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1、baby諾安,線粒體探秘:基因突變和線粒體疾病,01,03,02,線粒體遺傳基礎(chǔ),線粒體疾病,文獻(xiàn)進(jìn)展,Heading text of sample.,目錄,CONTENTS,01,PREFACE,線粒體遺傳基礎(chǔ),線粒體起源,Endosymbiosis hypothesis 內(nèi)共生起源學(xué)說,/evolibrary/article/history_24,線粒體mtDNA起源,線粒體夏娃,Y染色體亞當(dāng),線粒體被認(rèn)為起源于引起斑疹傷寒的細(xì)菌的近親,線粒體結(jié)構(gòu)和功能,/evolibrar

2、y/article/history_24,線粒體結(jié)構(gòu)和功能,細(xì)胞器-產(chǎn)生ATP能,“動(dòng)力工廠” 1857年由瑞士阿爾伯特馮科立克首先發(fā)現(xiàn) 1898年德國(guó)科學(xué)家卡爾本達(dá)因用希臘語(yǔ)中“線” 和“顆?!币弧癿itos” 和“chondros”組成“mitochondrion”(英matkndrin) 2-10個(gè)拷貝/線粒體,2000/細(xì)胞(需能高的組織成千上萬(wàn)) 神經(jīng)元、心肌細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞對(duì)于能量變化最為敏感 結(jié)構(gòu):內(nèi)膜,外模,基質(zhì)(具有一套完整的轉(zhuǎn)錄和翻譯體系),除了能源生產(chǎn),線粒體控制著幾條代謝通路,包括三羧酸循環(huán)、氧化,參與一些其他的過程包括鈣的動(dòng)態(tài)平衡,血紅素和類固醇激素的生物合成,細(xì)胞凋

3、亡和細(xì)胞周期調(diào)控,線粒體 mitochondrion,圖來(lái)源:世界邊緣的秘密:科學(xué)對(duì)生命的驚人回答 光子,人類線粒體基因組,圖 來(lái)源:世界邊緣的秘密:科學(xué)對(duì)生命的驚人回答 光子,獨(dú)立于nDNA,人類第25號(hào)染色體; 閉環(huán)雙鏈DNA,長(zhǎng)度大約16,569bp,沒有內(nèi)含子 外環(huán)為重鏈(H)富含嘌呤,內(nèi)環(huán)為輕鏈(L)富含嘧啶 D-loop:長(zhǎng)約1kb的非編碼區(qū),包括:mtDNA重鏈復(fù)制的起點(diǎn)(0H),輕、重鏈的轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子(PH和PL)和4個(gè)高度保守序列,與mtDNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄密切相關(guān) mtDNA不與組蛋白結(jié)合,缺乏5-甲基胞嘧啶,37個(gè)基因 13個(gè)蛋白基因 :ND1,2,3,4,4L,5,6 :c

4、ytb :CO,CO,CO :ATP6,ATP8 22個(gè)tRNA基因 2個(gè)rRNA基因 16S rRNA 12S rRNA,人類線粒體基因組,mtDNA 7 0 1 3 2 nDNA 43 4 10 10 14,Pimd:27775730,線粒體DNA特點(diǎn),線粒體母系遺傳在多物種間保守 馬和驢交配生出的騾子線粒體基因組只和母系一 樣(Nature, 1974) 人類線粒體基因組通過母系遺傳(PNAS, 1980) 小鼠(Nature, 1995) 恒河猴(Nature, 1999) 青鱭魚(PNAS, 2006) 果蠅(PNAS, 2012) 線蟲(BCB, 2002; Cell Res 20

5、11; Science 2011; Science 2016),母系遺傳 線粒體瓶頸和異質(zhì)性突變 累積效應(yīng) 閾值效應(yīng) 各組織突變比例不同,線粒體DNA特點(diǎn),母系遺傳 線粒體瓶頸和異質(zhì)性突變 高突變率 閾值效應(yīng) 各組織突變比例不同,線粒體瓶頸和異質(zhì)性突變 單個(gè)細(xì)胞中突變型和野生型mtDNA的比例不同。 異質(zhì)性水平的增加往往與線粒體疾病的嚴(yán)重程度增加有關(guān)。 遺傳瓶頸是在雌性生殖系發(fā)育過程中傳遞有限數(shù)量的mtDNA分子 瓶頸的存在會(huì)導(dǎo)致卵母細(xì)胞所含的異質(zhì)性水平與母體的水平相比有很大的差異,,pmid28415858,線粒體DNA特點(diǎn),高突變率 比基因組高10-20倍 裸露ROS環(huán)境 無(wú)內(nèi)含子,pmi

6、d28415858,母系遺傳 線粒體瓶頸和異質(zhì)性突變 高突變率 閾值效應(yīng) 各組織突變比例不同,線粒體DNA特點(diǎn),閾值效應(yīng) 突變型mtDNA要達(dá)到一定比例才造成細(xì)胞或器官組織的功能障礙,或產(chǎn)生臨床表型。 通常認(rèn)為該閾值水平是6080突變mtDNA 在不同器官和個(gè)體之間可能有所不同 閾值水平還取決于特定的mtDNA突變,臨床癥狀發(fā)作通常需要60 80的突變負(fù)荷。,pmid28415858,母系遺傳 線粒體瓶頸和異質(zhì)性突變 高突變率 閾值效應(yīng) 各組織突變比例不同,線粒體DNA特點(diǎn),母系遺傳 線粒體瓶頸和異質(zhì)性突變 高突變率 閾值效應(yīng) 各組織突變比例不同,不同組織中A3243G突變比例,2019070

