胰島素和降糖藥.ppt

1、,第三十九章 胰島素及口服降血糖藥,師晨霞,糖 尿 病,糖尿病病因及臨床表現(xiàn),糖尿病（diabetes mellitus）-由于遺傳或者環(huán)境因素引起的胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足，引起糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝異常，而以慢性高血糖為特征的一組臨床綜合征（一種代謝病）。 胰島素缺乏時(shí)， 血糖濃度升高，超過腎糖閾(180mg/100ml）時(shí)，葡萄糖從尿中排出.,臨床表現(xiàn)及癥狀 三多一少 多食 多飲 多尿 體重減少,并發(fā)癥 多發(fā)性神經(jīng)炎 易發(fā)感染 心、腦血管疾?。ü谛牟。?酮癥酸中毒 非酮癥高滲性高血糖昏迷,糖尿病的分類, 1型糖尿?。═1DM） 2型糖尿病（T2DM） 特殊類型糖尿病:繼發(fā)型DM，妊娠糖尿病

2、等,糖尿病的分類,胰島素依賴性 糖尿病 非胰島素依賴性 糖尿病,又稱型糖尿病， （insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM）自身免疫機(jī)制引起胰島細(xì)胞破壞，胰島素水平絕對(duì)降低。,又稱型糖尿病， （non-insulin-dependent diabetes mellitus，NIDDM） 細(xì)胞功能低下，胰島素分泌缺陷與胰島素抵抗 。 NIDDM占患者人數(shù)的95%以上,型和型糖尿病的區(qū)別,型 型 所占比例 510 9095 病因 自身免疫 遺傳環(huán)境 發(fā)病年齡 年輕 成年發(fā)病 肥胖 少見 多見 家族史 無 有 臨床癥狀 三多一少明顯 不明顯 漏診率 低 高 胰

3、島素分泌 明顯減少 減少或相對(duì)增加 胰島素作用 不變 明顯減弱 酮癥 常見 少見,糖尿病的治療措施除飲食控制、體育鍛煉外， 主要采用胰島素和口服降糖藥。 新近發(fā)展：胰島素增敏藥 餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)藥 胰島細(xì)胞移植,糖尿病治療藥物,糾正體內(nèi)代謝異常 消除癥狀，防止急、慢性并發(fā)癥（血管病變?yōu)橹鳎?防止長(zhǎng)期高血糖引起的胰島細(xì)胞損傷 恢復(fù)正常體重及體力, 維持正常的社會(huì)活動(dòng),糖尿病治療目的,胰腺及胰島,第一節(jié) 胰島素,胰 島,A細(xì)胞占胰島細(xì)胞總數(shù)的25%，分泌胰高血糖素； B細(xì)胞約占胰島細(xì)胞總數(shù)的60%，分泌胰島素。 D細(xì)胞數(shù)量較少，分泌生長(zhǎng)抑素,胰島是分散在胰腺腺泡之間的細(xì)胞團(tuán)。,血 糖 的 調(diào) 節(jié),【來

4、源與化學(xué)】 胰島素（insulin）是胰島B細(xì)胞分泌的分子量為5734的酸性蛋白質(zhì)，由兩條多肽鏈組成（A、B鏈），其間通過兩個(gè)二硫鍵以共價(jià)相連。藥用的胰島素一般多由豬、牛胰腺中提取得到。60年代中期，我國(guó)生物化學(xué)家成功地合成了有生命力的胰島素分子，在生物化學(xué)與內(nèi)分泌學(xué)史上作出了巨大貢獻(xiàn)。目前可通過重組DNA技術(shù)利用大腸桿菌合成胰島素，還可將豬胰島素鏈第30位丙氨酸用蘇氨酸代替而獲得人胰島素。,人胰島素原的氨基酸排列,人與動(dòng)物胰島素的區(qū)別,1.人胰島素是由胰腺細(xì)胞分泌的一種多肽 由A、B兩鏈組成，兩鏈間由2個(gè)二硫鍵相連 A鏈含21個(gè)氨基酸；B鏈含30個(gè)氨基酸 2.豬胰島素與人胰島素相差1個(gè)氨基酸

