細(xì)胞因子在子宮內(nèi)膜異位中的作用研究現(xiàn)狀

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EM）是指子宮內(nèi)膜生長于子宮腔被覆粘膜以外，其 臨床主要表現(xiàn)為不育、盆腔疼痛、月經(jīng)異常等癥狀，是育齡婦女的常見病、多發(fā)病，近年 來其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。但對(duì)于其病因還不是很清楚。目前，存在有經(jīng)血倒流學(xué)說、淋巴 靜脈播散學(xué)說、體腔上皮化生學(xué)說、遺傳學(xué)說、免疫學(xué)說、受體學(xué)說等多種學(xué)說，但沒有 一種學(xué)說能作出完整合理的解釋，目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為 EM 可能為多種機(jī)制共同作用的結(jié) 果。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子在 EM 的發(fā)病機(jī)制中扮有 重要角色?，F(xiàn)就 近年來國外對(duì)細(xì)胞因子在 EM 中的作用作以下綜述。 1 血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 是血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂原和成形素，主要作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，與內(nèi)皮細(xì)胞上的特 異受體 FK1 或 FK1/KDR 結(jié)合，通過旁分泌方式刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、移位、結(jié)構(gòu)形成。 VEGF 還增加血管通透性，有利于新生血管的形成及新生組織的成活。大多數(shù)研究表明， EM 患者腹腔液 VEGF 濃度高于正常。Fujisaws 1 等測(cè)定了 EM 患者與對(duì)照組腹腔液 中 VEGF 的濃度，發(fā)現(xiàn) EM 組明顯高于對(duì)照組，且增生期高于分泌期;在對(duì)照組中 VEGF 的 濃度無周期性改變。Fascian 2 用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定了 20 例異位卵巢囊 腫的卵泡液，發(fā)現(xiàn)其卵泡液中 VEGF 和 IL-8 的濃度明顯高于對(duì)照組，且卵泡液中 VEGF 濃 度與卵巢直徑呈負(fù)相關(guān)（r=0.56，P=0.01） 。而 Gagne 3 等研究發(fā)現(xiàn) EM 患者與對(duì)照組 中血清 VEGF 濃度無顯著差異，且 EM 患者血清 VEGF 濃度與 EM 的分期無相關(guān)性。因而 認(rèn)為 EM 的發(fā)生與腹腔液 VEGF 水平有著密切聯(lián)系，與月經(jīng)周期相關(guān)，且異位卵巢與其直 徑也密切相關(guān)，但與血清中 VEGF 水平無相關(guān)。 2 粘附分子（adhesion molecule，AM） 是眾多介導(dǎo)細(xì)胞間或細(xì)胞外基質(zhì)間相互接觸、相互結(jié)合的分子的總稱，以受體、配體 形式結(jié)合，介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞-基質(zhì)-細(xì)胞間發(fā)生粘附，參與細(xì) 胞的識(shí)別、細(xì)胞的活化、信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞的增生與分化、細(xì)胞的伸展與運(yùn)動(dòng)，是炎癥發(fā)生、 腫瘤轉(zhuǎn)移、創(chuàng)傷愈合等病理過程的分子基礎(chǔ)，它包括整合素家族、鈣粘蛋白家族等。 2.1 整合素（integrins） 是一組跨膜糖蛋白，由 、 亞基構(gòu)成二聚體，可識(shí)別層粘 蛋白、纖維蛋白、外粘蛋白等多種細(xì)胞外基質(zhì)，介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)及基膜的結(jié)合。人 子宮內(nèi)膜有多種整合素亞單位，不同亞單位在月經(jīng)周期不同時(shí)期表達(dá)不同。Craig 4 等用免疫組化法，借助雙光子掃描共聚焦顯微鏡，發(fā)現(xiàn)膠原-層粘蛋白受體（ 2 1 ） 和膠原-層粘蛋白纖維連接蛋白受體（ 3 1 ）在子宮內(nèi)膜異位腹膜表面表達(dá)，提示異 位內(nèi)膜可能在這些地方粘附。Graf 5 等研究發(fā)現(xiàn)整合素 5 1 和 1 3 能促進(jìn) 血管生成， 5 1 拮抗劑可阻止血管生成，而異位內(nèi)膜組織中 5 1 、 1 3 的 表達(dá)顯著增強(qiáng)。這些結(jié)果表明，整合素表達(dá)異?？