從指南看兒童哮喘急性期的用藥選擇

從指南看兒童哮喘急性期的用藥選擇,僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考審批號：454143.022有效期至2018年2月9日普米克令舒和博利康尼的使用請詳見產(chǎn)品說明書,1,目 錄,2,哮喘急性發(fā)作期治療目標,GINA. 2016,3,兒童哮喘急性發(fā)作期治療的主要藥物,1.GINA.20162.中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組.中華兒科雜志. 2016;54(3):167-81.,4,哮喘吸入治療的重要性,1. GLOBAL STRATEGY FOR ASTHMA MANAGEMENT AND PREVENTIONGINA(Updated 2016). .2.中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組,等.兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版).中華兒科雜志.2016;54(3):167-181.3.申昆玲,等.糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在兒科應用的專家共識(2014年修訂版).臨床兒科雜志.2014:32(6):504-11.4. 順爾寧（中國）藥品說明書,在呼吸道有很高的藥物濃度，起效更快，與系統(tǒng)用藥比起來全身副作用更少1吸入治療是兒童哮喘的優(yōu)選給藥方式2,3,5,GINA指南對急性期藥物的推薦（急診處理）年幼兒及青少年,1、GINA 2016 P852、GINA 2016 P119,氧療：面罩給氧或通過氧氣驅(qū)動霧化同時給予SABA霧化吸入 SABA是急性期解痙治療的首選，必要時重復使用 系統(tǒng)性全身糖皮質(zhì)激素（推薦口服） ICS：尚未使用全身激素的哮喘急性發(fā)作患者，就診第一小時給與高劑量ICS可減少住院風險1 。高劑量ICS使用5-10天可以減小OCS的需要量2絕大多數(shù)急性發(fā)作患者出院后應繼續(xù)ICS治療以降低未來急性發(fā)作風險1 。未使用ICS的患兒需即刻起始ICS治療（2倍低劑量ICS）并維持數(shù)周或數(shù)月2。含ICS的治療可顯著降低哮喘相關住院和死亡風險1 。,SABA反應不佳或中重度急性發(fā)作，可聯(lián)合SAMA 且僅限1小時內(nèi)使用（兒童）硫酸鎂可以考慮用于初始治療無效的重癥哮喘。 與 SABA 相比，氨茶堿類藥物的療效及安全性均較差，因而在哮喘急性發(fā)作期不應該常規(guī)使用。,口服或靜脈應用白三烯受體拮抗劑治療哮喘急性發(fā)作的數(shù)據(jù)很有限,不推薦的治療,急診主要治療（氧療、解痙、抗炎）,6,口服糖皮質(zhì)激素改善哮喘急性發(fā)作-4小時內(nèi),Scarfone RJ,et al. Pediatrics. 1993 Oct;92(4):513-8.,與安慰劑相比，口服潑尼松龍4小時內(nèi)明顯降低急性哮喘患兒的住院率,P=0.42,P0.05,急性哮喘患兒的住院率（%）,結(jié)果：口服潑尼松龍治療2小時住院率與安慰劑無明顯差異(p=0.42)4小時時住院率較安慰劑明顯下降(p0.05),隨機雙盲研究，75例急性哮喘患兒（1-17歲），口服潑尼松龍(2mg/kg)(n=36)，安慰劑(n=39)觀察口服糖皮質(zhì)激素對中度哮喘急性發(fā)作患兒急診治療的療效,7,霧化吸入布地奈德+特布他林：60分鐘起快速改善癥狀體征和肺功能,癥狀體征及肺功能快速改善4,雙盲隨機安慰劑對照研究，急性哮喘兒童(n=30)，觀察患者臨床及氣道炎癥水平（eNO）的改變對照組：特布他林0.1mg/kg霧化，每6小時一次，共兩次聯(lián)合治療組：首次給與布地奈德0.05mg/kg (最大2mg)霧化+特布他林0.1mg/kg，6小時后重復特布他林一次肺指數(shù)評分PIS包括：呼吸頻率、喘息情況、輔助呼吸肌使用、吸呼比、氧飽和度,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,與治療前相比，在特布他林基礎上霧化吸入單劑布地奈德60分鐘起即可看到顯著的癥狀體征和肺功能改善與對照組單用特布他林相比，聯(lián)合治療組的改善作用更為穩(wěn)定而持久即使重復給與特布他林，聯(lián)合治療組在第12小時的臨床改善也顯著優(yōu)于對照組,*：與治療前相比p0.05: 與對照組相比p0.05,Tsai YG, et al. J Pediatr. 