5、 3.牛胰島素與人胰島素相差3個(gè)氨基酸,人胰島素的氨基酸排列,豬胰島素的氨基酸排列,糖代謝 脂肪代謝 【藥理作用】 蛋白質(zhì)代謝 促進(jìn)鉀離子的轉(zhuǎn)運(yùn) 其他作用,胰島素,糖代謝,脂肪代謝,蛋白質(zhì)代謝,促進(jìn)脂肪合成，抑制脂肪分解。 胰島素缺乏時(shí)引起脂肪代謝紊亂，出現(xiàn)血脂升高，動(dòng)脈硬化，發(fā)生嚴(yán)重的心血管系統(tǒng)病變。,加速心肌、骨骼肌和脂肪細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖入細(xì)胞內(nèi) 加速葡萄糖的氧化酵解 促進(jìn)肝、肌肉等器官的糖原合成 促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)化為脂肪酸 抑制糖異生,促進(jìn)氨基酸進(jìn)入細(xì)胞，直接作用于核糖體，促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，同時(shí)抑制蛋白質(zhì)分解。,使血糖的利用增加，來源減少，血糖,鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn),促進(jìn)K+ 內(nèi)流，增加

6、細(xì)胞內(nèi)的K+濃度，降低血鉀。,其他作用,胰島素能引起交感神經(jīng)興奮和骨骼肌 血管擴(kuò)張，可加快心率，加強(qiáng)心肌收縮力 和減少腎血流。 近來報(bào)道胰島素具有促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)作用（促進(jìn)蛋白質(zhì)、脂肪及核酸等合成有關(guān)）。,胰島素作用機(jī)制,胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)示意圖,-肝、肌肉和脂肪細(xì)胞是主要靶組織。 -胰島素與特異性受體結(jié)合而產(chǎn)生作用。 -胰島素受體是由2個(gè)亞單位和2個(gè)亞單位經(jīng)二硫鍵連接組成的大分子蛋白復(fù)合物。 -亞單位由719個(gè)氨基酸殘基組成，分子量135 000，完全裸露在細(xì)胞外，是受體識(shí)別、結(jié)合胰島素的主要部位。亞單位由620個(gè)氨基酸殘基組成，分子量為90 000，是一種跨膜蛋白，其胞內(nèi)部分含酪氨酸蛋白激酶。,胰

7、島素與受體亞單位結(jié)合后迅速引起亞單位的自身磷酸化，激活亞單位上的酪氨酸蛋白激酶。進(jìn)一步使胰島素受體底物（IRS）酪氨酸殘基磷酸化。由此導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)其他活性蛋白發(fā)生磷酸化連鎖反應(yīng)，進(jìn)而產(chǎn)生生物效應(yīng)，如：使葡萄糖載體蛋白從隱蔽位點(diǎn)易位到細(xì)胞表面，加強(qiáng)對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)；糖原、蛋白、脂肪生成增加；葡萄糖攝取增加；葡萄糖利用增加；糖異生減少，最終使血糖降低。,體內(nèi)過程,易被蛋白酶水解破壞，口服無效，需注射給藥；皮下注射吸收快，T1/2約10min，作用可維持?jǐn)?shù)小時(shí)； 肝、腎滅活：經(jīng)谷胱甘肽還原酶還原二硫鍵，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，也可被腎胰島素酶直接水解。嚴(yán)重肝腎功能不良者可影響其滅活。 起效快，

8、可用于重癥患者搶救；,普通胰島素作用持續(xù)時(shí)間短， 為了延長(zhǎng)胰島素的作用時(shí)間，可制成中效及長(zhǎng)效制劑。用堿性蛋白質(zhì)與之結(jié)合，使等電點(diǎn)提高到7.3，接近體液的pH值，再加入微量鋅使之穩(wěn)定，這類制劑經(jīng)皮下及肌肉注射后，在注射部位發(fā)生沉淀，再緩慢釋放、吸收。所有中、長(zhǎng)效制劑均為混懸液，不可靜注。,胰島素制劑及其作用時(shí)間,單組分胰島素,目前臨床應(yīng)用的單組分胰島素 （monocomponentinsulin；MnI）為 高純度胰島素，純度大于99%，單組分 牛胰島素仍有一定抗原性，而單組分 豬胰島素抗原很弱。應(yīng)用過一般胰島 素的病人改用McI后體內(nèi)胰島素抗體可 逐漸減少，胰島素的需要量也可減少。,【臨床應(yīng)用