赡芘c EM 有關(guān)，但究竟是何種因素致異 位內(nèi)膜整合素表達(dá)異常，還需要進(jìn)一步深入研究。 2.2 鈣粘蛋白（cadherin） 是一種鈣離子依賴性跨膜糖蛋白，介導(dǎo)同種細(xì)胞親合性細(xì) 胞-細(xì)胞間粘附，參與細(xì)胞間連接的建立與維持。對(duì)腫瘤的研究表明，鈣粘蛋白表達(dá)降低者 發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及其他部位轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)高于鈣粘蛋白表達(dá)正常。Gaetje 6 等用免 疫組化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)位內(nèi)膜的腺上皮細(xì)胞表達(dá) E-cadherin，而腹腔異位病灶的上皮細(xì)胞中含有 大量 E-cadherin 陰性細(xì)胞。Scotti 7 等用 Ki67 染色分析在位子宮內(nèi)膜增殖活性的區(qū)別， 并用免疫組化法檢測(cè)表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）及其受體的表達(dá)，結(jié)果 發(fā)現(xiàn) EM 患者子宮內(nèi)膜上皮組 織的增殖活性顯著減低，而非 EM 患者則無差別;且異位內(nèi) 膜腺上皮細(xì)胞 EGF 及其受體的表達(dá)減低，E-cadherin 和 -Catenin 在 EM 患者上皮組織 的表達(dá)也明顯降低。上述表明異位組織的上皮細(xì)胞鈣粘蛋白表達(dá)降低，且呈現(xiàn)低分化，子 宮內(nèi)膜易脫落、轉(zhuǎn)移而發(fā)生異位植入，產(chǎn)生類似惡性腫瘤細(xì)胞侵襲性的特征，是 EM 發(fā)生 的原因之一。 3 白介素（interleukin，IL） 是一種具有多種生物活性的因子，由單核/巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、上皮 細(xì)胞等產(chǎn)生，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答、腫瘤產(chǎn)生、血管生成等。 3.1 IL-8 是由 B 細(xì)胞生成的分化促進(jìn)因子，有廣泛的免疫抑制作用，抑制 T 細(xì)胞增殖 及 IL-2 的產(chǎn)生，也是重要的血管生成因子，與 VEGF 一起共同促進(jìn)血管生成、生長。 Calhaz-Jorge 8 等的研究發(fā)現(xiàn)，中度或重度 EM 患者 IL-8 顯著高于對(duì)照組（P=.008） ， 也高于輕度 EM 患者（P=0.05）組。Selam 9 等的研究證實(shí)了 IL-8 誘導(dǎo)血管生成素 的產(chǎn)生，促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞增生;并研究了體外授精的子宮內(nèi)膜細(xì)胞中的脂肪酸合成酶配體 （Fasl）表達(dá)的調(diào)控以及內(nèi)膜細(xì)胞 IL-8 介導(dǎo)的凋亡，通過對(duì)異位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞、腺體細(xì)胞、 Ishikawa 細(xì)胞的蛋白印跡分析，發(fā)現(xiàn)在這些細(xì)胞中 IL-8 使 Fasl 蛋白表達(dá)上調(diào);通過半定量 RT-PCR 計(jì)數(shù)分析，發(fā)現(xiàn)在這些細(xì)胞中，IL-8 既不能改變脂肪酸合成酶（Fas）的表達(dá)，也 不能改變 Fasl mRNA 的水平;用 IL-8 治療內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的免疫細(xì)胞化學(xué)結(jié)果顯示 Fasl 蛋白 表達(dá)上調(diào);通過對(duì)末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移因子介導(dǎo)的三磷酸去氧鳥苷刻記末端標(biāo)記法分析得知， IL-8 降低了細(xì)胞凋亡率;并發(fā)現(xiàn)用 IL-8 治療的內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞表面 Turkat（屬 T 淋巴細(xì)胞） 細(xì)胞凋亡增加。推測(cè) EM 發(fā)生時(shí) IL-8 升高，介導(dǎo)細(xì)胞 Fasl 基因表達(dá)增加，誘導(dǎo) T 淋巴細(xì) 胞凋亡而產(chǎn)生局部免疫耐受致異位內(nèi)膜植入;同時(shí) IL-8 促進(jìn)血管增生，使異位內(nèi)膜得以存 活、生長。 3.2 IL-18 是一種新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，由 23KD 的前體 IL-18 在 IL-1 轉(zhuǎn)化酶作用下裂 解成一種 18KD 的活性糖蛋白，其結(jié)構(gòu)與 IL-1 相同，它在一些自然免疫性疾病中表達(dá)。 