先證