9、】 （1）I型糖尿?。ㄒ葝u素依賴型糖尿病）；胰島素是唯一的治療藥物，而且終身用藥； （2）II型糖尿?。ǚ且葝u素依賴型糖尿?。┙?jīng)飲食控制或口服降糖藥，未能控制者； （3）糖尿病發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥者，如酮癥酸中毒，非酮癥高血糖高滲性昏迷； （4）合并嚴(yán)重感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷以及手術(shù)的各型糖尿病。 （5）細(xì)胞內(nèi)缺鉀者：胰島素,葡萄糖和KCL合用可促使鉀內(nèi)流（GIK極化液）,防治心肌梗死時(shí)的心律失常,不良反應(yīng),1. 低血糖反應(yīng) 胰島素過量所致，最重要，最常見的不良反應(yīng)。 2. 過敏反應(yīng) 較多見，一般反應(yīng)輕微，偶可引起過敏性休克。 3. 胰島素抵抗（耐受性） 4. 脂肪萎縮,急性抵

10、抗： 血中抗胰島素物質(zhì)增多； 游離脂肪酸和酮體妨礙葡萄糖的攝取利用； 胰島素與受體結(jié)合減少。 慢性抵抗： 體內(nèi)產(chǎn)生抗胰島素受體抗體； 胰島素受體水平發(fā)生變化，胰島素與受體親和力下降； 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)異常，妨礙胰島素正常發(fā)揮作用。,四. 口服降血糖藥,1 磺酰脲類 【常用的制劑】 【藥理作用】 【臨床應(yīng)用】 【藥物間的相互作用】,磺酰脲類 雙胍類 胰島素增敏藥 -葡萄糖苷酶抑制藥 血糖調(diào)節(jié)藥,第一代： 甲苯磺丁脲（甲糖寧、D-860）、氯磺丙脲 第二代： 格列本脲（優(yōu)降糖） 格列吡嗪 格列美脲 格列齊特,藥理作用,降血糖作用,對(duì)正常人和胰島功能尚存的糖尿病人均有降血糖作用；對(duì)嚴(yán)重糖尿病患者和胰腺

11、切除的動(dòng)物無效,長(zhǎng)期應(yīng)用降糖作用,提高靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性；增加靶細(xì)胞膜上胰島素受體數(shù)目和親和力。 抑制胰高血糖素的分泌；,磺脲類藥物的作用機(jī)制,磺脲類藥物與細(xì)胞膜磺脲類受體結(jié)合，影響鉀離子通道 鉀離子外流受阻，細(xì)胞去極化 鈣離子內(nèi)流 鈣離子刺激胰島素顆粒移動(dòng)至細(xì)胞膜，并釋放胰島素,葡萄糖,ATP敏感的 K+通道關(guān)閉,GLUT-2,胰島素,Ca2+通道開放,胰島素,葡萄糖,6-磷酸 葡萄糖,葡萄糖激酶,去極化,細(xì)胞排 顆粒作用,顆粒轉(zhuǎn)位,K+通道關(guān)閉,糖酵解,K+,ATP,去極化,K+,磺脲類 藥物,磺脲類 藥物的受體,【作用機(jī)制】 1、促進(jìn)內(nèi)源性胰島素釋放： 胰島細(xì)胞膜含有磺酰脲受體及與之

12、相偶聯(lián)的ATP敏感的鉀通道Ik(ATP)，以及電壓依賴性的鈣通道。當(dāng)磺酰脲類藥物與其受體相結(jié)合后，可阻滯Ik(ATP)而阻鉀外流，致使細(xì)胞膜去極化，增強(qiáng)電壓依賴性鈣通道開放，胞外鈣內(nèi)流。胞內(nèi)游離鈣濃度增加后，觸發(fā)胞吐作用及胰島素的釋放。 2、長(zhǎng)期服用且胰島素已恢復(fù)至給藥前水平的情況下，其降血糖作用仍然存在，這可能與抑制胰高血糖素的分泌，提高靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性有關(guān)。也可能與增加靶細(xì)胞膜上胰島素受體的數(shù)目和親和力有關(guān)。,藥理作用,對(duì)水排泄的影響,對(duì)凝血功能的影響,氯磺丙脲、格列本脲通過促進(jìn)抗利尿激素分泌和增強(qiáng)抗利尿激素的作用而產(chǎn)生抗利尿作用。,格列齊特減少血小板粘附聚集、降低血栓素水平、增加纖