IL-18 在單核/巨噬細(xì)胞中高表達(dá)，而在 T、B 細(xì)胞中幾乎不表達(dá);它促進(jìn) TH1 細(xì)胞分泌相關(guān) 因子，促進(jìn) T 細(xì)胞增生，增強(qiáng) Fas-Fasl 系統(tǒng)介導(dǎo)的 TH1、NK、CTL 細(xì)胞的細(xì)胞毒作用， 抗感染、抗腫瘤等。Arici 10 等研究發(fā)現(xiàn) EM 患者腹腔液 IL-18 水平（91.110.2） pg/ml 明顯高于對(duì)照組（59.42.0）pg/ml，并發(fā)現(xiàn) EM 患者期腹腔液 IL-18 水平 （74.99.9）pg/ml 顯著高于對(duì)照組，但-期無差別;黃體期腹腔液 IL-18 水平高于卵泡 期，但在盆腔痛或不育婦女中沒有差別。因此得出 EM 患者輕、中度者腹腔液中 IL-18 水 平升高，且與月經(jīng)周期相關(guān)。Oku 11 等研究也發(fā)現(xiàn) EM 患者腹腔液 IL-18 水平升高， 但血清 IL-18 水平與對(duì)照組差異無顯著性，且腹腔液中 IL-18 誘導(dǎo)環(huán)氧合酶（COX）產(chǎn) 生。但 Zhang 12 等研究卻發(fā)現(xiàn) EM 患者腹腔液中 IL-18 水平低于對(duì)照組，而血清 IL- 18 水平與對(duì)照組差異無顯著性;腹腔液、血清中 IL-18 濃度與 EM 分期及月經(jīng)周期無關(guān);故 認(rèn)為腹腔液 IL-18 水平減低在 EM 發(fā)病機(jī)制中起重要作用。因此 IL-18 在 EM 中的發(fā)病機(jī) 制還不清楚，有待于進(jìn)一步研究。 3.3 IL-15 在炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答方面起著關(guān)鍵的調(diào)控作用，是具有血管生成素特性的 細(xì)胞因子。Arici 13 等研究發(fā)現(xiàn) EM 患者腹腔液 IL-15 濃度（2.70.5pg/ml）高于對(duì) 照組（2.10.3pg/ml，P0.001）;而且腹膜表淺異位內(nèi)膜腹腔液 IL-15 濃度 （2.90.5pg/ml）高于腹膜深部異位內(nèi)膜腹腔液 IL-15 濃度（2.60.4pg/ml，P=0.01）以及 卵巢異位內(nèi)膜腹腔液 IL-15 濃度（2.20.4pg/ml，P0.001）;異位內(nèi)膜腹腔液 IL-15 濃度升 高，IL-15 的濃度與異位內(nèi)膜侵入的程度及分期呈負(fù)相關(guān)，表明 IL-15 在 EM 發(fā)病的早期發(fā) 揮作用。Chegini 14等研究也發(fā)現(xiàn) EM 患者異位內(nèi)膜表達(dá) IL-13、IL-15mRNA 及蛋白 水平比 EM 患者的在位內(nèi)膜高，也高于正常婦女的在位內(nèi)膜，與月經(jīng)周期無關(guān)。故 IL-15 在 EM 的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，但由于目前相關(guān)文章報(bào)道太少，其具體機(jī)制還有待于 進(jìn)一步研究。 4 腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor alpha，TNF-） 是由內(nèi)毒素激活單核/巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的種屬特異性細(xì)胞因子，具有抗腫瘤、 抗感染及免疫調(diào)節(jié)等多種生物學(xué)功能，其生物學(xué)功能取決于產(chǎn)生的數(shù)量、存在的組織、 TNF 結(jié)合蛋白的分泌、激素和細(xì)胞因子的環(huán)境。Richter 15 等研究發(fā)現(xiàn) EM 患者腹膜 巨噬細(xì)胞分泌 TNF- 較對(duì)照組明顯升高，并推測(cè) TNF- 是 EM 分期及活性的標(biāo)志物。 Sakamoto 16 等研究認(rèn)為 TNF- 通過誘導(dǎo) IL-8 基因及蛋白表達(dá)促進(jìn)了異位內(nèi)膜間 質(zhì)細(xì)胞增生。但 Kharfi 17 等認(rèn)為 TNF- 在誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜細(xì)胞和月經(jīng)脫落細(xì) 胞凋亡 方面起重要作用，并發(fā)現(xiàn)在 EM 患者期子宮內(nèi)膜細(xì)胞表達(dá) TNF-RmRNA 及蛋白較 對(duì)照組明顯降低，期 EM 患者分泌期 TNF-R也顯著降低，認(rèn)為 TNF-R在 EM 的 早期階段起重要作用。TNF- 與 EM 的發(fā)生有著密切的聯(lián)系，但其機(jī)制目前還未闡述清楚， 有待于進(jìn)一步深入研究。 