冠脈內血栓和無復流現(xiàn)象的機制及防治進展

1、.冠脈內血栓和無復流現(xiàn)象的機制及防治進展郭利玲綜述 高峰審校作者單位：716000 陜西省延安市，延安大學附屬醫(yī)院心內科三病區(qū)作者簡介：郭利玲 碩士研究生 主要從事冠心病的基礎與臨床研究 email:1501874196 通訊作者： 高鋒 email:摘要：直接經皮冠脈介入（primary percutaneous coronary intervention，ppci）目前已成為急性st段抬高型心肌梗死（st-segment elevation myocardial infarction，stemi）患者的首選策略，雖然ppci能獲得較好的臨床療效，但即使

2、在成功的介入治療后，無復流和冠脈血栓遠端栓塞依然存在。本文就近年來pci介入治療中無復流和冠脈血栓遠端栓塞的形成、機制及其防治作一綜述。關鍵詞：心肌梗死 無復流現(xiàn)象 血栓 經皮冠脈介入急性心肌梗死（acutemyocardialinfarction，ami）是指心肌急性缺血性壞死，是目前心血管病中常見的死亡原因之一。近年歐洲心臟病學會（esc）最新指南1推薦將ppci作為stemi患者再灌注治療的首選策略（ia）。在pci中，盡管造影顯示冠狀動脈血管已開通，但心肌組織仍低灌注的現(xiàn)象被稱為“無復流（no-reflow）”。據統(tǒng)計，無復流在選擇性pci的發(fā)生率為3%-6%，在急性冠脈綜合征急診pc

3、i時發(fā)生率可達30%以上。1 無復流和冠脈血栓遠端栓塞的形成無復流是影響stemi患者急診pci療效的重要因素。無復流是指心外膜閉塞后，冠狀動脈經溶栓或急診介入治療后已得到正常開通，但其相關血管血流明顯緩慢（timi血流分級3級），或雖然梗死相關動脈（infarction related artery，ira）前向血流恢復到timi3級，但供血心肌仍無有效再灌注2，并能排除其心外膜下冠脈急性閉塞、嚴重夾層、血管痙攣或巨大血栓栓塞引起的血管截斷征象者。精品.冠脈血栓遠端栓塞的形成主要有兩種原因：1是微栓子栓塞，2是血小板激活后聚集形成微血栓，加重遠端血管堵塞。冠脈血栓遠端栓塞使無復流的發(fā)生率明顯

4、增加，導致無復流區(qū)域心肌徹底壞死，梗死范圍擴大，心室擴張、重構，心功能嚴重受損導致心力衰竭、心臟破裂及惡性心律失常等并發(fā)癥的發(fā)生率明顯升高。2 無復流和冠脈血栓遠端栓塞的機制目前認為，促成無復流發(fā)展的機制眾多，其中最主要的機制為冠脈血栓遠端栓塞3。2.1 冠脈微血管栓塞許多因子的存在，如病變血管斑塊和血栓造成的遠端栓塞，以及來源于pci時不穩(wěn)定斑塊的脫落造成微血管栓塞等，都將導致無復流的發(fā)生。使用多普勒導絲發(fā)現(xiàn)ami患者pci中有多種血栓微粒（纖維碎片、脂質、血小板、纖維蛋白復合物、膽固醇等）的存在。在非梗死實驗模型中，發(fā)現(xiàn)血栓可引起約50%冠脈毛細血管阻塞，從而導致心肌血流減少。yip等4研

5、究表明ira高血栓負荷致使遠端栓塞發(fā)生率明顯增加。2.2 再灌注相關性損傷當病變血管再灌注時，由于內皮細胞的壞死和相關因子的激活，產生血栓和炎癥環(huán)境，大量的中性粒細胞和血小板進入冠脈微循環(huán)，激活的中性粒細胞釋放炎癥介質和活性氧，進一步加劇炎癥反應。隨后炎癥介質、血小板、中性粒細胞等復雜的交互作用導致氧自由基的釋放，冠脈血管持續(xù)收縮和超氧化物聚集致炎癥反應進一步加重，最終導致再灌注損傷。中性粒細胞和血小板的聚集引起了微循環(huán)系統(tǒng)結構腔的阻塞，所以再灌注相關性損傷也是冠脈血栓遠端栓塞的一個重要原因。以上兩種機制是導致冠脈血栓遠端栓塞形成的主要原因。另外，缺血相關性損傷也是無復流發(fā)生的機制之一。2.3