2001 Sep;139(3):433-7.,8,Volovitz B, et al . J Allergy Clin Immunol 1998, 102: 605-9,高劑量布地奈德快速起效緩解急性發(fā)作期哮喘癥狀和體征，與全身激素相似,潑尼松龍 2 mg/kg,一項納入22例6-16歲中重度哮喘兒童的雙盲、對照研究。觀察給予布地奈德和潑尼松龍后診室內(nèi)治療4小時后患兒最大呼氣流速和肺指數(shù)的變化，并逐漸減量并隨訪7天，了解二者在整體急性發(fā)作期治療的有效性和安全性。診室內(nèi)所有患兒接受特布他林（5-mg 0.5ml霧化吸入 或 一吸0.5mg都保吸入）后，隨機分為 布地奈德組：一次給與布地奈德1600 g吸入（400g/吸 共4吸）潑尼松龍組： 2 mg/kg，最大劑量60mg肺指數(shù)評分PIS包括：呼吸頻率、喘息情況、輔助呼吸肌使用、吸呼比、氧飽和度,因中重度哮喘急性發(fā)作的急診患兒，診室內(nèi)觀察到，高劑量起始布地奈德吸入治療在肺指數(shù)方面的改善與全身激素治療相似，且其臨床改善效應出現(xiàn)更早。,9,哮喘急性發(fā)作期治療布地奈德組早期癥狀改善比全身激素更明顯,Volovitz B,et al. J Allergy Clin Immunol. 1998 Oct;102(4 Pt 1):605-9.,血清皮質(zhì)激素濃度(nmol/L),治療第8天,潑尼松龍,布地奈德,結(jié)果顯示，治療1周后：與布地奈德組相比，全身激素組出現(xiàn)明顯的激素抑制現(xiàn)象8am： 早8時激素濃度1hr ：ACTH類似物刺激1hr后的激素濃度,日間咳嗽評分均值,夜間咳嗽評分均值,1 2 3 4 5 6 7,一項雙盲隨機對照研究，22例中重度哮喘急性發(fā)作，分別吸入布地奈德1600ug或口服潑尼松龍2 mg/kg，逐漸減量治療7天激素抑制：皮質(zhì)激素的反饋性抑制腦垂體前葉對ACTH的分泌，可引起腎上腺皮質(zhì)萎縮和機能不全。有少數(shù)患者遇到嚴重應激情況如感染、創(chuàng)傷、手術(shù)時可發(fā)生腎上腺危象；或者出現(xiàn)原發(fā)病復發(fā)或惡化,天數(shù),與全身激素組相比，布地奈德組第1天的日間咳嗽評分及第2天的夜間咳嗽評分顯著更低,*,*,P=0.0003,P12歲 10mg）治療，57例為添加安慰劑組，比較治療4小時兩組MPIS減少小于9的比例。,16,哮喘急性發(fā)作期抗炎治療藥物小結(jié),口服激素治療哮喘急性發(fā)作4小時內(nèi)降低住院風險1；與治療前相比，霧化吸入布地奈德+特布他林1小時顯著改善癥狀體征和肺功能2。與全身激素相比，霧化吸入布地奈德治療顯著縮短哮喘急性發(fā)作患者急診停留時間3哮喘急性發(fā)作早期使用ICS降低住院風險4。,療效,OCS治療1周后激素水平即受抑制5 ，反復使用增加兒童骨折風險6，故只建議危重發(fā)作時候應用7 布地奈德無明顯激素抑制5 急性期ICS即使增加數(shù)倍也比OCS安全8,安全性,無哮喘急性期適應癥9治療哮喘急性發(fā)作的循證醫(yī)學證據(jù)有限7，且療效欠佳10，指南未推薦7,LTRA,Scarfone RJ,et al. Pediatrics. 1993 Oct;92(4):513-8.Tsai YG,et al. J Pediatr. 2001 Sep;139(3):433-7.Devidayal, et al. Acta Paediatr. 1999 Aug;88(8):835-40.Edmonds ML,et al. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Dec 12;12:CD002308.Volovitz B,et al. J Allergy Clin Immunol. 1998 Oct;102(4 Pt 1):605-9.van Staa TP et al.J Bone Miner Res. 2003 May;18(5)913-8.GINA.2016申昆玲等。臨床兒科雜志。 2014;32(6):504-11.孟魯司特說明書Todi VK et al. Arch Dis Child. 2010 Jul;95(7):540-3.,17,指南對支氣管舒張劑使用的推薦,1.中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組.中華兒科雜志. 2016;54(3):167-81. 2. GINA.20163. Peter J. Barnes. Pharmaceuticals. 2010, 3, 725-747. 