5 轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor beta，TGF-） 是一種以抑制免疫為主的負(fù)性因子，它可抑制 T 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的增殖及活化，同時(shí) 可活化血管生長因子、IL-8、FGF、VEGF，促進(jìn)血管生成。TGF- 能抑制 NK 細(xì)胞的活 性、誘導(dǎo)血管生成以及子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞增生，故其在 EM 的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用; Loverro 通過 RNA 印跡雜交免疫組化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，在所有異位內(nèi)膜標(biāo)本中，TGF- 1 無規(guī) 卷曲水平 mRNA 表達(dá)增加;此外，還發(fā)現(xiàn) TGF- 1 在粘膜上皮的免疫組化表達(dá)弱，在卵巢 異位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的表達(dá)強(qiáng);表明 TGF- 在 EM 的維持及傳播方面起重要作用 18 。Kupker 19 等研究發(fā)現(xiàn) TGF- 在 EM 患者腹腔液明顯升高;EM 患者服用促性腺激 素釋放激素激動(dòng)劑（GnRHa）后，TGF- 濃度顯著降低;異位內(nèi)膜囊腫上皮細(xì)胞及其受體 表達(dá) TGF- 高于正常內(nèi)膜。TGF- 通過旁分泌方式調(diào)節(jié)異位囊腫細(xì)胞增生，調(diào)節(jié)子宮內(nèi) 膜上皮細(xì)胞 Fasl 基因的表達(dá)，當(dāng) Fasl 表達(dá)細(xì)胞與一個(gè)帶有 Fasl 的免疫細(xì)胞結(jié)合時(shí)，便可引 起 Fasl 介導(dǎo)的免疫活性細(xì)胞的凋亡，這可能是內(nèi)膜細(xì)胞逃脫免疫監(jiān)視而種植、生長的機(jī)制 之一。 6 活化正常 T 細(xì)胞表達(dá)和分泌的調(diào)節(jié)物 （RANTES）是由 T 細(xì)胞分泌、促進(jìn)巨噬細(xì)胞聚集和活化。Lebovic 20 報(bào)道腹腔 液巨噬細(xì)胞（PFM）產(chǎn)生的 IL-1 是啟動(dòng) ESC（子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞）RANTES 基因表達(dá)的主 要激活物;并認(rèn)為 PFM 通過 ESC 刺激 RANTES，RANTES 促進(jìn)炎癥細(xì)胞的產(chǎn)生、募集，使 EM 得以產(chǎn)生、發(fā)展。Pritts 21 等研究發(fā)現(xiàn)二惡英（TCDD）使 RANTES 基因表達(dá)上 調(diào)，提供了二惡英暴露、巨噬細(xì)胞聚集和 EM 相關(guān)的可能性。研究發(fā)現(xiàn) RANTES 與 EM 的 發(fā)生呈正相關(guān);其作用機(jī)制可能是:通過參與單核/巨噬細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞的激活和趨化，介 導(dǎo) EM 的形成，同時(shí)，活化的巨噬細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞又分泌 RANTES，聚集更多的巨噬細(xì) 胞、T 淋巴細(xì)胞，從而形成正反饋。 綜上所述，細(xì)胞因子與 EM 有著密切聯(lián)系，可能與異位內(nèi)膜粘附、血管形成、免疫、 細(xì)胞凋亡等異常有關(guān)，但到底是哪種因子起作用，是一種因子單獨(dú)作用，或是多種因子聯(lián) 合作用，或是一種因子起主要作用其它因子起輔助作用，目前還不很清楚，有待于進(jìn)一步 研究。 【參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)】 1 陳春林, 張隨學(xué). 在體女性盆腔動(dòng)脈血管網(wǎng)數(shù)字化三維模型構(gòu)建方法及意義J. 中 國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志. /yxyy/main/index.php.2011(04) 2 徐玉靜,歐陽振波,劉萍,陳春林. 磁共振成像在子宮肌瘤動(dòng)脈栓塞術(shù)中的應(yīng)用價(jià)值J. 中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志. 2011(04) 3 方馳華,蘇仲和. 數(shù)字醫(yī)學(xué)技術(shù)在胰腺腫瘤診斷和可切除性評(píng)估中的研究J. 實(shí)用 醫(yī)學(xué)雜志. /xyfm/class/. 2010(10) 4 歐陽振波,劉萍,余艷紅. 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