7、6_分子診斷在兒童線粒體精準(zhǔn)醫(yī)療中的作用-方方-北京兒童醫(yī)院,線粒體復(fù)制-轉(zhuǎn)錄-翻譯,復(fù)制 半保留復(fù)制L-H 復(fù)制在細(xì)胞周期的S期和G2期 復(fù)制速度不-致 核DNA調(diào)控,轉(zhuǎn)錄 H/L各有啟動(dòng)區(qū) 2條鏈全部轉(zhuǎn)錄 H:2/12/14;L:1/8 核基因調(diào)控,翻譯 少數(shù)mtDNA,多數(shù)nDNA蛋白 合成涉及2個(gè)彼此分開的遺傳系統(tǒng) 線粒體遺傳密碼子與核基因不同 例如AGA,AGG核(Arg),mtDNA(Stop) AUA核(異亮氨酸),mtDNA(起始Met,02,PREFACE,線粒體疾病,線粒體疾病,定義:由于遺傳缺陷引起線粒體ATP合成障礙而導(dǎo)致的一組復(fù)雜的異質(zhì)性疾病,多器官或組織受累。 發(fā)病

8、率: 12.5/10萬(wàn) (成人),4.7/10萬(wàn) (兒童) 相關(guān)基因:線粒體疾病是2個(gè)基因組的異常 線粒體基因組37基因/核基因1300-1500 大約80%的成人線粒體疾病是由mtDNA突變引起 大約20-25%的兒童發(fā)病線粒體疾病病例發(fā)現(xiàn)了mtDNA突變,大多數(shù)兒童發(fā)病線粒體疾病是由常染色體隱性突變引起的。,pmid28415858,pmid27775730,線粒體病研究歷程,臨床描述,LHON,線粒體基因的10年,發(fā)現(xiàn)核基因所致Leigh,生化和病理,提出線粒體病.,核基因,NGS越來(lái)越多的疾病和基因被發(fā)現(xiàn),發(fā)現(xiàn)線粒體基因突變,線粒體病相關(guān)核基因,編碼呼吸鏈酶復(fù)合物亞基的基因 編碼呼吸鏈

9、酶復(fù)合體組裝蛋白的基因 編碼DNA/RNA/蛋白合成的基因 底物代謝的基因 編碼輔助因子的基因 維持線粒體穩(wěn)態(tài)和引起線粒體內(nèi)膜脂質(zhì)環(huán)境缺陷的基因 功能未明的基因,pmid28415858,1300-1500多基因,線粒體病臨床特點(diǎn),Any age Any symptom Any organ Any inheritance,很難確定一致性的診斷標(biāo)準(zhǔn) 絕大多數(shù)沒有有效的治療方法,pmid27775730,線粒體病的臨床指征,PMID: 17130416 罕見病診療指南2019,#.可評(píng)2分 #.可評(píng)4分,常見線粒體疾病,線粒體疾病突變類型,線粒體基因組 這些突變可分為三 種類型: 蛋白質(zhì)編碼基因中

10、的點(diǎn)突變 參與蛋白質(zhì)合成的基因(tRNA或rRNA基因)中的點(diǎn)突變 mtDNA重排包括mtDNA缺失和插入 mtDNA中的點(diǎn)突變通常是母體遺傳的(75%),新發(fā)突變 (25% ) mtDNA重排通常傾向于新發(fā)突變(大片段mtDNA缺失)(成人占16%),Pmid28415858 29283441,來(lái)源:20190901_線粒體的遺傳基礎(chǔ)-北大馬煒楠,線粒體病的遺傳咨詢困難,遺傳方式: 核基因突變引起的線粒體病 AR后代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)25% AD后代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)50% XLR男性后代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)50% XLD女性男性后代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)50% 線粒體環(huán)基因突變引起的線粒體病 純質(zhì)性突變:后代突變風(fēng)險(xiǎn)100% 異質(zhì)性突

11、變:后代突變風(fēng)險(xiǎn)不確定,線粒體異質(zhì)性突變的咨詢 子代突變比例無(wú)法預(yù)測(cè): 突變母親,子代突變比例差異大 組織突變比例無(wú)法預(yù)測(cè): 突變比例與臨床表型之間關(guān)系相關(guān)性差,pmid28415858,03,PREFACE,文獻(xiàn)進(jìn)展,第一個(gè)三體嬰兒誕生,Reprod Biomed Online . 2017 Apr;34(4):361-368,治療“三親嬰兒”,女性攜帶者Leigh綜合征(mtDNA突變8993T G),卵子胞漿置換技術(shù)(germinal vesicle transfer)也稱線粒體置換技術(shù),利用這項(xiàng)技術(shù)得到的嬰兒俗稱“三親嬰兒”。,線粒體置換技術(shù),pmid27775730,2009 Nature,doi: 10.1038/nature08368,線粒體置換技術(shù),治療線粒體編輯技術(shù),doi: 10.1038/s41591-018-0165-9,小鼠模型,鋅指核酸酶(ZFN)的發(fā)現(xiàn),以靶向并編輯mtDNA

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