4. S. Makino,et al. Clinical and Experimental Allergy. 1996; 26(Suppl 2) : 47-54.,18,相比SABA，SAMA起效慢、作用弱 故僅推薦SABA反應不佳或危重時才聯(lián)合SAMA使用,吸入40g的異丙托溴銨或200g沙丁胺醇對FEV1的作用,0,100,200,300,400,500,600,700,800,30,60,90,120,180,240,300,360,420,480,FEV1增加（ml）,*表示兩組間P0.05,*,*,*,*,*,*,SABA的起效時間僅為數(shù)分鐘，達峰時間為30分鐘異丙托溴銨的起效時間為30分鐘，達峰時間需90分鐘,Pakes GE,et al.Drugs.1980 ;20(4):237-66，,沙丁胺醇,異丙托溴銨,19,與治療前相比，霧化吸入特布他林可顯著改善哮喘急性發(fā)作患者癥狀和肺功能,結(jié)果顯示：與治療前相比，霧化吸入特布他林治療15分鐘即可顯著改善哮喘急性發(fā)作患兒的癥狀和肺功能，療效與皮下注射腎上腺素組相似。,Lin YZ,et al. Pediatr Allergy Immunol. 1996 May;7(2):95-9.,一項對照研究，5歲以上哮喘急性發(fā)作患兒共90例，分為兩組對比觀察治療前及治療15分鐘后的肺功能、脈氧、臨床嚴重度評分等情況。特布他林組(n=45)給予特布他林5mg霧化腎上腺素組：皮下注射0.01 ml/kg 1:1000腎上腺素（最多0.3ml）,* 與治療前相比 p0.001,20,與沙丁胺醇相比，特布他林3分鐘起效，支氣管擴張作用更持久,1. Nials AT,et al. Br J Pharmacol. 1993 ;110(3):1112-62.程兆忠,等. 山東醫(yī)藥. 1999; 39(20):44-453.Bo G. Sirnonsson,et al. Acta med. scand. 1972;192:371-376,最大呼氣流速( PEFR)變化3,隨機雙盲對照研究，可逆性氣道阻塞的患者(n=12)，比較兩種支擴劑霧化吸入后的支氣管舒張作用結(jié)論：起始5分鐘后特布他林和沙丁胺醇的支氣管擴張作用即可顯著增加。特布他林持續(xù)效應更顯著：在第2次吸入后的第3、4尤其是第5小時PEFR值顯著大于沙丁胺醇。,特布他林,沙丁胺醇,小時,30MIN,第1次吸入單倍劑量,第2次吸入單倍劑量,PEFR的改變（L/min),(n=12),Onset time (Ot50) 定義為自給予引發(fā)50%最大效應所需濃度的藥量后，直至達到50%最大效應所經(jīng)歷的時間。,0.1mg+30分鐘后0.2mg,0.25mg+30分鐘后0.5mg,特布他林起效時間與沙丁胺醇相似,21,靜脈茶堿組25例/100例,茶堿由于療效和安全性差，因此不被GINA推薦,Cochrane 薈萃分析：在SABA的基礎上聯(lián)合茶堿，患者入院率無明顯差異，而心悸/心律失常等副作用明顯增加,患者入院率的比較無顯著差異,P=0.11,聯(lián)合茶堿組,聯(lián)合安慰劑組,（納入6個成人急性哮喘研究，均給予SABA吸入，155例聯(lián)合靜脈茶堿，160例聯(lián)合安慰劑）,Nair P,et al. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Dec 12;12:CD002742.,SABA+安慰劑相比，聯(lián)合茶堿心律失常風險增加3倍,心悸、心律失常副作用，在靜脈使用茶堿組中的發(fā)生率比聯(lián)合安慰劑組有顯著性增加3倍！6 個研究; N = 249 OR 3.02（1.15 -7.90）,22,兒童哮喘急性期治療的主要藥物分類,1.GINA.20162.中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組.中華兒科雜志. 2016;54(3):167-81.,23,解痙+抗炎2受體激動劑與糖皮質(zhì)激素相互協(xié)同,糖皮質(zhì)激素可避免2激動劑長期使用所致的2受體功能下調(diào),Barnes PJ. Scientific rationale for inhaled combination therapy with long-acting b2-agonists and corticosteroids. Eur Respir J 2002; 19: 182191.,激素,激素受體,抗炎作用,支氣管擴張作用,2-受體激動劑,2-受體,2受體激動劑可增強糖皮質(zhì)激素的抗炎作用,24,與單用支擴劑相比，聯(lián)合布地奈德霧化吸入快速降低哮喘急性發(fā)作患兒的氣道炎癥水平,1. Tsai YG,et al. J Pediatr. 