6、 缺血相關性損傷精品.當冠脈阻塞后立刻引起心肌缺血，通過產生氧自由基、肌纖維膜退化、線粒體和細胞質鈣超載等使心肌結構和代謝紊亂，從而降解細胞膜。上述改變使得心肌細胞atp生成下降，繼而細胞內氧含量下降及代謝產物聚積，鈉-鉀泵功能失調，導致心肌細胞水腫和功能障礙，造成心肌細胞強烈收縮，使得血管外壓力升高。心肌細胞內鈣超載會進一步加劇血管收縮，刺激線粒體通透性轉換孔（mitochondrial permeablity transition pore，m-ptp）的開放，從而加重心肌細胞內鈣超載這一惡性循環(huán)。近年來，mewton等5研究發(fā)現(xiàn)，免疫抑制劑環(huán)孢霉素可以封鎖m-ptp，直接靜脈給藥，環(huán)孢霉

7、素組使心肌梗死面積明顯減少 (p = 0.04)，左室收縮末期容積明顯下降（p=0.07）。3 無復流和冠脈血栓遠端栓塞的防治盡快恢復梗死區(qū)域的微循環(huán)再灌注，可使心肌的潛在功能得以恢復。改善不可逆受損細胞的組織灌注，有助于阻止梗死的擴張、動脈瘤的發(fā)展及側支血管的形成。關于無復流和冠脈血栓遠端栓塞的預防和治療有以下研究結果。 3.1 藥物療法最新研究證明：他汀類、血管舒張藥、硝普鈉、鈣通道阻滯劑、腺苷、尼可地爾、血小板糖蛋白b/a（gp b/a）受體拮抗劑和冠脈內溶栓藥等能夠減少無復流現(xiàn)象的發(fā)生。3.1.1 他汀類藥物：他汀類藥物除有降脂作用外，還具有減少炎癥反應、清除氧自由基、改善內皮細胞的功

8、能、穩(wěn)定冠狀動脈粥樣硬化的血管床、抗凝、抗血小板等功能。oduncu等6在一項對1617例stemi的病人作回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，對于在入院前長期接受他汀類藥物治療的患者，術中timi血流明顯改善（p0.05）。3.1.2 血管擴張藥物：鈣通道阻滯劑，如維拉帕米和地爾硫卓除了能減弱微血管痙攣和減少心肌缺血及梗死面積外，對無復流也有一些潛在的有益影響。維拉帕米能抑制血小板聚集和微脈管系統(tǒng)血栓形成，對于鈣離子通過細胞膜或細胞間隔有直接的影響，這可以保護受傷的精品.心肌細胞。su等7研究表明冠脈內使用維拉帕米可以預防無復流和慢血流，減少行pci的急性冠脈綜合征患者的2個月的主要心血管不良事件（major

9、 adverse cardiovascular events，mace）的發(fā)生。腺苷通過影響葡萄糖的水平而影響細胞內鈣代謝、阻止中性粒細胞聚集、過氧化物生成和細胞內酸化。kunadian等研究表明8，冠脈內注射腺苷與安慰劑組對照，能減少無復流的發(fā)生率，提高1周左心室收縮功能，使住院死亡率和復發(fā)性心絞痛下降，非致命性心肌梗死、心力衰竭和心臟死亡下降。atp敏感的鉀離子通道的開放與pci后無復流的發(fā)生有關。尼克地爾，一種atp依賴的鉀離子通道開放劑，能通過封鎖線粒體通透性轉換孔，減少鈣涌入及阻止中性粒細胞聚集及活化，從而可能預防再灌注損傷及保護心臟細胞。wu等9對1608例ami患者作回顧性研究的

10、結果表明，pci術前應用尼可地爾可以改善ami患者的血流再灌注，提升左心室功能，降低無復流的發(fā)生率。 硝普鈉通過體內代謝可迅速產生一氧化氮（no），其迅速分解為緩激肽，從而舒張動靜脈平滑肌，產生強大的擴血管效應，抑制微血管痙攣。su等10對319例ami患者的回顧性分析結果表明，在pci前冠脈內應用硝普鈉可明顯降低無復流的發(fā)生率，擴張微血管，改善梗死心肌的血流再灌注，預防無復流的發(fā)生。 3.1.3 抗血小板藥物 氯吡格雷 氯吡格雷為噻吩吡啶類抗血小板藥物，通過阻斷血小板細胞膜上adp受體亞型p2y12而發(fā)揮作用，本身無活性，需要肝臟代謝酶的激活，因此，其起效慢，容易導致缺血危險