13、溶酶原活性，可解決糖尿病人易凝血和血管栓塞傾向等問題。,臨床應(yīng)用 1、用于胰島功能尚存的、單用飲食控制無效者非胰島素依賴型糖尿病， 2、氯磺丙脲、格列本脲可治療尿崩癥 不良反應(yīng) 1、胃腸反應(yīng) 2、粒細(xì)胞、血小板減少、膽汁郁積性黃疸及肝損害 3、低血糖癥：藥物過量引起持續(xù)性低血糖。,【藥物間的相互作用】 由于磺酰脲類有較高的血漿蛋白結(jié)合 率，因此在蛋白結(jié)合上能與其他藥物（如 保泰松、水楊酸鈉、吲哚美辛、青霉素、 雙香豆素等）發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)，使游離藥物濃度 上升而引起低血糖反應(yīng)。,二、 雙胍類,【化學(xué)結(jié)構(gòu)】 【藥理作用】 【臨床應(yīng)用】 【不良反應(yīng)】,本類藥的基本結(jié)構(gòu)是雙胍。臨床應(yīng)用的有苯乙雙胍（降糖靈）

14、，R1為苯乙基，R2為H。二甲雙胍（降糖片），R1和R2均為甲基。,雙胍類作用示意圖,其作用機(jī)理是：減少葡萄糖在腸道的吸收；增加肌肉組織中糖的無氧分解； 促進(jìn)組織對(duì)葡萄糖的攝??； 改善胰島素與其受體的結(jié)合，增強(qiáng)胰島素的作用；拮抗胰高血糖素等的作用。,糖尿病人用此藥后血糖可明顯降低，但正常人用后，作用不明顯。,二、 雙胍類,【化學(xué)結(jié)構(gòu)】 【藥理作用】 【臨床應(yīng)用】 【不良反應(yīng)】,嚴(yán)重的不良反應(yīng)是乳酸性酸血癥，甚至發(fā)生酮尿，降糖靈的此反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)50%，發(fā)生后死亡率也較高。,用于輕癥非胰島素依賴型 糖尿病，特別是肥胖型糖 尿病病人。,三、胰島素增敏劑,胰島素抵抗,常用藥物 羅格列酮（rosigl

15、itazone ）,吡格列酮（ pioglitazone）,曲格列酮（ troglitazone） 藥理作用 增加肌肉和脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性，提高細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用，明顯降低空腹和餐后血糖，臨床主要用于治療胰島素抵抗和型糖尿病。 改善胰島素抵抗、降低高血糖 改善脂肪代謝紊亂 對(duì)型糖尿病血管并發(fā)癥的防治 改善胰島細(xì)胞的功能,增加胰島細(xì)胞的數(shù)量,降低血漿游離脂肪酸,減輕其對(duì)細(xì)胞的毒性作用.,作用機(jī)制,競(jìng)爭(zhēng)性激活過氧化物酶增殖體受體,調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄: 增加脂肪細(xì)胞數(shù)量,增強(qiáng)胰島素的作用; 增強(qiáng)胰島素信號(hào)傳遞;降低高血糖對(duì)酪氨酸蛋白激酶的毒性; 降低脂肪細(xì)胞瘦素和腫瘤壞死因子-的表達(dá);

16、 改善胰島細(xì)胞功能; 增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1,4的轉(zhuǎn)錄和合成.,PPAR,RXR,PPAR 拮抗劑,基因轉(zhuǎn)錄,蛋白合成,視黃酸,增加對(duì)胰島素的反應(yīng) 增加葡萄糖攝取 降低脂肪酸釋放,Adapted from Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11S19.,文迪雅通過激活脂肪中的PPAR減輕肝臟和肌肉中的胰島素抵抗,胰島素抵抗減輕,正常血糖,脂肪組織,提高葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn) 和 GLUT- 4,脂溶解減少,+,-,減少葡萄糖輸出,血漿FFA 水平降低,文迪雅,胰腺 -細(xì)胞,胰島 -細(xì)胞顆?；?提高胰島素含量,PPARg,TNFa,臨床應(yīng)用,胰島素抵抗,2型糖尿病,不良反應(yīng),低血糖發(fā)生率低. 曲格列酮使極少數(shù)高敏者出現(xiàn)肝毒性.,阿卡波糖 （Acarbose，拜糖平）,在小腸與碳水化合物競(jìng)爭(zhēng)a-葡萄糖苷酶,從而減少淀粉水解產(chǎn)生葡萄糖的速度并延緩葡萄糖的吸收,使飯后高血糖降低。不刺激胰島素分泌，