2001 Sep;139(3):433-7.,與單用特布他林相比，特布他林+布地奈德聯(lián)合霧化治療6小時后eNO明顯下降,eNO（ppb）,#,#,#治療后與治療前相比，P0.05 布地奈德與對照組相比P0.05,#,雙盲隨機安慰劑對照研究，急性哮喘兒童(n=30)，觀察患者臨床及氣道炎癥水平（eNO）的改變對照組：特布他林0.1mg/kg霧化，6小時一次，共2次聯(lián)合霧化組：首劑給與布地奈德0.05mg/kg (最大2mg) +特布他林0.1mg霧化吸入，6h后特布他林重復一次給藥,25,總 結(jié),哮喘急性發(fā)作期主要治療：解痙+抗炎1、2、3吸入療法是目前哮喘治療首選的給藥方法1、2、3,哮喘急性發(fā)作時，霧化吸入高劑量布地奈德可獲得快速的臨床改善4；且與非霧化ICS相比與患兒哮喘再發(fā)風險顯著降低相關6，副作用比OCS少1,哮喘急性期支氣管舒張劑首選SABA2、3；與沙丁胺醇相比，特布他林3分鐘起效7，支氣管擴張作用更持久8,與單用支擴劑相比，布地奈德與特布他林聯(lián)合應用可獲得快速臨床改善并顯著降低哮喘急性發(fā)作期的氣道炎癥水平4,1.申昆玲等，臨床兒科雜志，2014;32(6):504-11.2.GINA.20163.中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組.中華兒科雜志. 2016;54(3):167-81.4.Tsai YG,et al. J Pediatr. 2001 Sep;139(3):433-7.5.Edmonds ML,et al. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Dec 12;12:CD002308.6.McLaughlin T, et al. Current Medical Research and Opinion,2007, 23(6): 13191328.7. Nials AT,et al. Br J Pharmacol. 1993 ;110(3):1112-68. Bo G. Sirnonsson,et al. Acta med. scand. 1972;192:371-3769.,GINA指南推薦2 ，在哮喘急性發(fā)作治療中，對于尚未使用全身激素的患者，高劑量ICS可以降低住院風險，并減少患兒OCS的使用,26,普米克令舒簡明處方資料 API,【適應癥】 治療支氣管哮喘。 可替代或減少口服類固醇治療。 建議在其他方式給予類固醇治療不適合時應用吸入用布地奈德混懸液。 【用法用量】 使用方法詳見“如何使用普米克令舒？” 吸入用布地奈德混懸液。 如果發(fā)生哮喘惡化，布地奈德每天用藥次數(shù)和(或)總量需要增加。 吸入用布地奈德混懸液應經(jīng)合適的霧化器給藥。根據(jù)不同的霧化器，病人實際吸入的劑量為標示量的4060%。霧化時間和輸出藥量取決于流速、霧化器容積和藥液容量。對大多數(shù)霧化器，適當?shù)乃幰喝萘繛?4毫升。 吸入用布地奈德混懸液在貯存中會發(fā)生一些沉積。如果在振蕩后，不能形成完全穩(wěn)定的懸浮，則應丟棄。 起始劑量、嚴重哮喘期或減少口服糖皮質(zhì)激素時的劑量： 成人：一次12mg，一天二次。 兒童：一次0.51mg，一天二次。維持劑量維持劑量應個體化，應是使病人保持無癥狀的最低劑量。 建議劑量： 成人：一次0.51mg，一天二次。 兒童：一次0.250.5mg，一天二次。,27,【不良反應】 在使用吸入用布地奈德混懸液治療的兒童患者中曾報告過下列不良反應。常見的不良反應發(fā)生率基于三項在美國進行的雙盲，安慰劑對照臨床研究，共計945名年齡在12個月到8歲患者（其中12個月至2歲患者98名，2至4歲患者225名，4至8歲患者622名）接受吸入用布地奈德混懸液（每日0.25到1mg，為期12周）或安慰劑的治療。吸入用布地奈德混懸液組不良事件的發(fā)生率和性質(zhì)與安慰劑組相當。樣本中含有605例男性患者和340例女性患者?；颊邎蟾娴陌l(fā)生率3%的不良事件有呼吸系統(tǒng)感染鼻炎、咳嗽、中耳炎、病毒性感染、念珠菌病、胃腸炎、嘔吐、腹瀉、腹痛、耳感染、鼻出血、結(jié)膜炎、皮疹等。在至少一個藥物治療組中發(fā)生率在3%或3%以上的，且在吸入用布地奈德混懸液組發(fā)生率超過安慰劑組的所有不良事件。在至少一個藥物治療組中發(fā)生率在3%或3%以上的，且其在吸入用布地奈德混懸液組發(fā)生率相當或低于安慰劑組的所有不良事件：發(fā)熱、鼻竇炎、疼痛、咽炎、支氣管痙攣、支氣管炎和頭痛。,普米克令舒簡明處方資料 API,28,普米克令舒簡明處方資料