11、的增加，且在個體間具有可變性，在某些患者中容易發(fā)生氯吡格雷抵抗。朱海等11研究表明術前首次給予負荷劑量 600 mg 的氯吡格雷能夠預防 pci 術中無復流的發(fā)生（p0.05）。 替格瑞洛 精品.替格瑞洛為新型環(huán)戊基三唑嘧啶類新型口服抗血小板藥物，其本身即有活性，無需經肝臟代謝，能可逆性的拮抗血小板細胞膜上腺苷二磷酸adp受體亞型p2y12，所以替格瑞洛可以強效的抑制adp介導的血小板聚集，其有效性也不受肝臟cyp2c19基因多態(tài)性的影響。吳朝暉等12研究表明：術前嚼服負荷量180mg的替格瑞洛與氯吡格雷600mg的對照組相比，其術中無復流的發(fā)生率降低20%（p0.01），心肌灌

12、注及預后明顯改善。 血小板gpiib/ iiia受體拮抗劑 該類藥物抑制血小板聚集的共同通路，具有強大的抗血小板聚集和血栓形成的作用。gu等13對534名在發(fā)病12小時內行pci的stemi患者隨機分為兩組：冠脈內注射和靜脈內注射阿昔單亢，結果表明冠脈內用藥對心肌呈色分級（mbg）2-3和梗死大小上有有益作用，對30天mace的發(fā)生率無明顯不同。iversen等14于2011年發(fā)表的針對355名stemi的臨床研究卻發(fā)現(xiàn)30天mace發(fā)生率、死亡在冠脈內用藥組明顯下降。tang等15也通過實驗表明，與靜脈內注射替羅非班相比，冠脈內用藥能明顯提高timi3級（p=0.04）和心肌灌

13、注分級(timi myocardial perfusion grade，tmpg) 3級（p=0.03），減少mace（p=0.002）的發(fā)生。因此，對靜脈或冠脈內應用多種血小板糖蛋白iib/iiia受體拮抗劑是否改善心肌灌注及預后存在不同的結論，說明其確切效果仍存在爭議。 3.1.4 冠脈內溶栓藥 冠脈內溶栓有理論上的優(yōu)勢：較高的局部血藥濃度而較低的系統(tǒng)性劑量，減少潛在的出血并發(fā)癥。早期在行pci時進行冠脈內溶栓并未獲益。由于有一些機制促成無復流的發(fā)展，最主要的機制被認為是冠脈血栓遠端栓塞3，冠脈內溶栓可能對無復流現(xiàn)象產生較好的效果。sezer等16對41例stemi患者行急診pci術后冠脈

14、內應用低劑量的鏈激酶，并進行6個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)心肌再灌注及微循環(huán)得到改善，但對左心功能的長遠作用無益。2009年他們又進行了研究17：冠脈內注射低劑量的鏈激酶使得2天后心肌微循環(huán)的功能包括冠脈血流儲備、微循環(huán)功能指數(shù)、冠脈楔壓、舒張壓下降時間等有很大改善，因此得出冠脈內注射鏈激酶精品.能顯著減小梗死面積并保留左心功能的結論。但是其研究結論有待更大樣本量的臨床研究來證實。3.2 器械療法3.2.1 直接pci技術 長時間的心肌阻塞會增加無復流的發(fā)生率。因此，應及時應用pci或者溶栓治療以便開通ami患者的ira。指南指出最小化的球囊擴張和無預擴張的支架安置能減小心肌缺血和無復流，尤其是在高危的大

15、隱靜脈橋血管（svg）的介入術中。3.2.2 近端、遠端保護裝置 在ami患者pci治療過程中，遠端保護裝置能減少遠端栓塞的發(fā)生率及遠端栓子的總量，提高timi血流和改善8個月的左心室的功能，但是并不能影響后期的mace的發(fā)生率18。當在隱靜脈移植干預中使用遠端保護裝置能夠減少無復流的發(fā)生率和30天的復合死亡、心肌梗死和靶血管再生，在有重要分支的血管中，推薦使用近端保護裝置預防微栓子進入大的側支分支中19。3.2.3 血栓過濾裝置 kofoed等18在emerald實驗中通過研究發(fā)現(xiàn)使用過濾裝置并不能改善左心室的收縮功能。雖然100微米空隙大小的現(xiàn)代過濾裝置能限制血栓濾過，但這些過濾裝置在心肌

16、梗死的作用仍然是令人質疑的。3.2.4 血栓切除術 對于timi血流分級0/1級或高血栓負荷的病人最為有益。burzotta 等20在11項隨機試驗中對2686名病人進行平均365天的跟蹤，其匯集分析報道指出血栓切除術能明顯減少死亡和mace的發(fā)生率。3.2.5 血栓抽吸 來自兩項大型的前瞻性的、隨機的、多中心的taste試驗21和total試驗22分別收錄了7244和10732名病人，分為血栓抽吸組和常規(guī)pci組，其研究結果均表明血栓抽吸沒有臨床獲益，而且精品.total試驗進一步證實了血栓抽吸會使中風的發(fā)生率升高。然而，最近英國的一項大型注冊研究結果表明23在對急性stemi患者行pci前

17、進行血栓抽吸，其住院和長期死亡率明顯減少。因為注冊研究并未指出何類病人進行血栓抽吸，是否依據timi血流、血栓負荷、pci的時間或者其他的標準進行選擇，因此很難得出其利弊的結論。目前對于無復流的器械預防和治療，由于研究數(shù)據不充分，其安全性和遠期預后尚不清楚，有待進一步研究。4 正在進行的研究：重組人尿激酶原用于冠脈內溶栓目前尚無明確有效的方法能預防和治療無復流，改善心肌灌注，且由于促成無復流的發(fā)展的最主要的機制被認為是冠脈血栓遠端栓塞3，因此，冠脈內溶栓可能對無復流現(xiàn)象產生較好的效果。也曾有研究報道冠脈內溶栓可改善pci術后心肌灌注。而先前選用的溶栓劑都有比較大的缺點，而注射用重組人尿激酶原（

18、recombinant human prourokinase，簡稱rh-prouk，商品名：普佑克）是一種通過基因工程方法制備的一種新型纖溶酶原激活劑，rh-prouk主要用于stemi患者的溶栓治療。普佑克主要作用于血栓部位的纖維蛋白，進入血液后可以跟吸附在血栓纖維蛋白上面的纖溶酶結合，進而使血栓纖維蛋白部分溶解。血栓纖維蛋白部分溶解后，會暴露其e-片段，這個e-片段可以使普佑克發(fā)生級聯(lián)放大作用，迅速激活結合在該片段上的纖溶酶原，使其活性增加500倍，達到溶栓效果。與目前臨床使用的第一代和第二代溶栓藥物尿激酶、鏈激酶、阿替普酶、瑞替普酶等相比，具有溶栓特異性強、開通率高、出血少、副作用小等特

19、點，是最新一代療效強大、安全性高的溶栓藥物。國內葛俊波等人正致力于rh-prouk的研究，他們認為在急診pci支架植入前、血栓抽吸術后，選擇性地經抽吸導管于ira內，在血栓形成處的近端注射最新一代的溶栓藥物rh-prouk，通過增加靶血管內局部藥物濃度增加溶解血栓的效果，減少無復流的發(fā)生，同時減少了患者全身溶栓藥的劑量，減低患者溶栓后出血風險等，但這些有待于進一步的臨床研究。5 總結和展望 精品.綜上所述，冠脈血栓遠端栓塞是無復流現(xiàn)象發(fā)生的一個最重要的機制，而無復流會引起嚴重的臨床預后不良。因此，應早期預防、治療pci過程中的無復流現(xiàn)象。由于無復流的機制較為復雜，單一用藥難以達到良好的效果，

20、rh-prouk與其他藥物或器械裝置的聯(lián)合有望成為預防或治療無復流的有效措施，尚需繼續(xù)進行臨床試驗研究。參考文獻 1 stephanwindecker, kolh p, alfonso f, et al. 2014 esc/eacts guidelines on myocardial revascularizationj. rev esp cardiol (engl ed),2015,68(2):144. 2 li l, gu y, liu t, et al. a randomized, single-center double-blinded trial on the effects of

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